Receptor 3 de ácidos grasos libres
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
FFAR3
Identificadores
AliasFFAR3 , FFA3R, GPR41, GPR42, receptor de ácidos grasos libres 3
Identificaciones externasOMIM : 603821; MGI : 2685324; HomoloGene : 82482; GeneCards : FFAR3; OMA : FFAR3 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

2865

233080

Conjunto

ENSG00000185897

ENSMUSG00000019429

Protección unificada

O14843

Q3UFD7

RefSeq (ARNm)

Número de modelo_005304

NM_001033316

RefSeq (proteína)

NP_005295

Número de serie_001028488

Ubicación (UCSC)Crónicas 19:35.36 – 35.36 MbCrónica 7: 30.55 – 30.56 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La proteína receptora de ácidos grasos libres 3 ( FFAR3 , también denominada GPR41 ) es un receptor acoplado a proteína G (es decir, GPR o GPCR) que en los seres humanos está codificado por el gen FFAR3 (es decir, gen GPR41 ). [5] Los GPR residen en las superficies celulares, se unen a moléculas de señalización específicas y, por lo tanto, se activan para desencadenar ciertas respuestas funcionales en sus células madre. FFAR3 es un miembro del grupo de receptores de ácidos grasos libres de GPR que incluye FFAR1 (es decir, GPR40), FFAR2 (es decir, GPR43) y FFAR4 (es decir, GPR120). [6] Todos estos FFAR son activados por ácidos grasos . FFAR3 y FFAR2 son activados por ciertos ácidos grasos de cadena corta (SC-FA), es decir, ácidos grasos que constan de 2 a 6 átomos de carbono [7] mientras que FFFAR1 y FFAR4 son activados por ciertos ácidos grasos que tienen de 6 a más de 21 átomos de carbono de longitud. [8] [9] [10] El receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico también es activado por un SC-FA que activa FFAR3, es decir, el ácido butírico . [11]

El gen FFAR3 humano se encuentra junto al gen FFAR2 en el locus 13.12 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 19 (ubicación abreviada como 19q13.12). Las proteínas FFAR3 y FFAR2 humanas constan de 346 y 330 aminoácidos, respectivamente, [12] y comparten aproximadamente un 40% de homología de secuencia de aminoácidos . [13] Se ha descubierto que los dos FFAR forman un complejo heterómero (es decir, FFAR3 y FFAR2 se unen entre sí y son activados juntos por un SC-FA) en monocitos humanos , macrófagos y las células renales embrionarias inmortalizadas , células HEK 293. Cuando son estimuladas por un SC-FA, las células que expresan tanto FFAR3 como FFAR2 pueden formar este heterodímero y, por lo tanto, activar vías de señalización celular y generar respuestas que difieren de las de las células que expresan solo uno de estos FFAR. [14] La formación de heterodímeros GPR43-GPR41 no se ha evaluado en la mayoría de los estudios y puede explicar de otra manera los resultados contradictorios sobre los roles de FFAR3 y FFAR2 en la función celular. [10] [15] [16] Además, los SC-FA pueden alterar la función de las células independientemente de FFAR3 y FFAR2 al alterar la actividad de las histonas desacetilasas celulares que regulan la transcripción de varios genes o al alterar las vías metabólicas que alteran las funciones celulares. [17] [18] Dadas estas formas alternativas para que los SC-FA activen las células, así como la capacidad de los SC-FA para activar FFAR2 o, en el caso del ácido butírico, el receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico, los estudios informados aquí se centran en aquellos que muestran que las acciones examinadas de un SC-FA están ausentes o reducidas en células, tejidos o animales que no tienen actividad FFAR3 o tienen una actividad reducida debido respectivamente a la eliminación (es decir, eliminación o inactivación) o eliminación (es decir, reducción) del gen de la proteína FFAR3, es decir, el gen Ffar3 en animales o el gen FFAR3 en humanos.

Ciertas bacterias en el tracto gastrointestinal fermentan la fibra fecal en SC-FA y los excretan como productos de desecho. Los SC-FA excretados ingresan a las paredes gastrointestinales, se difunden en el sistema venoso portal y finalmente fluyen hacia la circulación sistémica . Durante este paso, pueden activar el FFAR3 en las células de la pared intestinal, así como en todo el cuerpo. [19] Esta activación puede: suprimir el apetito por la comida y, por lo tanto, reducir la sobrealimentación y el desarrollo de la obesidad; [20] [21] inhibir la acumulación de ácidos grasos en el hígado y, por lo tanto, el desarrollo de enfermedades del hígado graso ; [22] disminuir la presión arterial y, por lo tanto, el desarrollo de hipertensión y enfermedades cardíacas relacionadas con la hipertensión; [23] modular la secreción de insulina y, por lo tanto, el desarrollo y/o los síntomas de la diabetes tipo 2 ; [24] reducir la frecuencia cardíaca y los niveles de noradrenalina en el plasma sanguíneo y, por lo tanto, disminuir los gastos de energía corporal total ; [19] y suprimir o retrasar el desarrollo del asma alérgico. [25]

Los tipos específicos de bacterias en los intestinos se pueden modificar para aumentar el número que produce SC-FA mediante el uso de alimentos que estimulan el crecimiento de estas bacterias (es decir, prebióticos ), preparaciones de bacterias productoras de SC-FA (es decir, probióticos ), o ambos métodos (ver simbióticos ). [26] Las personas con trastornos que están asociados con niveles bajos de las bacterias intestinales productoras de SC-FA pueden mostrar mejoras en sus condiciones cuando se tratan con prebióticos, probióticos o simbióticos, mientras que las personas con trastornos asociados con niveles altos de SC-FA pueden mostrar mejoras en sus condiciones cuando se tratan con métodos, por ejemplo, antibióticos , que reducen los niveles intestinales de estas bacterias. [19] [27] (Para obtener información sobre estos tratamientos, consulte Trastornos tratados con probióticos y Trastornos tratados con prebióticos ). Además, se están probando medicamentos para determinar su capacidad de actuar de manera más útil, potente y eficaz que los SC-FA para estimular o inhibir FFAR3 y, por lo tanto, para tratar los trastornos que son inhibidos o estimulados, respectivamente, por los SC-FA. [28]

Agentes activadores e inhibidores de FFAR3

Los SC-FA que activan FFAR3 incluyen ácidos propiónico , butírico, acético , [29] valérico [19] caproico [27] y fórmico . [30] (Confusamente, el ácido butírico también activa el receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 [ 30] y se ha informado que el ácido β-hidroxibutírico estimula o inhibe FFAR3. [31] ) FFAR2 es activado por muchos de estos mismos SC-FA pero difiere de FFAR3 en sus afinidades de unión relativas para ellos. En humanos, la clasificación de afinidad de unión de FFAR3 es: propiónico = butírico = valérico > acético > fórmico (los ácidos acético [29] y fórmico [30] tienen afinidades de unión muy bajas para, y por lo tanto deben estar en niveles extremadamente altos para activar, FFAR3); La clasificación de afinidad de unión relativa de FFAR2 para estos SC-FA es: acético = propiónico > butírico > valérico = ácidos fórmicos. [30] Se ha informado que AR420626 (también denominado 1-MCPC [12] o su nombre químico, [(S)-2-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-N-(5-feniltiazol-2-il)butamida (CFMB)/AR420626] [32] ) es un activador selectivo de FFAR3 [33], pero también se ha informado que activa FFAR2 [32] e inhibe la activación de FFAR3. [19] Sus acciones requieren caracterizaciones adicionales. [19] Se ha informado que AR399519 y CF3-MQC inhiben la activación de FFAR3 de ratón; las acciones de estos agentes también requieren caracterizaciones adicionales. [12]

Tejidos y células que expresan FFAR3

Estudios han reportado que los humanos expresan FFAR3 en sus: a) células L enteroendocrinas y células K de los intestinos ; [10] b) endotelio de los vasos sanguíneos en la corteza frontal del cerebro, [34] células β pancreáticas, [35] y tejido adiposo , es decir, grasa (pero no en el tejido adiposo del ratón); [36] c) el endotelio vascular del miometrio , el epitelio del amnios , corion y placenta , y ciertas células inmunes en estos tejidos de mujeres embarazadas; [37] d) el hipocampo del cerebro; [38] e) ganglios simpáticos , es decir, ganglios autónomos del sistema nervioso simpático ; [12] [39] f) ciertos tipos de células inmunes, es decir, monocitos sanguíneos (pero no monocitos de ratón), basófilos , [18] [40] [41] células dendríticas derivadas de monocitos humanos aislados de sangre completa , y los tejidos que contienen estas células sanguíneas, es decir, la médula ósea , el bazo , los ganglios linfáticos y el timo ; [42] y g) macrófagos alveolares y macrófagos en varios otros tejidos; [18] y h) ciertas líneas celulares inmortalizadas , es decir, cáncer de mama MCF-7, [43] cáncer colorrectal HCT116, [44] riñón embrionario HEK293, [14] [41] promonocito leucémico U937 , monocito leucémico THP-1 , eosinófilo leucémico EoL-1 , linfocito T leucémico Jurcat , linfoblasto T leucémico MOLT-4 y células de leucemia mieloide aguda HL60 (pero solo cuando las células HL60 se tratan previamente con 12-miristato 13-acetato de forbol para promover su diferenciación celular ). [41] Como se señaló, la expresión de FFAR3 en las células y tejidos de animales no siempre es la misma que en los humanos.

Funciones

Regulación de la saciedad y la obesidad

Las células L son células enteroendocrinas, es decir, células especializadas que secretan hormonas directamente en la circulación. Las células L residen en el epitelio del tracto gastrointestinal , particularmente el íleon terminal y el colon . Son estimuladas para secretar PYY (también llamado péptido YY) y GLP-1 (también llamado péptido similar al glucagón-1) por los SC-FA que se acumulan dentro de los intestinos después de la alimentación. Las células L expresan FFAR3 y/o FFAR2. [29] Los ratones knock out del gen Ffar3 y Ffar2 muestran secreciones reducidas de GLP-1 y PYY. [45] Los estudios han demostrado que los ratones knock out del gen Ffar3 alimentados con una dieta alta en grasas tienen aumentos significativos en su ingesta de alimentos y peso corporal en comparación con los ratones de tipo salvaje (es decir, genéticamente inalterados). [19] Estos y otros estudios en animales sugieren que la activación de FFAR3 y FFAR2 en las células L por los SC-FA desencadena la liberación de PYY y GLP-1, los cuales, entre varias otras actividades, inhiben el vaciamiento gástrico y, por lo tanto, suprimen el apetito y el desarrollo de la obesidad. [19] [21] Se necesitan más estudios para determinar si FFAR3 juega un papel similar en la saciedad y la obesidad humanas. [19] Sin embargo, debe tenerse en cuenta que Semaglutide , también llamado Wegovy, es un péptido con una estructura modificada similar a GLP-1. Estimula fuertemente los receptores de GLP-1 y, por lo tanto, suprime el apetito y promueve la pérdida de peso en individuos obesos. [46]

La leptina es una hormona peptídica liberada por el tejido adiposo que desencadena la saciedad y, por lo tanto, tiende a reducir o detener la ingesta de alimentos y el desarrollo de la obesidad. También desempeña un papel en la función reproductiva femenina, la lipólisis (p. ej., la descomposición de los triglicéridos en sus componentes ácidos grasos libres y glicerol ), el crecimiento de los fetos, la inflamación y la angiogénesis (es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos preexistentes). [20] Si bien los estudios han sugerido que la activación de FFAR3 inducida por SC-FA conduce a la secreción de leptina del tejido adiposo blanco de animales intactos y el tejido graso aislado de tejidos humanos, otros estudios han sugerido que FFAR2 en lugar de FFAR3 es responsable de la liberación inducida por SC-FA de leptina del tejido graso. Una revisión sistemática de los estudios publicados sobre este tema concluyó que la activación de FFAR3 inducida por SC-FA es probablemente responsable de la liberación de leptina inducida por SC-FA del tejido graso cultivado tomado de animales. Sin embargo, los datos no fueron suficientes para apoyar la función de FFAR3 en la liberación de leptina a partir de tejidos grasos humanos cultivados o del tejido graso de animales intactos. Es necesario estudiar más a fondo el papel de la estimulación de la liberación de leptina por FFAR3 en la supresión de la apatita y la obesidad. [47]

Regulación del almacenamiento de ácidos grasos en el hígado y enfermedad del hígado graso

En un modelo de obesidad inducida por una dieta alta en grasas de enfermedad del hígado graso (es decir, acumulación excesiva de grasa en el hígado), los ratones alimentados con una dieta que aumentaba los niveles intestinales de SC-FA mostraron reducciones en la síntesis de lípidos , los niveles de triglicéridos y el peso de sus hígados. Estas reducciones no ocurrieron en ratones knock out del gen Ffar3, pero sí en ratones knock out del gen Ffar2 . Estos resultados indican que la activación inducida por SC-FA de FFAR3 suprime la acumulación de ácidos grasos en el hígado que subyace al desarrollo de la enfermedad del hígado graso en este modelo de ratón. [22] Otros estudios han encontrado que los ratones knock out del gen Ffar3 mostraron menos aumento de peso que los ratones de tipo salvaje en condiciones de laboratorio estándar, pero esta diferencia se perdió en ratones criados en condiciones libres de gérmenes (es decir, lo que hace que los ratones tengan niveles intestinales y tisulares más bajos de SC-FA). [13] Estos hallazgos indicaron que la activación de FFAR3 pero no de FFAR2 por SC-FA protege contra el desarrollo de la enfermedad del hígado graso en ratones; [13] [30] También apoyan estudios para determinar si FFAR3 tiene estas acciones en humanos y si los activadores de FFAR3 pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades del hígado graso humano como la enfermedad del hígado graso no alcohólico . [48]

Regulación de la secreción de insulina y diabetes

Las personas con diabetes tipo 2 , que representa el 90% de todos los casos de diabetes, tienen disminuciones en la proliferación, maduración y actividad de sus células beta secretoras de insulina de los islotes pancreáticos , así como en la potencia de las acciones de la insulina. Estas disminuciones resultan en una menor secreción de insulina, hiperglucemia y muchas otras afecciones asociadas con este trastorno. Estudios anteriores han informado que la activación de FFAR3 redujo la insulina secretada por 1) células beta humanas y de ratón in vivo , 2) islotes pancreáticos que contienen células beta humanas y murinas cultivadas , y 3) líneas de células beta cultivadas. [12] [24] Estos estudios mostraron que la inhibición inducida por ácido acético de la secreción de insulina por islotes pancreáticos de ratón no ocurrió en islotes que tenían ambos genes Ffar3 y Ffar2 eliminados, pero no tuvo efecto sobre la secreción de insulina en islotes que tenían solo uno de los dos genes eliminados. [24] Sin embargo, en contraste con esto, un estudio reciente de modelos murinos de diabetes inducidos por estreptozotocina y dieta alta en grasas encontró que el fármaco activador de FFAR3, AR420626, aumentó los niveles de insulina en plasma sanguíneo y estimuló el músculo esquelético para absorber glucosa y, por lo tanto, mejoró los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa . [49] Otros estudios recientes han informado que el FFAR3 activado puede reducir, aumentar o tener poco efecto sobre la secreción de insulina dependiendo de 1) los niveles de glucosa ambiental y activadores de FFAR3 estudiados, 2) la especie humana o animal estudiada, 3) la edad de los animales estudiados y 4) las variaciones en las proporciones de células alfa , beta y delta en los islotes pancreáticos de humanos. El papel del FFAR3 en modelos humanos y animales de secreción de insulina y diabetes requiere más estudios. [35]

Regulación de la presión arterial y trastornos cardiovasculares inducidos por hipertensión

Un estudio temprano mostró que la inyección intravenosa de ácido propiónico en ratones indujo una respuesta hipotensora breve (<5 min) definida por caídas en sus presiones arteriales medias . Esta respuesta se redujo en ratones que tenían uno de sus dos genes Ffar3 eliminados y ausente en ratones que tenían ambos genes Ffar3 eliminados. [23] [50] Un estudio posterior informó que los ratones knock out del gen Ffar3 desarrollaron presiones sanguíneas diastólicas y presiones de pulso anormalmente altas (es decir, presiones sanguíneas sistólica menos diastólica) así como mayores cantidades de colágeno cardíaco y tejido conectivo de elastina y aumento de la rigidez cardíaca como lo demuestra una tasa reducida de relajación del músculo cardíaco medida por niveles de tau de análisis de bucle de presión-volumen . [51] [52] Tomados en conjunto, estos estudios sugieren que en ratones el FFAR3 activado por SC-FA funciona para reducir la presión sanguínea así como algunas de las consecuencias de la hipertensión como fibrosis cardíacas y mala contractilidad miocárdica . [53] Los estudios en humanos han encontrado que las personas que se someten a hemodiálisis utilizando soluciones de diálisis que contienen ácido acético a menudo desarrollan hipotensión; no se investigó el papel de FFAR3 en esta respuesta, si lo hay. [23] [50] Y, un estudio de 69 personas (55,1% mujeres, edad media 59,8 años) encontró que la rigidez arterial estaba asociada con niveles más bajos de FFAR3 y FFAR2 en las células inmunes de la sangre circulante (particularmente las células T reguladoras que se sabe que son protectoras en modelos murinos de hipertensión [54] ). [52] En general, los estudios con ratones sugieren que FFAR3 contribuye a suprimir la hipertensión y sus efectos posteriores en el corazón en ratones [51] y que FFAR3 y/o FFAR2 activados por SC-FA pueden tener acciones vasodilatadoras y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de hipertensión y rigidez arterial inducida por hipertensión en humanos. Se necesitan más estudios en humanos para investigar las últimas posibilidades. [51] [54]

Regulación del sistema nervioso simpático y su control de la frecuencia cardíaca y el gasto energético.

Los estudios han demostrado que, en comparación con los ratones de tipo salvaje , los ratones knock out del gen Ffar3 tienen: a) ganglios del sistema nervioso simpático de tamaño significativamente menor a juzgar por las mediciones de los ganglios más grandes de este sistema, el ganglio cervical superior ; b) frecuencias cardíacas significativamente más lentas ; y c) niveles significativamente más bajos de norepinefrina en su plasma sanguíneo. (La norepinefrina es un neurotransmisor que es liberado por las neuronas del sistema nervioso simpático y, entre otras acciones, aumenta la frecuencia cardíaca y el gasto energético corporal total ). Además, el tratamiento de ratones de tipo salvaje con ácido propiónico aumentó sus frecuencias cardíacas, pero no lo hizo en los ratones knock out del gen Ffar3 . [19] [39] Finalmente, la descendencia de los ratones knock out del gen Ffar3 tuvo frecuencias cardíacas más lentas (así como temperaturas corporales más bajas) que la descendencia de los ratones de tipo salvaje. [10] Estos hallazgos indican que FFAR3 regula las frecuencias cardíacas y el gasto energético en ratones. Se necesitan estudios para determinar si lo hace en humanos. [19] [39]

Regulación de las reacciones alérgicas del asma

El asma puede ser atópica (es decir, síntomas desencadenados por alérgenos ) o no atópica (es decir, síntomas desencadenados por factores no alergénicos como el aire frío). Los estudios informados aquí se relacionan con el asma inducido por alérgenos. Los ratones alimentados con una dieta que reduce sus niveles de SC-FA y luego recibieron inyecciones intranasales de extracto de ácaros del polvo desarrollaron reacciones de asma alérgicas a los ácaros del polvo a las inyecciones. Sus vías respiratorias tenían un mayor número de eosinófilos y células caliciformes , así como niveles excesivos de moco ; sus niveles de tejido pulmonar de interleucina-4 , interleucina-5 , interleucina-13 e interleucina-17A y niveles de inmunoglobulina E sérica estaban elevados; y su respuesta de resistencia de las vías respiratorias a una prueba de provocación bronquial era alta. Por el contrario, los ratones alimentados con una dieta que aumentó sus niveles de SC-FA desarrollaron menos de estas respuestas al extracto. Además, los ratones con una dieta que reducía los ácidos grasos de cadena corta a los que se les administró ácido propiónico también tuvieron muchas menos de estas respuestas al extracto de ácaros. Y los ratones con el gen Ffar3 (pero no Ffar2 ) deficiente en la dieta baja en ácidos grasos de cadena corta no mostraron aumentos en los niveles de eosinófilos en las vías respiratorias pulmonares en respuesta al extracto de ácaros (este fue el único parámetro de asma informado en los estudios de deficiente en la dieta). Estos hallazgos implican al ácido propiónico y al FFAR3 en la supresión de las reacciones alérgicas del asma al extracto de ácaros en ratones. [55]

Un segundo estudio investigó los efectos que una dieta rica en inulina (que eleva los niveles corporales de SC-FA) tuvo en el desarrollo del asma de sus crías. Las ratas preñadas fueron alimentadas con una dieta normal o rica en inulina durante 1 semana. Sus crías fueron inyectadas con ovoalbúmina los días 21 y 29 después del nacimiento, 7 días después fueron estimuladas con ovoalbúmina en aerosol y al día siguiente fueron examinadas para determinar sus respuestas al aerosol. En comparación con las crías de madres con una dieta normal, las crías de madres con la dieta de inulina tuvieron niveles más bajos de células inflamatorias pulmonares, menos evidencia histológica de enfermedad pulmonar alérgica, niveles más bajos de inmunoglobulina E, interleucina-4 e interleucina-17 en el tejido pulmonar y niveles significativamente elevados de FFAR3 en los pulmones (los niveles de FFAR2 en los pulmones no fueron significativamente elevados). Estos resultados indican que una dieta que promueve la producción de SC-FA en ratas preñadas suprime el desarrollo de la enfermedad asmática en sus crías; esta supresión puede involucrar a FFAR3. [25] En un estudio similar, los ratones recién nacidos fueron alimentados con leche materna de madres que habían bebido agua pura o agua que contenía un AG-SC. Después de 3 semanas, los recién nacidos fueron destetados de la leche materna, alimentados con agua simple y 3 semanas después se sensibilizaron y desafiaron mediante inyección de extracto de ácaros en sus tráqueas . Las madres que bebieron agua pura o agua mezclada con ácido acético o butírico y sensibilizadas al extracto de ácaros tuvieron signos de asma después del desafío con el extracto, mientras que las madres que bebieron agua mezclada con ácido propiónico tuvieron muchos menos de estos signos. Además, las madres knock out del gen Ffar3 que bebieron agua mezclada con ácido propiónico y luego sensibilizadas al extracto de ácaros tuvieron signos de asma similares a estos en las madres de tipo salvaje desafiadas con el extracto. El estudio también encontró que las crías de madres que bebieron agua con ácido propiónico tenían menos eosinófilos y células T auxiliares en sus vías respiratorias que las crías de madres que bebieron agua pura, agua con ácido acético o agua con ácido butírico. El agua con ácido propiónico no suprimió el desarrollo del asma en las crías con el gen Ffar3 inactivado. Estos resultados indican que la ingestión de ácido propiónico, pero no de ácido acético o butírico, suprime el desarrollo del asma alérgico en ratas adultas y recién nacidas y lo hace mediante un mecanismo dependiente de FFAR3. Los estudios también indican que la leche de ratas preñadas que consumieron ácido propiónico, pero no de las que bebieron agua pura, redujo la susceptibilidad de las ratas recién nacidas a desarrollar asma alérgico mediante un mecanismo dependiente de FFAR3 en las madres y en las crías. Estos hallazgos respaldan la realización de estudios adicionales para determinar si el ácido propiónico u otros activadores de FFAR3 serían útiles para prevenir y/o tratar el asma en humanos. [18] [56]

Un estudio de humanos que vivían en granjas europeas o en áreas rurales no agrícolas informó que los niveles fecales de ácido butírico pero no de ácido acético en niños de 12 meses que no habían desarrollado asma cuando ingresaron al primer año de escuela fueron significativamente más altos que estos niveles en niños que desarrollaron asma en la edad de ingreso a la escuela. [57] Un estudio realizado en Canadá informó que los niveles de ácido acético fecal (pero no de ácido butírico o propiónico) fueron más bajos en bebés humanos de 3 meses de edad que se predijo que tendrían asma en la edad escolar (según un algoritmo de predicción de Investigación filogenética de comunidades por reconstrucción de estados no observados ) en comparación con los bebés que se predijo que no lo harían. [58] Finalmente, un estudio realizado en Japón encontró que los niveles fecales de ácido propiónico pero no de ácido acético o butírico tendieron a ser más bajos en bebés humanos de 1 mes de edad que desarrollaron asma a los 5 años que en bebés que no desarrollaron asma. Los niveles fecales de ácido propiónico, acético y butírico obtenidos de bebés de 1 semana, 1 año y 5 años de edad no mostraron esta tendencia. [56] Los diferentes SC-FA implicados en la supresión del asma en estos tres estudios pueden reflejar diferencias dietéticas o de otro tipo entre las poblaciones de los tres países. En todo caso, los estudios permiten que, según estudios con roedores, FFAR3 puede mediar estas acciones de SG-FA y, según estudios con humanos, los SC-FA pueden actuar para suprimir, o al menos retrasar, la aparición del asma en niños. Se necesitan más estudios para determinar si FFAR3 está involucrado en las acciones aparentes de los SC-FA citados en el desarrollo del asma en niños. [56]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185897 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019429 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: Receptor de ácidos grasos libres FFAR3 3".
  6. ^ Sawzdargo M, George SR, Nguyen T, Xu S, Kolakowski LF, O'Dowd BF (octubre de 1997). "Un grupo de cuatro nuevos genes de receptores acoplados a proteína G humanos que se encuentran en estrecha proximidad al gen CD22 en el cromosoma 19q13.1". Biochemical and Biophysical Research Communications . 239 (2): 543–7. doi :10.1006/bbrc.1997.7513. PMID  9344866.
  7. ^ Karmokar PF, Moniri NH (diciembre de 2022). "Señalización oncogénica de los receptores de ácidos grasos libres FFA1 y FFA4 en células de carcinoma de mama humano". Farmacología bioquímica . 206 : 115328. doi :10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID  36309079. S2CID  253174629.
  8. ^ Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, Ellis C, Elshourbagy NA, Goetz AS, Minnick DT, Murdock PR, Sauls HR, Shabon U, Spinage LD, Strum JC, Szekeres PG, Tan KB, Way JM, Ignar DM, Wilson S, Muir AI (marzo de 2003). "El receptor huérfano acoplado a proteína G GPR40 es activado por ácidos grasos de cadena media y larga". The Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11303–11. doi : 10.1074/jbc.M211495200 . PMID  12496284.
  9. ^ Tunaru S, Bonnavion R, Brandenburger I, Preussner J, Thomas D, Scholich K, Offermanns S (enero de 2018). "20-HETE promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa de manera autocrina a través de FFAR1". Nature Communications . 9 (1): 177. Bibcode :2018NatCo...9..177T. doi :10.1038/s41467-017-02539-4. PMC 5766607 . PMID  29330456. 
  10. ^ abcd Grundmann M, Bender E, Schamberger J, Eitner F (febrero de 2021). "Farmacología de los receptores de ácido láctico libre y sus moduladores alostéricos". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (4). doi : 10.3390/ijms22041763 . PMC 7916689 . PMID  33578942. 
  11. ^ Offermanns S (marzo de 2017). "Acciones del receptor de ácido hidroxicarboxílico en el metabolismo". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 28 (3): 227–236. doi :10.1016/j.tem.2016.11.007. PMID  28087125. S2CID  39660018.
  12. ^ abcde Mishra SP, Karunakar P, Taraphder S, Yadav H (junio de 2020). "Receptores de ácidos grasos libres 2 y 3 como sensores de metabolitos microbianos para dar forma a la salud del huésped: visión farmacofisiológica". Biomedicinas . 8 (6): 154. doi : 10.3390/biomedicines8060154 . PMC 7344995 . PMID  32521775. 
  13. ^ abc Secor JD, Fligor SC, Tsikis ST, Yu LJ, Puder M (2021). "Receptores de ácidos grasos libres como mediadores y objetivos terapéuticos en la enfermedad hepática". Frontiers in Physiology . 12 : 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . PMC 8058363 . PMID  33897464. 
  14. ^ ab Ang Z, Xiong D, Wu M, Ding JL (enero de 2018). "La heteromerización del receptor FFAR2-FFAR3 modula la detección de ácidos grasos de cadena corta". Revista FASEB . 32 (1): 289–303. doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126 . PMID  28883043. 
  15. ^ Martin-Gallausiaux C, Marinelli L, Blottière HM, Larraufie P, Lapaque N (febrero de 2021). "AGCC: mecanismos e importancia funcional en el intestino". Actas de la Sociedad de Nutrición . 80 (1): 37–49. doi : 10.1017/S0029665120006916 . PMID:  32238208. S2CID  : 214772999.
  16. ^ Ang Z, Er JZ, Tan NS, Lu J, Liou YC, Grosse J, Ding JL (septiembre de 2016). "Los monocitos humanos y de ratón muestran perfiles de señalización y citocinas distintos tras la estimulación con agonistas del receptor de ácidos grasos de cadena corta FFAR2/FFAR3". Scientific Reports . 6 : 34145. Bibcode :2016NatSR...634145A. doi :10.1038/srep34145. PMC 5036191 . PMID  27667443. 
  17. ^ Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). "Participación de los ácidos grasos de cadena corta y sus receptores en la inflamación intestinal y el cáncer de colon". Frontiers in Physiology . 12 : 662739. doi : 10.3389/fphys.2021.662739 . PMC 8060628 . PMID  33897470. 
  18. ^ abcd Tan JK, Macia L, Mackay CR (febrero de 2023). "Fibra dietética y AGCC en la regulación de la inmunidad de las mucosas". Revista de alergia e inmunología clínica . 151 (2): 361–370. doi :10.1016/j.jaci.2022.11.007. PMID  36543697. S2CID  254918066.
  19. ^ abcdefghijk Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (noviembre de 2022). "Receptores de ácidos grasos de cadena corta y microbiota intestinal como dianas terapéuticas en enfermedades metabólicas, inmunitarias y neurológicas". Farmacología y terapéutica . 239 : 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID  36057320. S2CID  251992642.
  20. ^ ab Obradovic M, Sudar-Milovanovic E, Soskic S, Essack M, Arya S, Stewart AJ, Gojobori T, Isenovic ER (2021). "Leptina y obesidad: papel e implicación clínica". Frontiers in Endocrinology . 12 : 585887. doi : 10.3389/fendo.2021.585887 . PMC 8167040 . PMID  34084149. 
  21. ^ ab Navalón-Monllor V, Soriano-Romaní L, Silva M, de Las Hazas ML, Hernando-Quintana N, Suárez Diéguez T, Esteve PM, Nieto JA (agosto de 2023). "Disbiosis de la microbiota provocada por patrones dietéticos como promotora de la enfermedad de Alzheimer a través de mecanismos del síndrome metabólico". Comida y función . 14 (16): 7317–7334. doi :10.1039/d3fo01257c. PMID  37470232. S2CID  259996464.
  22. ^ ab Shimizu H, Masujima Y, Ushiroda C, Mizushima R, Taira S, Ohue-Kitano R, Kimura I (noviembre de 2019). "La ingesta de ácidos grasos de cadena corta en la dieta mejora la condición metabólica hepática a través de FFAR3". Scientific Reports . 9 (1): 16574. Bibcode :2019NatSR...916574S. doi :10.1038/s41598-019-53242-x. PMC 6851370 . PMID  31719611. 
  23. ^ abc Pluznick JL, Protzko RJ, Gevorgyan H, Peterlin Z, Sipos A, Han J, Brunet I, Wan LX, Rey F, Wang T, Firestein SJ, Yanagisawa M, Gordon JI, Eichmann A, Peti-Peterdi J, Caplan MJ (marzo de 2013). "El receptor olfativo que responde a las señales derivadas de la microbiota intestinal desempeña un papel en la secreción de renina y la regulación de la presión arterial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (11): 4410–5. Bibcode :2013PNAS..110.4410P. doi : 10.1073/pnas.1215927110 . PMC 3600440 . PMID  23401498. 
  24. ^ abc Ghislain J, Poitout V (marzo de 2021). "Dirigir los GPCR lipídicos para tratar la diabetes mellitus tipo 2: avances y desafíos". Nature Reviews. Endocrinología . 17 (3): 162–175. doi :10.1038/s41574-020-00459-w. PMID  33495605. S2CID  231695737.
  25. ^ ab Yuan G, Wen S, Zhong X, Yang X, Xie L, Wu X, Li X (2023). "La inulina alivia el asma de la descendencia al alterar la composición del microbioma intestinal materno para aumentar los ácidos grasos de cadena corta". PLOS ONE . ​​18 (4): e0283105. Bibcode :2023PLoSO..1883105Y. doi : 10.1371/journal.pone.0283105 . PMC 10072493 . PMID  37014871. 
  26. ^ Kim YA, Keogh JB, Clifton PM (junio de 2018). "Probióticos, prebióticos, simbióticos y sensibilidad a la insulina". Nutrition Research Reviews . 31 (1): 35–51. doi : 10.1017/S095442241700018X . PMID  29037268.
  27. ^ ab Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (enero de 2020). "Receptores de ácidos grasos libres en la salud y la enfermedad". Physiological Reviews . 100 (1): 171–210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID  31487233. S2CID  201845937.
  28. ^ Loona DP, Das B, Kaur R, Kumar R, Yadav AK (2023). "Receptores de ácidos grasos libres (FFAR): nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento de la diabetes mellitus". Química medicinal actual . 30 (30): 3404–3440. doi :10.2174/0929867329666220927113614. PMID  36173072. S2CID  252598831.
  29. ^ abc Kuwahara A, Kuwahara Y, Inui T, Marunaka Y (marzo de 2018). "Regulación del transporte de iones en el intestino por los receptores de ácidos grasos libres 2 y 3: posible participación del sistema quimiosensorial difuso". Revista internacional de ciencias moleculares . 19 (3): 735. doi : 10.3390/ijms19030735 . PMC 5877596 . PMID  29510573. 
  30. ^ abcde Zhang D, Jian YP, Zhang YN, Li Y, Gu LT, Sun HH, Liu MD, Zhou HL, Wang YS, Xu ZX (agosto de 2023). "Ácidos grasos de cadena corta en enfermedades". Comunicación celular y señalización . 21 (1): 212. doi : 10.1186/s12964-023-01219-9 . PMC 10436623 . PMID  37596634. 
  31. ^ Won YJ, Lu VB, Puhl HL, Ikeda SR (diciembre de 2013). "El β-hidroxibutirato modula los canales de calcio de tipo N en las neuronas simpáticas de ratas al actuar como agonista del receptor acoplado a proteína G FFA3". The Journal of Neuroscience . 33 (49): 19314–25. doi :10.1523/JNEUROSCI.3102-13.2013. PMC 3850046 . PMID  24305827. 
  32. ^ ab Christiansen CB, Gabe MB, Svendsen B, Dragsted LO, Rosenkilde MM, Holst JJ (julio de 2018). "El impacto de los ácidos grasos de cadena corta en la secreción de GLP-1 y PYY del colon de rata aislado y perfundido". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática . 315 (1): G53–G65. doi : 10.1152/ajpgi.00346.2017 . PMID:  29494208. S2CID  : 3633401.
  33. ^ Mikami D, Kobayashi M, Uwada J, Yazawa T, Kamiyama K, Nishimori K, Nishikawa Y, Nishikawa S, Yokoi S, Taniguchi T, Iwano M (2020). "AR420626, un agonista selectivo de GPR41/FFA3, suprime el crecimiento de células de carcinoma hepatocelular al inducir la apoptosis a través de la inhibición de HDAC". Avances terapéuticos en oncología médica . 12 : 1758835920913432. doi :10.1177/1758835920913432. PMC 7517987. PMID  33014144. 
  34. ^ Hoyles L, Snelling T, Umlai UK, Nicholson JK, Carding SR, Glen RC, McArthur S (marzo de 2018). "Interacciones entre el microbioma y los sistemas del huésped: efectos protectores del propionato sobre la barrera hematoencefálica". Microbioma . 6 (1): 55. doi : 10.1186/s40168-018-0439-y . PMC 5863458 . PMID  29562936. 
  35. ^ ab Teyani R, Moniri NH (agosto de 2023). "Sensaciones viscerales en los islotes: el papel del microbioma intestinal y los receptores FFA2 y FFA3 para ácidos grasos de cadena corta en la función de las células β y la regulación metabólica". British Journal of Pharmacology . 180 (24): 3113–3129. doi :10.1111/bph.16225. PMID  37620991. S2CID  261121846.
  36. ^ Al Mahri S, Malik SS, Al Ibrahim M, Haji E, Dairi G, Mohammad S (febrero de 2022). "Receptores de ácidos grasos libres (FFAR) en tejido adiposo: función fisiológica y perspectiva terapéutica". Cells . 11 (4): 750. doi : 10.3390/cells11040750 . PMC 8870169 . PMID  35203397. 
  37. ^ Voltolini C, Battersby S, Etherington SL, Petraglia F, Norman JE, Jabbour HN (enero de 2012). "Un nuevo papel antiinflamatorio de los ácidos grasos de cadena corta en el trabajo de parto humano". Endocrinología . 153 (1): 395–403. doi : 10.1210/en.2011-1457 . hdl : 20.500.11820/7035e8fd-062a-491a-9943-f20ad03844dd . PMID  22186417. S2CID  34431654.
  38. ^ Zamarbide M, Martinez-Pinilla E, Gil-Bea F, Yanagisawa M, Franco R, Perez-Mediavilla A (marzo de 2022). "La inactivación genética del receptor 3 de ácidos grasos libres impide los déficits conductuales y las características patológicas en el modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer APPswe". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (7): 3533. doi : 10.3390/ijms23073533 . PMC 8999053 . PMID  35408893. 
  39. ^ abc Kimura I, Inoue D, Maeda T, Hara T, Ichimura A, Miyauchi S, Kobayashi M, Hirasawa A, Tsujimoto G (mayo de 2011). "Los ácidos grasos de cadena corta y las cetonas regulan directamente el sistema nervioso simpático a través del receptor acoplado a proteína G 41 (GPR41)". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (19): 8030–5. Bibcode :2011PNAS..108.8030K. doi : 10.1073/pnas.1016088108 . PMC 3093469 . PMID  21518883. 
  40. ^ Cox MA, Jackson J, Stanton M, Rojas-Triana A, Bober L, Laverty M, Yang X, Zhu F, Liu J, Wang S, Monsma F, Vassileva G, Maguire M, Gustafson E, Bayne M, Chou CC, Lundell D, Jenh CH (noviembre de 2009). "Los ácidos grasos de cadena corta actúan como mediadores antiinflamatorios al regular la prostaglandina E(2) y las citocinas". Revista Mundial de Gastroenterología . 15 (44): 5549–57. doi : 10.3748/wjg.15.5549 . PMC 2785057 . PMID  19938193. 
  41. ^ abc Miyasato S, Iwata K, Mura R, Nakamura S, Yanagida K, Shindou H, Nagata Y, Kawahara M, Yamaguchi S, Aoki J, Inoue A, Nagamune T, Shimizu T, Nakamura M (enero de 2023). "El GPR43 constitutivamente activo es crucial para la diferenciación adecuada de los leucocitos". Revista FASEB . 37 (1): e22676. doi : 10.1096/fj.202201591R . PMID  36468834. S2CID  254244683.
  42. ^ Le Poul E, Loison C, Struyf S, Springael JY, Lannoy V, Decobecq ME, Brezillon S, Dupriez V, Vassart G, Van Damme J, Parmentier M, Detheux M (julio de 2003). "Caracterización funcional de los receptores humanos para ácidos grasos de cadena corta y su papel en la activación de células polimorfonucleares". The Journal of Biological Chemistry . 278 (28): 25481–9. doi : 10.1074/jbc.M301403200 . PMID  12711604.
  43. ^ Yonezawa T, Kobayashi Y, Obara Y (enero de 2007). "Los ácidos grasos de cadena corta inducen la fosforilación aguda de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno p38/proteína de choque térmico 27 ​​a través de GPR43 en la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7". Señalización celular . 19 (1): 185–93. doi :10.1016/j.cellsig.2006.06.004. PMID  16887331.
  44. ^ Al Mahri S, Al Ghamdi A, Akiel M, Al Aujan M, Mohammad S, Aziz MA (mayo de 2020). "Los receptores de ácidos grasos libres 2 y 3 controlan la proliferación celular regulando la captación celular de glucosa". Revista mundial de oncología gastrointestinal . 12 (5): 514–525. doi : 10.4251/wjgo.v12.i5.514 . PMC 7235185 . PMID  32461783. 
  45. ^ de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, Cani PD (mayo de 2022). "Microbioma intestinal y salud: perspectivas mecanicistas". Gut . 71 (5): 1020–1032. doi :10.1136/gutjnl-2021-326789. PMC 8995832 . PMID  35105664. 
  46. ^ Iacobucci G (marzo de 2023). "El supresor del apetito semaglutida estará disponible para tratar la obesidad en Inglaterra". BMJ (Clinical Research Ed.) . 380 : 556. doi :10.1136/bmj.p556. PMID  36889753. S2CID  257379156.
  47. ^ Gabriel FC, Fantuzzi G (diciembre de 2019). "La asociación de los ácidos grasos de cadena corta y el metabolismo de la leptina: una revisión sistemática". Nutrition Research . 72 : 18–35. doi :10.1016/j.nutres.2019.08.006. PMID  31669116. S2CID  155928278.
  48. ^ Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F (junio de 2016). "De la fibra dietética a la fisiología del huésped: ácidos grasos de cadena corta como metabolitos bacterianos clave". Cell . 165 (6): 1332–1345. doi : 10.1016/j.cell.2016.05.041 . PMID  27259147. S2CID  8562345.
  49. ^ Lee DH, Heo KS, Myung CS (julio de 2023). "La activación de GPR41 acoplada a Gαi aumenta la entrada de Ca2+ en las células C2C12 y muestra un efecto terapéutico en animales diabéticos". Obesity . 31 (7): 1871–1883. doi :10.1002/oby.23786. PMID  37309717. S2CID  259147907.
  50. ^ ab Pluznick JL (abril de 2017). "Ácidos grasos de cadena corta microbianos y regulación de la presión arterial". Current Hypertension Reports . 19 (4): 25. doi :10.1007/s11906-017-0722-5. PMC 5584783 . PMID  28315048. 
  51. ^ abc Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, Tsyganov K, Ziemann M, Kiriazis H, Horlock D, Vijay A, Giam B, Vinh A, Johnson C, Fiedler A, Donner D, Snelson M, Coughlan MT, Phillips S, Du XJ, El-Osta A, Drummond G, Lambert GW, Spector TD, Valdes AM, Mackay CR, Marques FZ (abril de 2020). "La deficiencia de fibra prebiótica y la señalización insuficiente a través de los receptores de detección de metabolitos intestinales conducen a enfermedades cardiovasculares". Circulation . 141 (17): 1393–1403. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081 . hdl : 10536/DRO/DU:30135388 . Número de modelo: PMID  32093510. Número de modelo: S2CID  211476145.
  52. ^ ab Dinakis E, Nakai M, Gill PA, Yiallourou S, Sata Y, Muir J, Carrington M, Head GA, Kaye DM, Marques FZ (noviembre de 2021). "La microbiota intestinal y sus metabolitos en la rigidez arterial humana". Corazón, pulmones y circulación . 30 (11): 1716–1725. doi :10.1016/j.hlc.2021.07.022. PMID  34452845. S2CID  237340692.
  53. ^ Poll BG, Xu J, Jun S, Sanchez J, Zaidman NA, He X, Lester L, Berkowitz DE, Paolocci N, Gao WD, Pluznick JL (abril de 2021). "El acetato, un ácido graso de cadena corta, reduce de forma aguda la frecuencia cardíaca y la contractilidad cardíaca junto con la presión arterial". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 377 (1): 39–50. doi :10.1124/jpet.120.000187. PMC 7985618 . PMID  33414131. 
  54. ^ ab R Muralitharan R, Marques FZ (febrero de 2021). "Metabolitos microbianos intestinales relacionados con la dieta y detección en la hipertensión". Journal of Human Hypertension . 35 (2): 162–169. doi :10.1038/s41371-020-0388-3. PMID  32733062. S2CID  220881080.
  55. ^ Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, Blanchard C, Junt T, Nicod LP, Harris NL, Marsland BJ (febrero de 2014). "El metabolismo de la fibra dietética en la microbiota intestinal influye en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias y la hematopoyesis". Nature Medicine . 20 (2): 159–66. doi :10.1038/nm.3444. PMID  24390308. S2CID  35298402.
  56. ^ abc Ito T, Nakanishi Y, Shibata R, Sato N, Jinnohara T, Suzuki S, Suda W, Hattori M, Kimura I, Nakano T, Yamaide F, Shimojo N, Ohno H (2023). "El eje propionato-GPR41 en la infancia protege de la aparición posterior de asma bronquial". Microbios intestinales . 15 (1): 2206507. doi :10.1080/19490976.2023.2206507. PMC 10158560 . PMID  37131293. 
  57. ^ Depner M, Taft DH, Kirjavainen PV, Kalanetra KM, Karvonen AM, Peschel S, Schmausser-Hechfellner E, Roduit C, Frei R, Lauener R, Divaret-Chauveau A, Dalphin JC, Riedler J, Roponen M, Kabesch M, Renz H, Pekkanen J, Farquharson FM, Louis P, Mills DA, von Mutius E, Ege MJ (noviembre de 2020). "La maduración del microbioma intestinal durante el primer año de vida contribuye al efecto protector de la granja sobre el asma infantil". Medicina de la Naturaleza . 26 (11): 1766-1775. doi :10.1038/s41591-020-1095-x. hdl : 2164/16359 . Número de modelo: PMID  33139948. Número de modelo: S2CID  226244474.
  58. ^ Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, Kuzeljevic B, Gold MJ, Britton HM, Lefebvre DL, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, McNagny KM, Sears MR, Kollmann T, Mohn WW, Turvey SE, Finlay BB (septiembre de 2015). "Las alteraciones microbianas y metabólicas en la primera infancia afectan el riesgo de asma infantil". Science Translational Medicine . 7 (307): 307ra152. doi : 10.1126/scitranslmed.aab2271 . PMID  26424567. S2CID  206687974.
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