Receptor de hidrocarburos arílicos
Proteína receptora de vertebrados y factor de transcripción

AHR
Identificadores
AliasAHR , bHLHe76, receptor de hidrocarburos arílicos, receptor de hidrocarburos arílicos, RP85
Identificaciones externasOMIM : 600253; MGI : 105043; HomoloGene : 1224; Tarjetas genéticas : AHR; OMA :AHR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

196

11622

Conjunto

ENSG00000106546

ENSMUSG00000019256

Protección unificada

P35869

P30561

RefSeq (ARNm)

NM_001621

Número de serie 013464 Número de
serie 001314027

RefSeq (proteína)

NP_001612

NP_001300956NP_038492
​

Ubicación (UCSC)Crónica 7: 16.92 – 17.35 MbCrónicas 12:35.55 – 35.59 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El receptor de hidrocarburos arílicos (también conocido como AhR , AHR , ahr , ahR , receptor AH o receptor de dioxinas ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen AHR . El receptor de hidrocarburos arílicos es un factor de transcripción que regula la expresión genética. Originalmente se pensaba que funcionaba principalmente como un sensor de sustancias químicas xenobióticas y también como regulador de enzimas como el citocromo P450 que metabolizan estas sustancias químicas. Las más notables de estas sustancias químicas xenobióticas son los hidrocarburos aromáticos (arílicos), de los que el receptor deriva su nombre.

Más recientemente, se ha descubierto que el AhR se activa (o desactiva) mediante una serie de derivados endógenos del indol , como la quinurenina . Además de regular las enzimas metabólicas, el AhR tiene funciones en la regulación de las células inmunitarias, el mantenimiento de las células madre y la diferenciación celular . [5] [6] [7]

El receptor de hidrocarburos arílicos es un miembro de la familia de factores de transcripción básicos de hélice-bucle-hélice . AhR se une a varios ligandos exógenos como flavonoides vegetales naturales , polifenoles e indoles , así como hidrocarburos aromáticos policíclicos sintéticos y compuestos similares a las dioxinas . AhR es un factor de transcripción citosólico que normalmente está inactivo, unido a varias co-chaperonas . Tras la unión del ligando a sustancias químicas como la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- p -dioxina (TCDD), las chaperonas se disocian, lo que da como resultado que AhR se transloque al núcleo y se dimerice con ARNT ( translocador nuclear AhR ) , lo que provoca cambios en la transcripción genética .

Dominios funcionales de las proteínas

Dominios funcionales de AhR

La proteína AhR contiene varios dominios críticos para la función y está clasificada como miembro de la familia de factores de transcripción básicos hélice-bucle-hélice / Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) . [8] [9] El motivo bHLH está ubicado en el extremo N de la proteína y es una entidad común en una variedad de factores de transcripción . [10] Los miembros de la superfamilia bHLH tienen dos dominios funcionalmente distintivos y altamente conservados. El primero es la región básica (b), que está involucrada en la unión del factor de transcripción al ADN . El segundo es la región hélice-bucle-hélice (HLH), que facilita las interacciones proteína-proteína. También se encuentran en el AhR dos dominios PAS, PAS-A y PAS-B, que son tramos de 200 a 350 aminoácidos que exhiben una homología de secuencia alta con los dominios proteicos que se encontraron originalmente en los genes de Drosophila período (Per) y monomodo (Sim) y en el socio de dimerización del AhR, el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos (ARNT). [11] Los dominios PAS admiten interacciones secundarias específicas con otras proteínas que contienen dominios PAS, como es el caso de AhR y ARNT, de modo que se pueden formar complejos proteicos diméricos y heteroméricos. El sitio de unión del ligando del AhR está contenido dentro del dominio PAS-B [12] y contiene varios residuos conservados críticos para la unión del ligando. [13] Finalmente, un dominio rico en glutamina (rico en Q) se encuentra en la región C-terminal de la proteína y está involucrado en el reclutamiento y la transactivación del coactivador. [ 14]

Ligandos

Los ligandos AhR se han clasificado generalmente en dos categorías, sintéticos o de origen natural. Los primeros ligandos que se descubrieron fueron hidrocarburos aromáticos sintéticos como las dibenzodioxinas policloradas , los dibenzofuranos , los bifenilos y las naftoflavonas no cloradas junto con los hidrocarburos aromáticos policíclicos de origen natural ( 3-metilcolantreno , benzo[ a ]pireno y benzantraceno ). [15] [16] Se ha diseñado una gama de ligandos sintéticos como posibles tratamientos para el cáncer de mama. [17]

La investigación se ha centrado en otros compuestos naturales con la esperanza de identificar un ligando endógeno. Los compuestos naturales que se han identificado como ligandos de Ahr incluyen derivados del triptófano como el colorante índigo y la indirrubina , [18] tetrapirroles como la bilirrubina , [19] los metabolitos del ácido araquidónico lipoxina A4 y prostaglandina G , [20] lipoproteína de baja densidad modificada [21] y varios carotenoides dietéticos . [16] Una suposición hecha en la búsqueda de un ligando endógeno es que el ligando será un agonista del receptor . Sin embargo, el trabajo de Savouret et al. ha demostrado que esto puede no ser el caso ya que sus hallazgos demuestran que el 7-cetocolesterol inhibe competitivamente la transducción de señales de Ahr. [22]

La carbidopa es un modulador selectivo del receptor de hidrocarburos arílicos (SAhRM). [23] Otros SAhRM incluyen el ácido 1,4-dihidroxi-2-naftoico derivado de microbios [24] y el 3,3'-diindolilmetano derivado de plantas. [25]

El indolocarbazol [ aclaración necesaria ] (ICZ) es uno de los agonistas no halogenados más potentes para AhR informados in vitro. [26]

La actividad del AhR independiente del ligando se puede observar en el AhR de mamíferos. El AhR de mamíferos no necesita una activación dependiente del ligando exógeno para ser funcional, y este parece ser el caso de su papel en la regulación de la expresión de algunas isoformas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) . Esto no quiere decir que la activación del AhR dependiente del ligando no sea necesaria para que el AhR funcione en esos casos, sino que, si se necesita un ligando, lo proporcionan de forma endógena las células o los tejidos en cuestión y se desconoce su identidad. [27]

Vía de señalización

Vía de señalización AhR [16]
Complejo del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR, azul), proteína interactuante con AhR (XAP2, amarillo) y proteína de choque térmico 90-beta (Hsp90, rojo). AhR y Hsp90 están unidos a indirrubina y ADP , respectivamente.

Complejo citosólico

El AhR no unido a ligando se retiene en el citoplasma como un complejo proteico inactivo que consiste en un dímero de Hsp90 , [28] [29] prostaglandina E sintasa 3 (PTGES3, p23) [30] [31] [32] [33] y una sola molécula de la proteína que interactúa con el receptor AH similar a inmunofilina , también conocida como proteína asociada al cromosoma X 2 (XAP2) del virus de la hepatitis B, [34] proteína que interactúa con AhR ( AIP ), [35] [36] y AhR-activado 9 (ARA9). [37] El dímero de Hsp90, junto con PTGES3 (p23), tiene un papel multifuncional en la protección del receptor de la proteólisis, restringiendo el receptor en una conformación receptiva a la unión del ligando y previniendo la unión prematura de ARNT . [12] [31] [33] [38] [39] [40] El AIP interactúa con el extremo carboxilo-terminal de Hsp90 y se une a la secuencia de localización nuclear (NLS) de AhR , evitando el tráfico inadecuado del receptor hacia el núcleo. [41] [42] [43]

Vía de señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)

Las citocinas TGF-β son miembros de una familia de proteínas de señalización que incluye la activina, la subfamilia Nodal, las proteínas morfogenéticas óseas, los factores de crecimiento y diferenciación y la subfamilia de inhibidores müllerianos. La señalización de TGF-β desempeña un papel importante en la fisiología y el desarrollo celular al inhibir la proliferación celular, promover la apoptosis, inducir la diferenciación y determinar el destino del desarrollo en vertebrados e invertebrados. [44] Los activadores de TGF-β incluyen proteasas como la plasmina, las catepsinas y las calpaínas, la trombospondina 1, una glicoproteína que inhibe la angiogénesis, y la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2). La propia matriz extracelular parece desempeñar un papel regulador importante en la señalización de TGF-β. [45] [46]

Activación del receptor

Tras la unión del ligando a AhR, se libera AIP, lo que da como resultado la exposición del NLS, que se encuentra en la región bHLH, [47] lo que lleva a la importación al núcleo. [48] Se presume que una vez en el núcleo, Hsp90 se disocia exponiendo los dos dominios PAS, lo que permite la unión de ARNT. [40] [49] [50] [51] El complejo heterodímero AhR/ARNT activado es entonces capaz de interactuar directa o indirectamente con el ADN uniéndose a secuencias de reconocimiento ubicadas en la región reguladora 5' de los genes sensibles a la dioxina. [40] [50] [52]

Unión al ADN (elemento de respuesta a xenobióticos – XRE)

El motivo de reconocimiento clásico del complejo AhR/ARNT, denominado elemento sensible a AhR, dioxinas o xenobióticos (AHRE, DRE o XRE), contiene la secuencia central 5'-GCGTG-3' [53] dentro de la secuencia consenso 5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [54] [55] en la región promotora de los genes sensibles a AhR. El heterodímero AhR/ARNT se une directamente a la secuencia central AHRE/DRE/XRE de manera asimétrica, de modo que ARNT se une a 5'-GTG-3' y AhR se une a 5'-TC/TGC-3'. [56] [57] [58] Investigaciones recientes sugieren que un segundo tipo de elemento denominado AHRE-II, 5'-CATG(N6)C[T/A]TG-3', es capaz de actuar indirectamente con el complejo AhR/ARNT. [59] [60] Independientemente del elemento de respuesta, el resultado es una variedad de cambios diferenciales en la expresión genética.

Papel funcional en fisiología y toxicología

Papel en el desarrollo

En términos de evolución, el papel fisiológico más antiguo de AhR es en el desarrollo. Se presume que AhR evolucionó a partir de invertebrados donde cumplió una función independiente del ligando en los procesos de desarrollo normal. [61] El homólogo de AhR en Drosophila , sin espinas (ss) es necesario para el desarrollo de los segmentos distales de la antena y la pata. [62] [63] Ss dimeriza con tango (tgo), que es el homólogo del mamífero Arnt, para iniciar la transcripción genética. La evolución del receptor en vertebrados resultó en la capacidad de unir ligandos y podría haber ayudado a los humanos a evolucionar para tolerar incendios humeantes. En los vertebrados en desarrollo, AhR aparentemente juega un papel en la proliferación y diferenciación celular. [64] A pesar de carecer de un ligando endógeno claro, AhR parece desempeñar un papel en la diferenciación de muchas vías de desarrollo, incluyendo la hematopoyesis, [65] los sistemas linfoides, [66] [67] las células T, [68] las neuronas, [69] y los hepatocitos. [70] También se ha descubierto que AhR tiene una función importante en las células madre hematopoyéticas: el antagonismo de AhR promueve su autorrenovación y expansión ex vivo [71] y está involucrado en la diferenciación de megacariocitos. [72] En la edad adulta, la señalización está asociada con la respuesta al estrés y las mutaciones en AhR están asociadas con el trastorno depresivo mayor. [73]

Respuesta adaptativa e innata

La respuesta adaptativa se manifiesta como la inducción de enzimas metabolizadoras de xenobióticos. La evidencia de esta respuesta se observó por primera vez a partir de la inducción del polipéptido 1 (Cyp1a1) de la subfamilia A de la familia 1 del citocromo P450 (Cyp1a1) resultante de la exposición a TCDD, que se determinó que estaba directamente relacionado con la activación de la vía de señalización de AhR. [74] [75] [76] La búsqueda de otros genes metabolizadores inducidos por ligandos de AhR, debido a la presencia de DRE, ha llevado a la identificación de una "batería de genes AhR" de enzimas metabolizadoras de fase I y fase II que consisten en CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , NQO1, ALDH3A1, UGT1A2 y GSTA1. [77] Se supone que los vertebrados tienen esta función para poder detectar una amplia gama de sustancias químicas, lo que se evidencia por la amplia gama de sustratos a los que el AhR es capaz de unirse y facilitar su biotransformación y eliminación. El AhR también puede señalar la presencia de sustancias químicas tóxicas en los alimentos y provocar aversión a dichos alimentos. [78]

La activación de AhR también parece ser importante para las respuestas inmunológicas y la inhibición de la inflamación [67] a través de la regulación positiva de la interleucina 22 [79] y la regulación negativa de la respuesta Th17 . [80] La supresión de AHR regula negativamente principalmente la expresión de genes de inmunidad innata en células THP-1 . [81]

Respuesta tóxica

Las extensiones de la respuesta adaptativa son las respuestas tóxicas provocadas por la activación del AhR. La toxicidad resulta de dos formas diferentes de señalización del AhR. La primera es un efecto secundario de la respuesta adaptativa en la que la inducción de enzimas metabolizadoras da como resultado la producción de metabolitos tóxicos. Por ejemplo, el hidrocarburo aromático policíclico benzo[ a ]pireno (BaP), un ligando del AhR, induce su propio metabolismo y bioactivación a un metabolito tóxico a través de la inducción de CYP1A1 y CYP1B1 en varios tejidos. [82] El segundo enfoque de la toxicidad es el resultado de cambios aberrantes en la transcripción génica global más allá de los observados en la "batería génica del AhR". Estos cambios globales en la expresión génica conducen a cambios adversos en los procesos y funciones celulares. [83] El análisis de microarrays ha demostrado ser muy beneficioso para comprender y caracterizar esta respuesta. [64] [84] [85] [86]

Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos ayudan al proceso metabólico mediante la transformación y excreción de sustancias químicas. El inductor más potente de CYP1A1 es la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Además, la TCDD induce un amplio espectro de efectos bioquímicos y tóxicos, como teratogénesis, inmunosupresión y promoción de tumores. Se sabe que la mayoría, si no todos, de los efectos causados ​​por la TCDD y otros HAP están mediados por AhR, que tiene una alta afinidad de unión a la TCDD. [44]

Interacciones proteína-proteína

Además de las interacciones proteicas mencionadas anteriormente, también se ha demostrado que AhR interactúa con lo siguiente:

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