Interleucina-17A
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

IL17A
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasIL17A , CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17, CTLA-8, interleucina 17A, ILA17, interleucina 17A
Identificaciones externasOMIM : 603149; MGI : 107364; HomoloGene : 1651; Tarjetas genéticas : IL17A; OMA :IL17A - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

3605

16171

Conjunto

ENSG00000112115

ENSMUSG00000025929

Protección unificada

Q16552

Q62386

RefSeq (ARNm)

NM_002190

Número nuevo_010552

RefSeq (proteína)

NP_002181

NP_034682

Ubicación (UCSC)Crónicas 6: 52.19 – 52.19 MbCrónica 1: 20.8 – 20.8 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La interleucina-17A es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IL17A . En los roedores, la IL-17A solía denominarse CTLA8, por su similitud con un gen viral ( O40633 ). [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen es una citocina proinflamatoria producida por las células T activadas . Esta citocina regula las actividades de NF-kappaB y de las proteínas quinasas activadas por mitógenos . Esta citocina puede estimular la expresión de IL6 y de ciclooxigenasa-2 ( PTGS2 /COX-2), así como mejorar la producción de óxido nítrico (NO).

Descubrimiento

IL-17A, a menudo denominada IL-17, fue descubierta originalmente a nivel transcripcional por Rouvier et al. en 1993 a partir de un hibridoma de células T de roedores, derivado de la fusión de un clon de células T citotóxicas de ratón y un linfoma de células T de rata. [5] La IL-17A humana y de ratón fueron clonadas unos años más tarde por Yao [7] y Kennedy. [8] Los linfocitos, incluidos CD4+, CD8+, gamma-delta T (γδ-T) , NKT invariantes y células linfoides innatas (ILC) son fuentes primarias de IL-17A. [9] También se ha informado que las células no T, como los neutrófilos, producen IL-17A en determinadas circunstancias. [10] Las células T auxiliares productoras de IL-17A ( células Th17 ) son un linaje distinto de los linajes Th1 y Th2 CD4+ y la diferenciación de las células Th17 requiere STAT3 [11] y RORC. [12] El receptor A de IL-17A (IL-17RA) se aisló y clonó por primera vez a partir de células de timoma EL4 de ratón y la bioactividad de IL-17A se confirmó estimulando la actividad del factor de transcripción NF-kappa B y la secreción de interleucina-6 (IL-6) en fibroblastos. [13] IL-17RA se empareja con IL-17RC para permitir la unión y señalización de IL-17A e IL-17F. [14]

Importancia clínica

Los niveles elevados de esta citocina se asocian con varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluidas la artritis reumatoide , la psoriasis y la esclerosis múltiple . [6]

Enfermedades autoinmunes

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica causada por células inmunes que atacan y destruyen la vaina de mielina que aísla las neuronas en el cerebro y la médula espinal. Esta enfermedad y su modelo animal, la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), se han asociado históricamente con el descubrimiento de las células Th17 . [15] [16] Experimentos más actuales en este modelo animal también han revelado que una función clave de IL-17A en la autoinmunidad del sistema nervioso central (SNC) era reclutar células mieloides secretoras de IL-1β. Estas células desempeñan un papel vital en la preparación de células Th17 patógenas, promoviendo así el desarrollo de la enfermedad autoinmune. [17] Sin embargo, se ha documentado una expresión elevada de IL-17A en lesiones de esclerosis múltiple (EM), así como en sangre periférica, antes de la identificación de las células Th17. [18] [19] Se ha demostrado que las células TH17 humanas transmigran eficientemente a través de la barrera hematoencefálica en lesiones de esclerosis múltiple, promoviendo la inflamación del sistema nervioso central. [20]

La psoriasis es una enfermedad autoinflamatoria de la piel que se caracteriza por lesiones inflamatorias circunscritas, de color rojo carmesí, con escamas plateadas y similares a placas. Inicialmente, se consideró que la psoriasis era una enfermedad mediada por Th1, ya que se encontraron niveles elevados de IFN-γ , TNF-α e IL-12 en el suero y las lesiones de pacientes con psoriasis. [21] Sin embargo, el hallazgo de células productoras de IL-17, así como transcripciones de IL17A en las lesiones de pacientes psoriásicos, sugirió que las células Th17 pueden sinergizarse con las células Th1 para impulsar la patología en la psoriasis. [22] [23] Los niveles de IL-17A en la membrana sinovial se correlacionan con el daño tisular, mientras que los niveles de IFN-γ se correlacionan con la protección. [24] La importancia clínica directa de IL-17A en la AR proviene de ensayos clínicos recientes que encontraron que dos anticuerpos anti-IL-17A, a saber, secukinumab e ixekizumab, benefician significativamente a estos pacientes. [25] [26]

Las células Th17 también están fuertemente asociadas a la artritis reumatoide (AR), un trastorno crónico cuyos síntomas incluyen inflamación crónica de las articulaciones y producción de autoanticuerpos que conducen a la destrucción del cartílago y el hueso. [27]

Las células Th17 y la IL-17 también se han relacionado con la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), las dos formas principales de enfermedades inflamatorias del intestino (EII). Las células Th17 se infiltran masivamente en el tejido inflamado de los pacientes con EII y los estudios tanto in vitro como in vivo han demostrado que las citocinas relacionadas con Th17 pueden iniciar y amplificar múltiples vías proinflamatorias. [28] Varios grupos han informado de niveles elevados de IL-17A en la EII. [29] [30] No obstante, las citocinas características de Th17, como IL-17A e IL-22, pueden dirigirse a las células epiteliales intestinales y promover la activación de vías reguladoras y conferir protección en el tracto gastrointestinal. [31] [32] Con este fin, los ensayos clínicos recientes dirigidos a IL-17A en la EII fueron negativos y, de hecho, mostraron un aumento de los eventos adversos en el grupo de tratamiento. [33] Estos datos plantearon la cuestión del papel de la IL-17A en la patogénesis de la EII y sugirieron que los niveles elevados de IL-17A podrían ser beneficiosos para los pacientes con EII.

El lupus eritematoso sistémico , comúnmente conocido como LES o lupus, es un trastorno inmunológico complejo que afecta la piel, las articulaciones, los riñones y el cerebro. Aunque la causa exacta del lupus no se conoce por completo, se ha informado que las células IL-17 y Th17 están involucradas en la patogénesis de la enfermedad. [34] Se ha informado que los niveles séricos de IL-17 también están elevados en pacientes con LES en comparación con los controles [35] [36] y se ha demostrado que la vía Th17 impulsa las respuestas autoinmunes en modelos de ratón preclínicos de lupus. [37] [38] Más importante aún, también se han detectado células productoras de IL-17 y IL-17 en tejido renal y biopsias de piel de pacientes con LES. [39] [40] [41]

Enfermedades pulmonares

Se han encontrado niveles elevados de IL-17A en el esputo y en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma [42] y se ha establecido una correlación positiva entre la producción de IL-17A y la gravedad del asma. [43] En modelos murinos, el tratamiento con dexametasona inhibe la liberación de citocinas relacionadas con Th2 pero no afecta la producción de IL-17A. [44] Además, la inflamación de las vías respiratorias mediada por células Th17 y la hiperreactividad de las vías respiratorias son resistentes a los esteroides, lo que indica un papel potencial de las células Th17 en el asma resistente a los esteroides. [44] Sin embargo, un ensayo reciente que utilizó anti-IL-17RA no mostró eficacia en sujetos con asma. [45]

Estudios recientes han sugerido la participación de mecanismos inmunológicos en la EPOC . [46] Se observó un aumento de células Th17 en pacientes con EPOC en comparación con fumadores actuales sin EPOC y sujetos sanos, y se encontraron correlaciones inversas entre las células Th17 y la función pulmonar. [47] El perfil de expresión genética de cepillados bronquiales obtenidos de pacientes con EPOC también vinculó la función pulmonar con varios genes característicos de Th17 como SAA1, SAA2, SLC26A4 y LCN2. [48] Los estudios en animales han demostrado que el humo del cigarrillo promueve la diferenciación patógena de Th17 e induce enfisema, [49] mientras que el bloqueo de IL-17A utilizando anticuerpos neutralizantes disminuyó significativamente el reclutamiento de neutrófilos y la puntuación patológica de inflamación de las vías respiratorias en ratones expuestos al humo del tabaco. [49] [50]

Defensa del anfitrión

En la defensa del huésped, se ha demostrado que IL-17A es principalmente beneficiosa contra infecciones causadas por bacterias y hongos extracelulares. [51] La función principal de las células Th17 parece ser el control de la microbiota intestinal [52] [53] así como la eliminación de bacterias y hongos extracelulares. Se ha demostrado que la señalización de IL-17A y del receptor de IL-17 desempeña un papel protector en las defensas del huésped contra muchos patógenos bacterianos y fúngicos, incluidos Klebsiella pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae , Candida albicans , Coccidioides posadasii , Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis . [54] Sin embargo, IL-17A parece ser perjudicial en infecciones virales como la influenza al promover la inflamación neutrofílica. [55]

Los requisitos de la señalización de IL-17A y del receptor de IL-17 en la defensa del huésped estaban bien documentados y apreciados antes de la identificación de las células Th17 como un linaje de células T auxiliares independientes. En modelos de neumonía experimental, los ratones knock out para IL-17A o IL-17RA tienen una mayor susceptibilidad a varias bacterias Gram-negativas, como Klebsiella pneumoniae [56] y Mycoplasma pneumoniae . [57] Por el contrario, los datos sugieren que IL-23 e IL-17A no son necesarios para la protección contra la infección primaria por la bacteria intracelular Mycobacterium tuberculosis . Tanto los ratones knock out para IL-17RA como los ratones knock out para IL-23p19 eliminaron la infección primaria con M. tuberculosis . [58] [59] Sin embargo, IL-17A es necesaria para la protección contra la infección primaria con una bacteria intracelular diferente, Francisella tularensis . [60]

Los estudios en modelos de ratón que utilizan ratones knock out de IL-17RA y ratones knock out de IL-17A con la cepa de influenza adaptada a murinos (PR8) [55] así como la cepa pandémica H1N1 de 2009 [93] respaldan que la IL-17A juega un papel perjudicial en la mediación de la lesión pulmonar aguda. [61]

Más recientemente se ha investigado el papel de las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por Th17 específico de antígeno. También se ha demostrado que las células Th17 específicas de antígeno reconocen antígenos proteicos conservados entre diferentes cepas de K. pneumoniae y proporcionan una protección independiente del serotipo de amplio espectro. [62] Las células T CD4 específicas de antígeno también limitan la colonización nasofaríngea de S. pneumoniae en modelos de ratón. [63] Además, la inmunización con antígeno de célula completa neumocócica y varios derivados proporcionó protección mediada por IL-17, pero no dependiente de anticuerpos, contra el desafío de S. pneumoniae . [64] [65] En la infección por hongos, se ha demostrado que un clon productor de IL-17 con un TCR específico para calnexina de Blastomyces dermatitidis confiere protección con especies de hongos evolutivamente relacionadas, incluyendo Histoplasma spp. [66]

Cáncer

En la tumorogénesis, se ha demostrado que IL-17A recluta células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) para amortiguar la inmunidad antitumoral. [67] [68] IL-17A también puede mejorar el crecimiento tumoral in vivo a través de la inducción de IL-6, que a su vez activa el transductor de señal del factor de transcripción oncogénico y activador de la transcripción 3 (STAT3) y regula positivamente los genes pro-supervivencia y pro-angiogénicos en los tumores. [69] El papel exacto de IL-17A en la angiogénesis aún debe determinarse y los datos actuales sugieren que IL-17A puede promover o suprimir el desarrollo tumoral. [70] IL-17A pareció facilitar el desarrollo del carcinoma colorrectal al fomentar la angiogénesis a través de la promoción de la producción de VEGF de las células cancerosas [71] y se ha demostrado que IL-17A también media la resistencia tumoral a la terapia anti-VEGF a través del reclutamiento de MDSC. [72]

Sin embargo, los ratones KO de IL-17A fueron más susceptibles a desarrollar melanoma metastásico de pulmón, [73] lo que sugiere que IL-17A puede posiblemente promover la producción de la potente citocina antitumoral IFN-γ, producida por las células T citotóxicas . De hecho, los datos del cáncer de ovario sugieren que las células Th17 están correlacionadas positivamente con la inmunidad mediada por células NK y las respuestas antitumorales CD8. [74]

Enfermedades oculares

Se ha demostrado la presencia de IL-17 en varias enfermedades oculares asociadas con la neovascularización. Se ha demostrado una concentración elevada de IL-17 en el líquido vítreo durante la retinopatía diabética proliferativa. Se han observado tasas aumentadas de células Th17 y concentraciones más altas de IL-17 en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad . [75]

Como objetivo farmacológico

El descubrimiento de las funciones clave de la IL-17A y de las células productoras de IL-17A en la inflamación, las enfermedades autoinmunes y la defensa del huésped ha llevado a la focalización experimental de la vía de la IL-17A en modelos animales de enfermedades, así como en ensayos clínicos en humanos. Se ha demostrado que la focalización de la IL-17A es un buen enfoque, ya que la FDA aprobó el uso de anti-IL-17A para el tratamiento de la psoriasis en 2015. [76]

Se ha evaluado el secukinumab (anti-IL-17A) en la psoriasis y el primer informe que muestra que el secukinumab es eficaz en comparación con el placebo se publicó en 2010. [77] En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobaron el anti-IL-17 para el tratamiento de la psoriasis. [78]

Ixekizumab (Taltz), otro anti-IL-17A, [79] fue aprobado por la FDA [80] y la UE [81] para la psoriasis en 2016. En 2017, fue aprobado para la artritis psoriásica activa. [82]

Además de los anticuerpos monoclonales, se han identificado inhibidores altamente específicos y potentes dirigidos al factor de transcripción específico Th17 RORγt y se ha demostrado que son altamente eficaces. [83]

Varios grupos de investigación también han demostrado que la vitamina D, un potente inmunomodulador, suprime la diferenciación y la función de las células Th17. [84] Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D "perjudica gravemente" [85] la producción de las citocinas IL17 e IL-17F por las células Th17 .

Véase también

Notas

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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