Indol
Compuesto químico
Indol
Fórmula esqueletizada con esquema de numeración
Modelo de bolas y palos del indol
Modelo de relleno espacial del indol
Nombres
Nombre IUPAC preferido
1 H -Indole [1]
Otros nombres
2,3-benzopirrol, cetol,
1-benzazol
Identificadores
  • 120-72-9 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
3DMet
  • B01251
107693
EBICh
  • CHEBI:16881 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL15844 controlarY
Araña química
  • 776 controlarY
Banco de medicamentos
  • DB04532
Tarjeta informativa de la ECHA100.004.019
Número CE
  • 204-420-7
3477
BARRIL
  • C00463 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 798
Número RTECS
  • NL2450000
UNIVERSIDAD
  • 8724FJW4M5 controlarY
  • DTXSID0020737
  • InChI=1S/C8H7N/c1-2-4-8-7(3-1)5-6-9-8/h1-6,9H controlarY
    Clave: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N controlarY
  • InChI=1/C8H7N/c1-2-4-8-7(3-1)5-6-9-8/h1-6,9H
    Clave: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYAI
  • C12=C(C=CN2)C=CC=C1
Propiedades
C8H7N​​​​
Masa molar117,151  g·mol −1
AparienciaSólido blanco
OlorFecal o similar al jazmín (en concentraciones extremadamente bajas)
Densidad1,1747 g/cm 3 , sólido
Punto de fusión52 a 54 °C (126 a 129 °F; 325 a 327 K)
Punto de ebullición253 a 254 °C (487 a 489 °F; 526 a 527 K)
0,19 g/100 ml (20 °C)
Soluble en agua caliente
Acidez (p K a )16,2
(21,0 en DMSO )
Basicidad (p K b )17.6
-85,0·10 −6 cm3 / mol
Estructura
Pna2 1
Planar
2,11  D en benceno
Peligros
Seguridad y salud en el trabajo (SST/OHS):
Principales peligros
Sensibilizante de la piel
Etiquetado SGA :
GHS06: TóxicoGHS07: Signo de exclamación
Peligro
H302 , H311
P264 , P270 , P280 , P301+P312 , P302+P352 , P312 , P322 , P330 , P361 , P363 , P405 , P501
punto de inflamabilidad121 °C (250 °F; 394 K)
Ficha de datos de seguridad (FDS)[1]
Compuestos relacionados
Otros cationes
Indolio
benceno , benzofurano ,
carbazol , carbolina ,
indeno , benzotiofeno ,
indolina ,
isatina , metilindol ,
oxindol , pirrol ,
escatol , benzofosfol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Compuesto químico

El indol es un compuesto orgánico con la fórmula C6H4CCNH3 . El indol se clasifica como un heterociclo aromático . Tiene una estructura bicíclica , que consiste en un anillo de benceno de seis miembros fusionado a un anillo de pirrol de cinco miembros . Los indoles son derivados del indol donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por grupos sustituyentes . Los indoles están ampliamente distribuidos en la naturaleza, más notablemente como aminoácido triptófano y neurotransmisor serotonina . [2]

Propiedades generales y ocurrencia

El indol es un sólido a temperatura ambiente. Se encuentra de forma natural en las heces humanas y tiene un olor fecal intenso . Sin embargo, en concentraciones muy bajas tiene un olor floral [3] y es un componente de muchos perfumes . También se encuentra en el alquitrán de hulla . Se ha identificado en el cannabis [4] . Es el principal compuesto volátil del tofu apestoso [5] .

Cuando el indol es un sustituyente en una molécula más grande, se le denomina grupo indolilo según la nomenclatura sistemática .

El indol sufre una sustitución electrofílica , principalmente en la posición 3 (ver el diagrama en el margen derecho). Los indoles sustituidos son elementos estructurales (y para algunos compuestos, los precursores sintéticos) de los alcaloides triptamínicos derivados del triptófano, que incluyen el neurotransmisor serotonina y la hormona [6] melatonina , así como las drogas psicodélicas naturales dimetiltriptamina y psilocibina . Otros compuestos indólicos incluyen la hormona vegetal auxina (ácido indolil-3-acético, IAA ), triptofol , el fármaco antiinflamatorio indometacina y el betabloqueante pindolol .

El nombre indol es una combinación de las palabras ind igo y ole um , ya que el indol se aisló por primera vez mediante el tratamiento del tinte índigo con oleum.

Historia

Estructura original de Baeyer para el indol, 1869

La química del indol comenzó a desarrollarse con el estudio del colorante índigo . El índigo puede convertirse en isatina y luego en oxindol . Luego, en 1866, Adolf von Baeyer redujo el oxindol a indol usando polvo de cinc . [7] En 1869, propuso una fórmula para el indol. [8]

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se supo que el sustituyente indol está presente en muchos alcaloides importantes , conocidos como alcaloides indólicos (por ejemplo, triptófano y auxinas ), y sigue siendo un área activa de investigación en la actualidad. [9]

Biosíntesis y función

El indol se biosintetiza en la vía del sikimato a través del antranilato . [2] Es un intermediario en la biosíntesis del triptófano , donde permanece dentro de la molécula de triptófano sintasa entre la eliminación del 3-fosfogliceraldehído y la condensación con serina . Cuando se necesita indol en la célula, generalmente se produce a partir del triptófano por la triptófanoasa . [10]

El indol se produce a través del antranilato y reacciona aún más para dar el aminoácido triptófano.

Como molécula de señal intercelular , el indol regula varios aspectos de la fisiología bacteriana, incluida la formación de esporas , la estabilidad del plásmido , la resistencia a los fármacos , la formación de biopelículas y la virulencia . [11] Varios derivados del indol tienen funciones celulares importantes, incluidos neurotransmisores como la serotonina . [2]

Metabolismo del triptófano por la microbiota gastrointestinal humana (
)
Triptofanasa : bacterias
que expresan
Indol
Indol
Células inmunes intestinales

Homeostasis de la mucosa:
↓ TNF-α
↑ ARNm codificadores de proteínas de unión
Neuroprotector :
↓ Activación de células gliales y astrocitos
↓ Niveles de 4-hidroxi-2-nonenal
↓ Daño al ADN
– Antioxidante
– Inhibe la formación de fibrillas de β-amiloide
Mantiene la reactividad de la mucosa:
↑ Producción de IL-22
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic.
Este diagrama muestra la biosíntesis de compuestos bioactivos (indol y ciertos otros derivados) a partir del triptófano por bacterias en el intestino. [12] El indol es producido a partir del triptófano por bacterias que expresan triptofanasa . [12] Clostridium sporogenes metaboliza el triptófano en indol y posteriormente en ácido 3-indolpropiónico (IPA), [13] un antioxidante neuroprotector muy potente que elimina los radicales hidroxilo . [12] [14] [15] El IPA se une al receptor X de pregnano (PXR) en las células intestinales, facilitando así la homeostasis de la mucosa y la función de barrera . [12] Tras la absorción en el intestino y la distribución al cerebro, el IPA confiere un efecto neuroprotector contra la isquemia cerebral y la enfermedad de Alzheimer . [12] Las especies de Lactobacillaceae ( Lactobacillus s.l. ) metabolizan el triptófano en indol-3-aldehído (I3A) que actúa sobre el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR) en las células inmunes intestinales, aumentando a su vez la producción de interleucina-22 (IL-22). [12] El indol en sí mismo desencadena la secreción del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) en las células L intestinales y actúa como un ligando para AhR. [12] El indol también puede ser metabolizado por el hígado en sulfato de indoxilo , un compuesto que es tóxico en altas concentraciones y está asociado con enfermedades vasculares y disfunción renal . [12] El AST-120 ( carbón activado ), un sorbente intestinal que se toma por vía oral , adsorbe el indol, lo que a su vez disminuye la concentración de sulfato de indoxilo en el plasma sanguíneo. [12]

Métodos de detección

Los métodos clásicos comunes aplicados para la detección de indoles extracelulares y ambientales son los ensayos de reactivos de Salkowski , Kovács y Ehrlich y la HPLC . [16] [17] [18] Para la detección y medición de indoles intracelulares se puede aplicar un biosensor sensible al indole codificado genéticamente . [19]

Aplicaciones médicas

Los indoles y sus derivados son prometedores contra la tuberculosis , la malaria , la diabetes , el cáncer , las migrañas , las convulsiones , la hipertensión , las infecciones bacterianas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ) e incluso los virus . [20] [21] [22] [23] [24]

Rutas sintéticas

El indol y sus derivados también pueden sintetizarse mediante diversos métodos. [25] [26] [27]

Las principales rutas industriales parten de la anilina mediante una reacción en fase vapor con etilenglicol en presencia de catalizadores :

Reacción de anilina y etilenglicol para dar indol.

En general, las reacciones se llevan a cabo entre 200 y 500 °C. Los rendimientos pueden ser de hasta el 60%. Otros precursores del indol incluyen formiltoluidina, 2-etilanilina y 2-(2-nitrofenil)etanol, todos los cuales sufren ciclizaciones . [28]


Síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es un método eficiente para sintetizar indol e indoles sustituidos. [29] Originalmente divulgado en una patente en 1976, este método es de alto rendimiento y puede generar indoles sustituidos. Este método es especialmente popular en la industria farmacéutica , donde muchos fármacos están compuestos de indoles sustituidos específicamente.

Síntesis de indol de Fischer

La síntesis de indol de Fischer
Síntesis de indol asistida por microondas en un solo recipiente a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico

Uno de los métodos más antiguos y fiables para sintetizar indoles sustituidos es la síntesis de indol de Fischer , desarrollada en 1883 por Emil Fischer . Aunque la síntesis de indol en sí misma es problemática utilizando la síntesis de indol de Fischer, a menudo se utiliza para generar indoles sustituidos en las posiciones 2 y/o 3. Sin embargo, el indol todavía se puede sintetizar utilizando la síntesis de indol de Fischer mediante la reacción de fenilhidrazina con ácido pirúvico seguida de la descarboxilación del ácido indol-2-carboxílico formado. Esto también se ha logrado en una síntesis de un solo recipiente utilizando irradiación de microondas. [30]

Otras reacciones de formación de indol

Reacciones químicas del indol

Basicidad

A diferencia de la mayoría de las aminas , el indol no es básico : al igual que el pirrol , el carácter aromático del anillo significa que el par solitario de electrones en el átomo de nitrógeno no está disponible para la protonación. [33] Sin embargo, los ácidos fuertes como el ácido clorhídrico pueden protonar el indol. El indol se protona principalmente en el C3, en lugar de N1, debido a la reactividad similar a la enamina de la porción de la molécula ubicada fuera del anillo de benceno . La forma protonada tiene un p K a de −3,6. La sensibilidad de muchos compuestos indólicos (por ejemplo, triptaminas ) en condiciones ácidas es causada por esta protonación.

Sustitución electrofílica

La posición más reactiva del indol para la sustitución aromática electrofílica es C3, que es 10 13 veces más reactiva que el benceno . Por ejemplo, se alquila mediante serina fosforilada en la biosíntesis del aminoácido triptófano. La formilación de Vilsmeier-Haack del indol [34] tendrá lugar a temperatura ambiente exclusivamente en C3.

La formilación de indol por Vilsmeyer-Haack

Dado que el anillo pirrólico es la porción más reactiva del indol, la sustitución electrofílica del anillo carbocíclico (benceno) generalmente tiene lugar solo después de que se sustituyen N1, C2 y C3. Una excepción notable ocurre cuando la sustitución electrofílica se lleva a cabo en condiciones lo suficientemente ácidas como para protonar exhaustivamente C3. En este caso, C5 es el sitio más común de ataque electrofílico. [35]

La gramina , un intermediario sintético útil, se produce mediante una reacción de Mannich del indol con dimetilamina y formaldehído . Es el precursor del ácido indol-3-acético y del triptófano sintético.

Síntesis de gramina a partir de indol

Acidez N–H y complejos aniónicos indólicos organometálicos

El centro N–H tiene un p K a de 21 en DMSO , de modo que se requieren bases muy fuertes como el hidruro de sodio o el n -butil litio y condiciones libres de agua para una desprotonación completa . Los derivados organometálicos resultantes pueden reaccionar de dos maneras. Las sales más iónicas, como los compuestos de sodio o potasio, tienden a reaccionar con electrófilos en el nitrógeno-1, mientras que los compuestos de magnesio más covalentes ( reactivos de Grignard de indol ) y (especialmente) los complejos de zinc tienden a reaccionar en el carbono 3 (ver la figura siguiente). De manera análoga, los disolventes apróticos polares como el DMF y el DMSO tienden a favorecer el ataque en el nitrógeno, mientras que los disolventes no polares como el tolueno favorecen el ataque en el C3. [36]

Formación y reacciones del anión indol

Acidez del carbono y litiación del C2

Después del protón N–H, el hidrógeno en C2 es el siguiente protón más ácido del indol. La reacción de los indoles N -protegidos con butil litio o diisopropilamida de litio da como resultado la litiación exclusivamente en la posición C2. Este nucleófilo fuerte puede entonces usarse como tal con otros electrófilos.

Litiación de indol en 2 posiciones

Bergman y Venemalm desarrollaron una técnica para litiar la posición 2 del indol no sustituido, [37] al igual que Katritzky. [38]

Oxidación del indol

Debido a la naturaleza rica en electrones del indol, se oxida fácilmente . Los oxidantes simples como la N -bromosuccinimida oxidarán selectivamente el indol 1 a oxindol ( 4 y 5 ).

Oxidación del indol por N-bromosuccinimida

Cicloadiciones de indol

Solo el enlace pi C2–C3 del indol es capaz de generar reacciones de cicloadición . Las variantes intramoleculares suelen tener un mayor rendimiento que las cicloadiciones intermoleculares. Por ejemplo, Padwa et al. [39] han desarrollado esta reacción de Diels-Alder para formar intermediarios avanzados de estricnina . En este caso, el 2-aminofurano es el dieno , mientras que el indol es el dienófilo . Los indoles también experimentan cicloadiciones intramoleculares [2+3] y [2+2].

Ejemplo de cicloadición de indol

A pesar de los rendimientos mediocres, las cicloadiciones intermoleculares de derivados de indol han sido bien documentadas. [40] [41] [42] [43] Un ejemplo es la reacción de Pictet-Spengler entre derivados de triptófano y aldehídos , [44] que produce una mezcla de diastereómeros , lo que conduce a un rendimiento reducido del producto deseado.

Hidrogenación

Los indoles son susceptibles a la hidrogenación de la subunidad imina [45] para dar indolinas .

Véase también

Referencias

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    Tabla 2: Metabolitos microbianos: su síntesis, mecanismos de acción y efectos sobre la salud y la enfermedad
    Figura 1: Mecanismos moleculares de acción del indol y sus metabolitos sobre la fisiología del huésped y la enfermedad
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    Diagrama del metabolismo del IPA
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  • Síntesis de indoles (revisión de los métodos más recientes)
  • Síntesis y propiedades de los indoles en chemsynthesis.com
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