Receptor de insulina

Receptor celular encontrado en humanos

INSR
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasINSR , CD220, HHF5, receptor de insulina
Identificaciones externasOMIM : 147670; MGI : 96575; HomoloGene : 20090; Tarjetas genéticas : INSR; OMA :INSR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3643

16337

Conjunto

ENSG00000171105

ENSMUSG00000005534

Protección unificada

P06213

P15208

RefSeq (ARNm)

NM_000208
NM_001079817

Número de serie 010568 Número de
serie 001330056

RefSeq (proteína)

NP_000199
NP_001073285

NP_001316985
NP_034698

Ubicación (UCSC)Crónicas 19:7.11 – 7.29 MbCrónicas 8: 3.17 – 3.33 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor de insulina ( IR ) es un receptor transmembrana que es activado por insulina , IGF-I , IGF-II y pertenece a la gran clase de receptores de tirosina quinasa . [5] Metabólicamente, el receptor de insulina juega un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa ; un proceso funcional que en condiciones degeneradas puede resultar en una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen diabetes y cáncer . [6] [7] La ​​señalización de la insulina controla el acceso a la glucosa en sangre en las células del cuerpo. Cuando la insulina cae, especialmente en aquellos con alta sensibilidad a la insulina, las células del cuerpo comienzan a tener acceso solo a lípidos que no requieren transporte a través de la membrana. Entonces, de esta manera, la insulina también es el regulador clave del metabolismo de las grasas. Bioquímicamente, el receptor de insulina está codificado por un solo gen INSR , del cual el empalme alterno durante la transcripción da como resultado isoformas IR-A o IR-B . [8] Los eventos postraduccionales posteriores de cualquiera de las isoformas dan como resultado la formación de una subunidad α y β escindida proteolíticamente, que al combinarse son finalmente capaces de homo o heterodimerizarse para producir el receptor de insulina transmembrana unido por disulfuro de ≈320 kDa. [8]

Estructura

Inicialmente, la transcripción de las variantes de empalme alternativo derivadas del gen INSR se traduce para formar uno de dos isómeros monoméricos: IR-A en el que se excluye el exón 11, e IR-B en el que se incluye el exón 11. La inclusión del exón 11 da como resultado la adición de 12 aminoácidos aguas arriba del sitio de escisión proteolítica de la furina intrínseca.

Esquema codificado por colores del receptor de insulina

Tras la dimerización del receptor, después de la escisión proteolítica en las cadenas α y β, los 12 aminoácidos adicionales permanecen presentes en el extremo C de la cadena α (denominado αCT), donde se prevé que influyan en la interacción receptor- ligando . [9]

Cada monómero isométrico está organizado estructuralmente en 8 dominios distintos que consisten en; un dominio de repetición rico en leucina (L1, residuos 1-157), una región rica en cisteína (CR, residuos 158-310), un dominio de repetición rico en leucina adicional (L2, residuos 311-470), tres dominios de fibronectina tipo III ; FnIII-1 (residuos 471-595), FnIII-2 (residuos 596-808) y FnIII-3 (residuos 809-906). Además, un dominio de inserción (ID, residuos 638-756) reside dentro de FnIII-2, que contiene el sitio de escisión de furina α/β, desde el cual la proteólisis da como resultado los dominios IDα e IDβ. Dentro de la cadena β, aguas abajo del dominio FnIII-3 se encuentra una hélice transmembrana (TH) y una región yuxtamembrana intracelular (JM), justo aguas arriba del dominio catalítico de la tirosina quinasa (TK) intracelular, responsable de las vías de señalización intracelular posteriores. [10]

Tras la escisión del monómero en sus respectivas cadenas α y β, la heterodimerización o la homodimerización del receptor se mantiene de forma covalente entre las cadenas mediante un único enlace disulfuro y entre los monómeros del dímero mediante dos enlaces disulfuro que se extienden desde cada cadena α. La estructura 3D general del ectodominio , que posee cuatro sitios de unión de ligandos, se asemeja a una "V" invertida, con cada monómero girado aproximadamente dos veces sobre un eje que corre paralelo a la "V" invertida y los dominios L2 y FnIII-1 de cada monómero forman el vértice de la "V" invertida. [10] [11]

Unión de ligando

Cambios de conformación inducidos por ligando en el receptor de insulina humano de longitud completa reconstituido en nanodiscos. A la izquierda, conformación del receptor no activado; a la derecha, conformación del receptor activado por insulina. Los cambios se visualizan con el microscopio electrónico de una molécula individual (panel superior) y se representan esquemáticamente como una caricatura (panel inferior). [12]
Izquierda: estructura crio-EM del ectodominio IR saturado de ligando; derecha: 4 sitios de unión y estructura IR tras la unión representados esquemáticamente como una caricatura. [13]

Los ligandos endógenos del receptor de insulina incluyen insulina , IGF-I e IGF-II . Usando una crio-EM , se proporcionó información estructural sobre los cambios conformacionales tras la unión de la insulina. La unión del ligando a las cadenas α del ectodominio dimérico IR lo cambia de una forma de V invertida a una conformación en forma de T, y este cambio se propaga estructuralmente a los dominios transmembrana, que se acercan, lo que finalmente conduce a la autofosforilación de varios residuos de tirosina dentro del dominio TK intracelular de la cadena β. [12] Estos cambios facilitan el reclutamiento de proteínas adaptadoras específicas como las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) además de SH2-B ( Src Homology 2 - B), APS y fosfatasas proteicas, como PTP1B , lo que eventualmente promueve procesos posteriores que involucran la homeostasis de la glucosa en sangre. [14]

Estrictamente hablando, la relación entre el IR y el ligando muestra propiedades alostéricas complejas. Esto se indicó con el uso de un gráfico de Scatchard que identificó que la medición de la relación entre el ligando unido al IR y el ligando no unido no sigue una relación lineal con respecto a los cambios en la concentración del ligando unido al IR, lo que sugiere que el IR y su respectivo ligando comparten una relación de unión cooperativa . [15] Además, la observación de que la tasa de disociación del IR y el ligando se acelera tras la adición del ligando no unido implica que la naturaleza de esta cooperación es negativa; dicho de otra manera, que la unión inicial del ligando al IR inhibe la unión posterior a su segundo sitio activo, lo que muestra una inhibición alostérica. [15]

Estos modelos establecen que cada monómero IR posee 2 sitios de unión a la insulina; el sitio 1, que se une a la superficie de unión "clásica" de la insulina : que consiste en L1 más dominios αCT y el sitio 2, que consiste en bucles en la unión de FnIII-1 y FnIII-2 que se predice que se unirán al sitio de unión de la cara del hexámero "novedoso" de la insulina. [5] Como cada monómero que contribuye al ectodominio IR exhibe complementariedad "espejada" 3D, el sitio 1 N-terminal de un monómero finalmente se enfrenta al sitio 2 C-terminal del segundo monómero, donde esto también es cierto para el complemento reflejado de cada monómero (el lado opuesto de la estructura del ectodominio). La literatura actual distingue los sitios de unión del complemento designando la nomenclatura del sitio 1 y el sitio 2 del segundo monómero como sitio 3 y sitio 4 o como sitio 1' y sitio 2' respectivamente. [5] [14] Como tal, estos modelos establecen que cada IR puede unirse a una molécula de insulina (que tiene dos superficies de unión) a través de 4 ubicaciones, siendo el sitio 1, 2, (3/1') o (4/2'). Como cada sitio 1 se enfrenta proximalmente al sitio 2, al unirse la insulina a un sitio específico, se predice que ocurrirá una "reticulación" a través del ligando entre monómeros (es decir, como [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - monómero 2 Sitio (4/2')] o como [monómero 1 Sitio 2 - Insulina - monómero 2 sitio (3/1')]). De acuerdo con el modelo matemático actual de la cinética IR-insulina, hay dos consecuencias importantes para los eventos de reticulación de la insulina; 1. que por la observación antes mencionada de la cooperación negativa entre IR y su ligando, la unión posterior del ligando al IR se reduce y 2. que la acción física de la reticulación lleva al ectodominio a una conformación tal que se requiere para que se produzcan eventos de fosforilación de tirosina intracelular (es decir, estos eventos sirven como requisitos para la activación del receptor y el mantenimiento final de la homeostasis de la glucosa en sangre). [14]

Aplicando simulaciones de crio-EM y dinámica molecular del receptor reconstituido en nanodiscos , se visualizó la estructura de todo el ectodominio del receptor de insulina dimérico con cuatro moléculas de insulina unidas, confirmando así y mostrando directamente las 4 ubicaciones de unión predichas bioquímicamente. [13]

Agonistas

Se han identificado varios agonistas del receptor de insulina de moléculas pequeñas . [16]

Vía de transducción de señales

El receptor de insulina es un tipo de receptor de tirosina quinasa , en el que la unión de un ligando agonista desencadena la autofosforilación de los residuos de tirosina, y cada subunidad fosforila a su pareja. La adición de los grupos fosfato genera un sitio de unión para el sustrato del receptor de insulina (IRS-1), que posteriormente se activa mediante fosforilación. El IRS-1 activado inicia la vía de transducción de señales y se une a la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), lo que a su vez provoca su activación. Esto luego cataliza la conversión de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP 3 ). PIP 3 actúa como un mensajero secundario e induce la activación de la proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol, que luego activa varias otras quinasas, en particular la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt). La PKB desencadena la translocación de vesículas que contienen el transportador de glucosa ( GLUT4 ) a la membrana celular, a través de la activación de las proteínas SNARE , para facilitar la difusión de la glucosa en la célula. La PKB también fosforila e inhibe la glucógeno sintasa quinasa , que es una enzima que inhibe la glucógeno sintasa . Por lo tanto, la PKB actúa para iniciar el proceso de glucogenogénesis, que en última instancia reduce la concentración de glucosa en sangre. [17]

Transducción de señales de insulina
  • Efecto de la insulina sobre la captación y el metabolismo de la glucosa. La insulina se une a su receptor (1), que, a su vez, inicia muchas cascadas de activación de proteínas (2). Estas incluyen: translocación del transportador Glut-4 a la membrana plasmática y entrada de glucosa (3), síntesis de glucógeno (4), glucólisis (5) y síntesis de ácidos grasos (6).
    Efecto de la insulina sobre la captación y el metabolismo de la glucosa. La insulina se une a su receptor (1), que, a su vez, inicia muchas cascadas de activación de proteínas (2). Estas incluyen: translocación del transportador Glut-4 a la membrana plasmática y entrada de glucosa (3), síntesis de glucógeno (4), glucólisis (5) y síntesis de ácidos grasos (6).
  • Transducción de señales de la insulina: Al final del proceso de transducción, la proteína activada se une a los fosfolípidos PIP2 incrustados en la membrana.
    Transducción de señales de la insulina: Al final del proceso de transducción, la proteína activada se une a los fosfolípidos PIP 2 incrustados en la membrana.

Función

Regulación de la expresión genética

El IRS-1 activado actúa como un mensajero secundario dentro de la célula para estimular la transcripción de genes regulados por insulina. Primero, la proteína Grb2 se une al residuo P-Tyr del IRS-1 en su dominio SH2 . Grb2 es entonces capaz de unirse a SOS, que a su vez cataliza la sustitución del GDP unido por GTP en Ras, una proteína G. Esta proteína entonces inicia una cascada de fosforilación, que culmina en la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ), que entra en el núcleo y fosforila varios factores de transcripción nuclear (como Elk1 ).

Estimulación de la síntesis de glucógeno.

La síntesis de glucógeno también es estimulada por el receptor de insulina a través de IRS-1. En este caso, es el dominio SH2 de la PI-3 quinasa (PI-3K) el que se une a la P-Tyr de IRS-1. Ahora activada, la PI-3K puede convertir el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP 3 ). Esto activa indirectamente una proteína quinasa, PKB ( Akt ), a través de la fosforilación. Luego, la PKB fosforila varias proteínas diana, incluida la quinasa 3 de la glucógeno sintasa (GSK-3). La GSK-3 es responsable de la fosforilación (y, por lo tanto, de la desactivación) de la glucógeno sintasa. Cuando la GSK-3 se fosforila, se desactiva y se evita que desactive la glucógeno sintasa. De esta manera indirecta, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno.

Degradación de la insulina

Una vez que una molécula de insulina se ha acoplado al receptor y ha realizado su acción, puede ser liberada nuevamente al entorno extracelular o puede ser degradada por la célula. La degradación normalmente implica la endocitosis del complejo insulina-receptor seguida de la acción de la enzima que degrada la insulina . La mayoría de las moléculas de insulina son degradadas por las células hepáticas . Se ha estimado que una molécula de insulina típica se degrada finalmente alrededor de 71 minutos después de su liberación inicial a la circulación. [18]

Sistema inmunitario

Además de la función metabólica, los receptores de insulina también se expresan en células inmunes, como macrófagos, células B y células T. En las células T, la expresión de los receptores de insulina es indetectable durante el estado de reposo, pero aumenta tras la activación del receptor de células T (TCR). De hecho, se ha demostrado que la insulina , cuando se suministra de forma exógena, promueve la proliferación de células T in vitro en modelos animales. La señalización del receptor de insulina es importante para maximizar el efecto potencial de las células T durante la infección aguda y la inflamación. [19] [20]

Patología

La principal actividad de activación del receptor de insulina es la inducción de la captación de glucosa. Por este motivo, la “insensibilidad a la insulina”, o disminución de la señalización del receptor de insulina, conduce a la diabetes mellitus tipo 2 : las células no pueden captar glucosa y el resultado es la hiperglucemia (un aumento de la glucosa circulante) y todas las secuelas que se derivan de la diabetes.

Los pacientes con resistencia a la insulina pueden presentar acantosis nigricans .

Se han descrito algunos pacientes con mutaciones homocigotas en el gen INSR , que causa el síndrome de Donohue o el leprechaunismo. Este trastorno autosómico recesivo da como resultado un receptor de insulina totalmente no funcional. Estos pacientes tienen orejas bajas, a menudo protuberantes, fosas nasales ensanchadas, labios engrosados ​​y un retraso grave del crecimiento. En la mayoría de los casos, el pronóstico para estos pacientes es extremadamente malo, y la muerte se produce durante el primer año de vida. Otras mutaciones del mismo gen causan el síndrome de Rabson-Mendenhall , menos grave , en el que los pacientes tienen dientes característicamente anormales, encías hipertróficas y agrandamiento de la glándula pineal . Ambas enfermedades se presentan con fluctuaciones del nivel de glucosa : después de una comida, la glucosa inicialmente es muy alta y luego cae rápidamente a niveles anormalmente bajos. [21] Otras mutaciones genéticas en el gen del receptor de insulina pueden causar resistencia grave a la insulina. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de insulina interactúa con

Referencias

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Lectura adicional

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  • Receptor de insulina+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P06213 (Receptor de insulina) en PDBe-KB .
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