Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico
Ácido 5-hidroxieicosatetraenoico
Nombres
Nombre IUPAC preferido
Ácido (5 S , 6 E , 8 Z , 11 Z , 14 Z ) -5-hidroxiicosa-6,8,11,14-tetraenoico
Otros nombres
5-HETE, 5(S)-HETE
Identificadores
  • 70608-72-9 controlarY
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Imagen interactiva
EBICh
  • CHEBI:28209 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL164813 controlarY
Araña química
  • 4444314 controlarY
Tarjeta informativa de la ECHA100.161.309
  • 3390
Identificador de centro de PubChem
  • 5280733
UNIVERSIDAD
  • 467RNW8T91 controlarY
  • DTXSID701017281
  • InChI=1S/C20H32O3/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-16-19(21)17-15-18-20(22) 23/h6-7,9-10,12-14,16,19,21H,2-5,8,11,15,17-18H2,1H3,(H,22,23)/b7-6-,10 -9-,13-12-,16-14+/t19-/m1/s1 controlarY
    Clave: KGIJOOYOSFUGPC-JGKLHWIESA-N controlarY
  • InChI=1/C20H32O3/c1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-16-19(21)17-15-18-20(22) 23/h6-7,9-10,12-14,16,19,21H,2-5,8,11,15,17-18H2,1H3,(H,22,23)/b7-6-,10 -9-,13-12-,16-14+/t19-/m1/s1
    Clave: KGIJOOYOSFUGPC-JGKLHWIEBQ
  • CCCCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C=C\[C@H](CCCC(=O)O)O
  • O=C(O)CCC[C@H](O)/C=C/C=C\C\C=C/C\C=C/CCCCC
Propiedades
C20H32O3​​​​​
Masa molar320,473  g·mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para los materiales en su estado estándar (a 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Compuesto químico

El ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ( 5-HETE , 5( S )-HETE o 5 S -HETE ) es un eicosanoide , es decir, un metabolito del ácido araquidónico . Es producido por diversos tipos de células en humanos y otras especies animales. Estas células pueden metabolizar el 5( S )-HETE formado a ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE), ácido 5( S ),15( S )-dihidroxieicosatetraenoico (5( S ),15( S )-diHETE) o ácido 5-oxo-15-hidroxieicosatetraenoico (5-oxo-15( S )-HETE).

5( S )-HETE, 5-oxo-ETE, 5( S ),15( S )-diHETE y 5-oxo-15( S )-HETE, si bien difieren en potencias, comparten un mecanismo común para activar las células y un conjunto común de actividades. Por lo tanto, son una familia de metabolitos estructuralmente relacionados. Estudios en animales y un conjunto limitado de estudios en humanos sugieren que esta familia de metabolitos sirven como agentes de señalización autocrinos y paracrinos similares a las hormonas que contribuyen a la regulación positiva de las respuestas inflamatorias y alérgicas agudas . En esta capacidad, estos metabolitos pueden ser miembros del sistema inmunológico innato .

Los estudios in vitro sugieren que el 5( S )-HETE y/u otros miembros de su familia también pueden ser activos en la promoción del crecimiento de ciertos tipos de cáncer, en la estimulación de la reabsorción ósea, en la señalización de la secreción de aldosterona y progesterona , en el desencadenamiento del parto y en la contribución a otras respuestas en animales y seres humanos. Sin embargo, las funciones de los miembros de la familia 5( S )-HETE en estas respuestas, así como en la inflamación y la alergia, no están probadas y requerirán mucho más estudio.

Entre los miembros de la familia 5( S )-HETE, el 5( S )-HETE tiene precedencia sobre los demás miembros de esta familia porque fue el primero en ser descubierto y ha sido estudiado mucho más a fondo. Sin embargo, el 5-oxo-ETE es el miembro más potente de esta familia y, por lo tanto, puede ser su miembro crítico con respecto a la fisiología y la patología . El 5-OxoETE ha ganado atención en estudios recientes.

Nomenclatura

El ácido 5-hidroxieicosatetraenoico se denomina más apropiadamente ácido 5( S )-hidroxiicosatetraenoico o 5( S )-HETE) para indicar la configuración ( S ) de su residuo 5- hidroxi en oposición a su estereoisómero ácido 5( R )-hidroxiicosatetraenoico (es decir, 5( R )-HETE) . Dado que el 5( R )-HETE rara vez se consideraba en la literatura temprana, el 5( S )-HETE se denominaba con frecuencia 5-HETE. Esta práctica continúa ocasionalmente. El nombre IUPAC del 5( S )-HETE , ácido (5 S ,6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-5-hidroxiicosa-6,8,11,14-tetraenoico, define la estructura del 5( S )-HETE de forma inequívoca al indicar no solo su quiralidad S -hidroxilo sino también la geometría del isomería cis-trans para cada uno de sus 4 dobles enlaces ; E significa trans y Z significa geometría de doble enlace cis. La literatura suele utilizar un nombre alternativo pero aún inequívoco para el 5( S )-HETE, a saber, ácido 5( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico.

Historia del descubrimiento

El premio Nobel, Bengt I. Samuelsson , y sus colegas describieron por primera vez el 5( S )-HETE en 1976 como un metabolito del ácido araquidónico producido por los neutrófilos de conejo . [1] La actividad biológica se relacionó con él varios años después cuando se descubrió que estimulaba el aumento del calcio citosólico, la quimiotaxis y el aumento de la adhesividad de la superficie celular de los neutrófilos humanos, como lo indica su agregación entre sí. [2] Dado que un metabolito de ácido araquidónico previamente descubierto producido por neutrófilos, el leucotrieno B4 (LTB 4 ), también estimula los aumentos de calcio, la quimiotaxis y la autoagregación de los neutrófilos humanos y es estructuralmente similar al 5( S )-HETE al ser un 5( S )-hidroxi-eicosateraenoato, se asumió que el 5( S )-HETE estimulaba las células a través de los mismos receptores de superficie celular que los utilizados por el LTB 4 , es decir, los receptores del leucotrieno B4 . Sin embargo, estudios posteriores en neutrófilos indicaron que el 5( S )-HETE actúa a través de un receptor distinto del utilizado por el LTB 4, así como de varios otros estímulos de neutrófilos. Este receptor 5( S )-HETE se denomina receptor oxoeicosanoide 1 (abreviado como OXER1). [3] [4]

5(S)-Producción de HETE

El 5( S )-HETE es un producto del metabolismo celular del ácido graso poliinsaturado n-6 , ácido araquidónico (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico), por ALOX5 (también denominado araquidonato-5-lipoxigenasa, 5-lipoxigenasa, 5-LO y 5-LOX). ALOX5 metaboliza el ácido araquidónico a su derivado hidroperóxido , el ácido araquidónico 5-hidroperóxido , es decir, 5( S )-hidroperoxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -ácido eicosatetraenoico (5( S )-HpETE). El 5( S )-HpETE puede luego liberarse y convertirse rápidamente en 5( S )-HETE por las peroxidasas celulares ubicuas :

Ácido araquidónico + O 2 → 5( S )-HpETE → 5( S )-HETE

Alternativamente, el 5( S )-HpETE puede metabolizarse adicionalmente a su epóxido , ácido 5(6)-oxido-eicosatetraenoico, es decir, el leucotrieno A4 (es decir, ácido 5 S ,6 S -epoxi-7 E , 9 E ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico o ácido 5 S -5,6-oxido-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico). El leucotrieno A4 puede luego metabolizarse adicionalmente a leucotrieno B4 por la leucotrieno A4 hidrolasa o a leucotrieno C4 por la leucotrieno C4 sintasa . Finalmente, el leucotrieno C4 puede metabolizarse a leucotrieno D4 y luego a leucotrieno E4 . [5] Las cantidades relativas de estos metabolitos producidos por células y tejidos específicos dependen en gran parte del contenido relativo de las enzimas apropiadas.

La síntesis selectiva de 5( S )-HETE (es decir, la síntesis de 5( S )-HETE sin síntesis concurrente de 5( R )-HETE) por las células depende de, y generalmente es proporcional a, la presencia y los niveles de su enzima formadora, ALOX5. La ALOX5 humana se expresa en gran medida en células que regulan las respuestas de inmunidad innata , particularmente las involucradas en la inflamación y la alergia . Los ejemplos de dichas células incluyen neutrófilos , eosinófilos , linfocitos B , monocitos , macrófagos , mastocitos , células dendríticas y las células espumosas derivadas de monocitos de los tejidos de aterosclerosis . [5] ALOX5 también se expresa, pero generalmente a niveles relativamente bajos, en muchos otros tipos de células. La producción de 5( S )-HETE por estas células generalmente cumple una función fisiológica. Sin embargo, ALOX5 puede sobreexpresarse en niveles elevados en ciertos tipos de células cancerosas humanas, como las de próstata, pulmón, colon, colorrectal y páncreas, como consecuencia de su transformación maligna . En estas células, la producción de 5( S )-HETE dependiente de ALOX5 parece cumplir una función patológica, es decir, promueve el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. [6] [7] [8] [9]

El 5( S )-HETE también se puede preparar en combinación con el 5( R )-HETE junto con otros numerosos ácidos grasos poliinsaturados (S,R) -hidroxi como consecuencia de las reacciones de oxidación no enzimáticas. La formación de estos productos puede ocurrir en cualquier tejido sometido a estrés oxidativo . [10] [11]

5(S)-Metabolismo de HETE

Además de su actividad intrínseca, la 5( S )-ETE puede servir como un intermediario que se convierte en otros productos bioactivos. Lo más importante es que la 5-hidroxieicosanoide deshidrogenasa (es decir, 5-HEDH) convierte el residuo 5-hidroxi de la 5( S )-HETE en un residuo de cetona para formar ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (es decir, 5-oxo-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoato, abreviado como 5-oxo-ETE). La 5-HEDH es una enzima dependiente de NADP + / NADPH de acción reversible que cataliza la siguiente reacción:

5( S )-HETE + NADP + 5-oxo-ETE + NADPH ⇌ {\displaystyle \arponesderechoizquierdo}

El 5-HEDH actúa de forma bidireccional: oxigena preferentemente el 5( S )-HETE a 5-oxo-ETE en presencia de un exceso de NADH + , pero reduce preferentemente el 5-oxo-ETE de nuevo a 5( S )-HETE en presencia de un exceso de NADPH. Dado que las células suelen mantener niveles mucho más altos de NADPH que de NADP + , suelen producir poco o nada de 5-oxo-ETE. Sin embargo, cuando sufren estrés oxidativo , las células contienen niveles más altos de NADH + que de NADPH y producen 5-oxo-ETE preferentemente. Además, los estudios in vitro indican que las células pueden transferir su 5( S )-HETE a células que contienen altos niveles de 5-NEDH y NADP + y, por lo tanto, convertir el 5( S )-HETE transferido en 5-oxo-ETE. Se sugiere que el 5-oxo-ETE se forma preferentemente in vivo en condiciones de estrés oxidativo o condiciones donde las células ricas en ALOX5 pueden transferir su 5( S )-HETE a células epiteliales, endoteliales, dendríticas y ciertas células cancerosas (por ejemplo, de próstata, mama y pulmón) que muestran poca o ninguna actividad de ALOX5 pero tienen altos niveles de 5-NEDH y NADP + . Dado que el 5-oxo-ETE es de 30 a 100 veces más potente que el 5( S )-HETE, la función principal del 5-HEDH puede ser aumentar el impacto biológico de la producción de 5-HETE. [12]

Las células metabolizan el 5-( S )-HETE de otras maneras. Pueden utilizar: [12] [2] [13] [14] [15]

  • Una aciltransferasa que esterifica el 5( S )-HETE en sus fosfolípidos de membrana . Esta reacción puede servir para almacenar el 5( S )-HETE para su liberación durante la estimulación celular posterior y/o alterar las propiedades de las membranas celulares de maneras funcionalmente importantes.
  • Un citocromo P450 , probablemente CYP4F3 , para metabolizar 5( S )-HETE a 5( S ),20-dihidroxi-eicosatetraenoato (5,20-diHETE). Dado que 5,20-diHETE es aproximadamente 50 a 100 veces más débil que 5( S )-HETE en células estimulantes, se propone que este metabolismo represente una vía para la inactivación de 5( S )-HETE.
  • ALOX15 metaboliza 5( S )-HETE a 5( S ),15( S )-dihidroxi-eicosatetraenoato (5,15-diHETE). El 5,15-diHETE es aproximadamente de 3 a 10 veces más débil que el 5( S )-HETE en las células estimulantes.
  • 12-lipoxigenasa (es decir, ALOX12 ) para metabolizar 5( S )-HETE a 5( S ),12( S )-diHETE. La actividad de este producto aún no se ha evaluado por completo.
  • La ciclooxigenasa-2 metaboliza el 5( S )-HETE a 5( S ),15( R )-diHETE y 5( S ),11( R )-diHETE. La actividad de estos productos aún no se ha evaluado por completo.
  • La ciclooxigenasa-2 tratada con aspirina metaboliza el 5( S )-HETE a 5( S ),15( R )-diHETE. La actividad de este producto aún no se ha evaluado por completo.

Las vías alternativas que producen algunos de los productos anteriores incluyen: a) metabolismo de 5( S )-HpETE a 5-oxo-ETE por enzimas del citocromo P450 (CYP) como CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 y CYP2S1 ; b) conversión de 5-HETE a 5-oxo-ETE de forma no enzimática por hemo u otros agentes deshidratantes; c) formación de 5-oxo-15( S )-hidroxi-ETE a través de la oxidación basada en 5-HEDH de 5( S ),15( S )-dihidroxiicosatetraenoato; d) formación de 5( S ),15( R )-dihidroxi-eicosatetraenoato por el ataque de ALOX5 sobre el ácido 15-hidroxiicosatetraenoico (15( S )-HETE); e) formación de 5-oxo-15( S )-hidroxi-eicosatetreaenoato ( 5-oxo-15( S )-hidroxi-ETE ) por el metabolismo basado en la araquidonato 15-lipoxigenasa-1 o en la araquidonato 15-lipoxigenasa-2 del 5-oxo-ETE; y f) conversión de 5( S )-HpETE y 5( R )-HpETE en 5-oxo-ETE por la acción de una proteína citosólica de 50-60 kilodalton de macrófago de ratón . [12]

Mecanismo de acción

El receptor OXER1

Los miembros de la familia 5( S )-HETE comparten un objetivo receptor común para estimular las células que difiere de los receptores a los que se dirigen los otros productos principales de ALOX5, es decir, leucotrieno B4 , leucotrieno C4 , leucotrieno D4 , leucotrieno E4 , lipoxina A4 y lipoxina B4. Este y otros miembros de la familia 5( S )-HETE estimulan las células principalmente uniéndose y activando así un receptor acoplado a proteína G dedicado , el receptor oxoeicosanoide 1 (es decir, OXER1, también denominado receptor OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48 o R527). [12] [16] OXER1 se acopla al complejo de proteína G compuesto por la subunidad alfa de Gi (Gαi) y el complejo beta-gamma G (Gβγ); Cuando se une a un miembro de la familia 5-( S )-HETE, OXER1 desencadena que este complejo de proteína G se disocie en sus componentes Gαi y Gβγ, y Gβγ parece ser el componente responsable de activar las vías de señalización que conducen a respuestas funcionales celulares. [12] Las vías de activación celular estimuladas por OXER1 incluyen aquellas que movilizan iones de calcio y activan MAPK/ERK , las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 , la fosfolipasa A2 citosólica , PI3K / Akt y la proteína quinasa C beta y épsilon. [12] [17] Las potencias relativas de 5-oxo-ETE, 5-oxo-15( S )-HETE, 5( S )-HETE, 5( S ),15( S )-diHETE, 5-oxo-20-hidroxi-ETE, 5( S ),20-diHETE y 5,15-dioxo-ETE en la unión, activación y, por lo tanto, estimulación de las respuestas celulares a través del receptor OXER1 son ~100, 30, 5-10, 1-3, 1-3, 1 y <1, respectivamente. [3] [17] [18]

Otros receptores

El progreso en la demostración del papel de la familia de agonistas 5-HETE y su receptor OXER1 en la fisiología y la enfermedad humanas se ha dificultado porque los ratones, ratas y otros roedores probados hasta ahora carecen de OXER1. Los roedores son los modelos in vivo más comunes para investigar estos temas. OXER1 se expresa en primates no humanos, una amplia gama de otros mamíferos y varias especies de peces y recientemente se ha desarrollado un modelo de enfermedad alérgica de las vías respiratorias en gatos, que expresan OXER1 y producen 5-oxo-ETE, para tales estudios. [17] [19] En cualquier caso, las células de Leydig MA-10 de ratón cultivadas , aunque responden a 5-oxo-ETE, carecen de OXER1. Se sugiere que las respuestas de esta célula, así como las de ratones y otros roedores, a 5-oxo-ETE están mediadas por un receptor estrechamente relacionado con OXER11, a saber, el receptor de niacina 1 de ratón , Niacr1. Niacr1, un ortólogo de OXER1, es un receptor acoplado a proteína G para niacina , y responde a 5-oxo-ETE. [20] También se ha sugerido que uno o más de la familia de receptores acoplados a proteína G de ácido hidroxicarboxílico (HCA) de ratón, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) y HCA3 ( GPR109B ), que son receptores acoplados a proteína G para ácidos grasos pueden ser responsables de las respuestas de roedores a 5-oxo-ETE. [20] Es posible que las respuestas celulares humanas a 5-oxo-ETE y quizás sus análogos puedan involucrar, al menos en casos aislados, uno o más de estos receptores.

PPARγ

El 5-oxo-15( S )-hidroxi-ETE y, en menor medida, el 5-oxo-ETE, pero no el 5( S )-HETE, también se unen al receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ) y lo activan. La activación del receptor OXER1 y del PPARγ por los análogos oxo puede tener efectos opuestos en las células. Por ejemplo, el OXER1 unido al 5-oxo-ETE estimula, mientras que el PPARγ unido al 5-oxo-ETE inhibe, la proliferación de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano. [21]

Otros mecanismos

El 5( S )-HETE acilado en la fracción de fosfatidiletanolaminas de las membranas de los neutrófilos humanos está asociado con la inhibición de la formación de trampas extracelulares de neutrófilos por parte de estas células , es decir, estructuras de ADN extracelular que contienen proteínas antimicrobianas derivadas de los neutrófilos que circulan en la sangre y tienen la capacidad de atrapar bacterias. Parece poco probable que esta inhibición refleje la participación de OXER1. [22] El 5-Oxo-ETE relaja los bronquios humanos precontraídos mediante un mecanismo que no parece involucrar a OXER1 pero que, por lo demás, no está definido. [17] [23]

Importancia clínica

Inflamación

5( S )-HETE y otros miembros de la familia fueron detectados por primera vez como productos de ácido araquidónico elaborado por neutrófilos polimorfonucleares humanos estimulados ( PMN ), un tipo de célula sanguínea leucocítica implicada en la defensa inmunitaria del huésped contra las infecciones, pero también implicada en respuestas inmunitarias proinflamatorias aberrantes como la artritis; poco después se descubrió que también eran activos en la estimulación de estas células para que migraran (es decir, quimiotaxis), se desgranularan (es decir, liberaran el contenido antibacteriano y dañino para los tejidos de sus gránulos), produjeran especies reactivas de oxígeno bactericidas y dañinas para los tejidos , y montaran otras respuestas prodefensivas y proinflamatorias del sistema inmunológico innato . Por ejemplo, la bacteria gramnegativa , Salmonella tryphimurium , y la superficie externa del lipopolisacárido de bacterias gramnegativas , promueven la producción de 5( S )-HETE y 5-oxo-ETE por neutrófilos humanos. Los miembros de la familia estimulan otra célula sanguínea del sistema de inmunidad innata , el monocito humano, actuando sinérgicamente con las quimiocinas CC proinflamatorias , proteína quimiotáctica de monocitos-1 y proteína quimiotáctica de monocitos-3, para estimular la función de los monocitos. 5-Oxo-ETE también estimula otros dos tipos de células que comparten la responsabilidad con el PMN de regular la inflamación, el linfocito humano y la célula dendrítica . Y, estudios in vivo , la inyección de 5-oxo-ETE en la piel de voluntarios humanos provoca la acumulación local de PMN y macrófagos derivados de monocitos . [17] Además, la producción de uno o más miembros de la familia 5( S )-HETE, así como la expresión de ortólogos del receptor OXER1 humano, ocurren en varias especies de mamíferos, incluidos perros, gatos, vacas, ovejas, elefantes, pandas, zarigüeyas y hurones y en varias especies de peces; Por ejemplo, los gatos sometidos a asma inducido experimentalmente acumulan 5-oxo-ETE en el líquido de lavado pulmonar, los leucocitos felinos producen y responden a 5-oxo-ETE mediante un mecanismo dependiente de oxer1; y un ortólogo de OXER1 y, aparentemente, 5-oxo-ETE son necesarios para la respuesta inflamatoria al daño tisular causado por el insulto de osmolaridad en el pez cebra . [12] [24] [19]

Los resultados que se muestran arriba sugieren que los miembros de la familia 5-oxo-ETE y el receptor OXER1 o sus ortólogos pueden contribuir a la protección contra microbios, la reparación de tejidos dañados y las respuestas inflamatorias patológicas en humanos y otras especies animales. [12] Sin embargo, no existe un ortólogo OXER1 en ratones y otros roedores; si bien los tejidos de roedores muestran capacidad de respuesta al 5-oxo-ETE, la falta de un oxer1 u otro receptor 5-oxoETE claro en modelos animales de enfermedades tan valiosos como los roedores ha impedido el progreso en nuestra comprensión de los roles fisiológicos y patológicos del 5-oxo-ETE. [19]

Alergia

Los siguientes tipos de células o tejidos humanos que están implicados en la reactividad alérgica producen 5-HETE (estereoisómero típicamente no definido): macrófagos alveolares aislados de pacientes asmáticos y no asmáticos, basófilos aislados de sangre y desafiados con anticuerpo anti-IgE, mastocitos aislados de pulmón, células endoteliales de arteria pulmonar cultivadas, vasculatura pulmonar humana aislada y muestras de pulmón humano sensibilizado a alérgenos desafiadas con alérgenos específicos. [17] [25] Además, las líneas celulares epiteliales de las vías respiratorias humanas cultivadas, el epitelio bronquial normal y las células del músculo liso bronquial convierten 5( S )-HETE a 5-oxo-ETE en una reacción que aumenta en gran medida por el estrés oxidativo, que es un componente común en las reacciones inflamatorias alérgicas. [17] Finalmente, el 5-HETE se encuentra en el líquido de lavado broncoalveolar de humanos asmáticos y el 5-oxo-ETE se encuentra en el líquido de lavado broncoalveolar de gatos que sufren broncoespasmo inducido por alérgenos. [17] [19] [26]

Entre la familia de metabolitos 5-HETE, el 5-oxo-ETE está implicado como el miembro más probable que contribuye a las reacciones alérgicas. Tiene una potencia excepcionalmente alta en la estimulación de la quimiotaxis , la liberación de enzimas que dañan los tejidos unidas a los gránulos y la producción de especies reactivas de oxígeno que dañan los tejidos de un tipo de célula involucrada en las reacciones alérgicas, el granulocito eosinófilo humano . [17] También es excepcionalmente potente en la estimulación de los eosinófilos para activar la fosfolipasa citosólica A2 ( PLA2G4A ) y posiblemente de ese modo formar el factor activador de plaquetas (PAF) así como metabolitos de la familia 5-HETE. [17] [27] El PAF es en sí mismo un mediador propuesto de las reacciones alérgicas humanas que comúnmente se forma simultáneamente con los metabolitos de la familia 5-HETE en los leucocitos humanos y actúa sinérgicamente con estos metabolitos, particularmente 5-oxo-ETE, para estimular los eosinófilos. [17] [28] [29] [30] El 5-oxo-ETE también coopera positivamente con al menos otros cuatro contribuyentes potenciales a las reacciones alérgicas, RANTES , eotaxina , factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y factor estimulante de colonias de granulocitos en la estimulación de los eosinófilos humanos y es un potente estimulador de la quimiotaxis en otro tipo de célula que contribuye a las reacciones alérgicas, el granulocito basófilo humano . [17] Finalmente, el 5-oxo-ETE estimula la infiltración de eosinófilos en la piel de los humanos después de su inyección intradérmica (sus acciones son más pronunciadas en sujetos asmáticos en comparación con sujetos sanos) y cuando se instila en la tráquea de ratas Brown Norway hace que los eosinófilos se infiltren en el pulmón. [17] Estos resultados sugieren que el 5-oxo-ETE producido en el sitio tisular inicial del ataque alergénico que actúa a través de OXER1 en las células objetivo atrae eosinófilos y basófilos circulantes a los pulmones, fosas nasales, piel y posiblemente otros sitios de deposición de alérgenos para contribuir al asma, rinitis y dermatitis, y otros sitios de reactividad alérgica. [17] [31]

El papel de los agonistas de la familia 5-HETE en la broncoconstricción de las vías respiratorias (una característica distintiva del asma inducido por alérgenos) en humanos no está claro en la actualidad. 5-HETE estimula la contracción del músculo bronquial humano aislado, mejora la capacidad de la histamina para contraer este músculo y contrae tiras de pulmón de cobaya. [32] 5-Oxo-ETE también estimula las respuestas contráctiles en bronquios frescos, bronquios cultivados y músculo liso pulmonar cultivado tomados de cobayas, pero en contraste directo con estos estudios se informa que relaja bronquios aislados de humanos. [23] [33] [34] Las últimas respuestas contráctiles de los bronquios fueron bloqueadas por la inhibición de la ciclooxigenasa-2 o un antagonista del receptor de tromboxano A2 y, por lo tanto, parecen mediadas por la producción inducida por 5-oxo-ETE de este tromboxano. En todos los casos, la acción relajante de 5-oxo-ETE en los bronquios humanos no parece involucrar a OXER1. [17]

Cáncer

También se ha propuesto que la familia de agonistas 5-oxo-ETE contribuye al crecimiento de varios tipos de cánceres humanos. Esto se basa en su capacidad para estimular la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer humano cultivadas, la presencia de ARNm y/o proteína OXER1 en estas líneas celulares, la producción de miembros de la familia 5-oxo-ETE por estas líneas celulares, la inducción de muerte celular (es decir, apoptosis) mediante la inhibición de la 5-lipoxigenasa en estas células y/o la sobreexpresión de la 5-lipoxigenasa en tejido tomado de tumores humanos. Los cánceres humanos cuyo crecimiento se ha implicado en estos estudios como mediado al menos en parte por un miembro o miembros de la familia 5-oxo-ETE incluyen los de próstata, mama, pulmón, ovario y páncreas. [17] [21] [35] [36]

Producción de esteroides

5( S )-HETE y 5( S )-HpETE estimulan la producción de progesterona por células glomerulares ováricas de rata cultivadas [37] y mejoran la secreción de progesterona y testosterona por células de Leydig testiculares de rata cultivadas . [38] Ambos metabolitos son producidos por células de Leydig de ratón MA-10 estimuladas con monofosfato de adenosina cíclico ; estimulan estas células para transcribir proteína reguladora aguda esteroidogénica y, en consecuencia, producen esteroides . [39] [40] Los resultados sugieren que las hormonas tróficas (por ejemplo, hormona luteinizante , hormona adrenocorticotrópica ) estimulan estas células productoras de esteroides para producir 5( S )-HETE y 5( S )-HpEPE que a su vez aumentan la síntesis de proteína reguladora aguda esteroidogénica; La última proteína promueve el paso limitante de la velocidad en la esteroidogénesis, la transferencia de colesterol desde la membrana externa a la interna de las mitocondrias y, por lo tanto, actúa junto con la activación de la proteína quinasa A inducida por hormonas tróficas para producir progesterona y testosterona. [41] Esta vía también puede operar en humanos: las células adrenocorticales humanas H295R expresan OXER1 y responden a 5-oxo-ETE mediante un aumento de la transcripción del ARN mensajero de la proteína reguladora aguda esteroidogénica, así como la producción de aldosterona y progesterona mediante una vía aparentemente dependiente de OXER1. [20]

Las células de rata y ratón carecen de OXER1. Se ha sugerido que las respuestas de las células MA-10 de ratón citadas al 5-oxo-ETE están mediadas por un ortólogo de OXER1, el receptor de niacina de ratón 1 , Niacr1, que es un receptor acoplado a proteína G que media la actividad de la niacina , o por uno o más de la familia de ácidos hidroxicarboxílicos (HCA) de ratón de los receptores acoplados a proteína G, HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( GPR109A ) y HCA3 ( GPR109B ), que son receptores acoplados a proteína G para ácidos grasos. [20] En cualquier caso, las células adrenocorticales humanas H295R expresan OXER1 y responden al 5-oxo-ETE aumentando la transcripción del ARN mensajero de la proteína reguladora aguda esteroidogénica, así como la producción de aldosterona y progesterona por una vía aparentemente dependiente de OXER1. [20]

Remodelación ósea

En un sistema de cultivo mixto in vitro , los monocitos liberan 5( S )-HETE para estimular, en concentraciones subnanomolares, la reabsorción ósea dependiente de los osteoclastos. [42] También inhibe la formación de nódulos similares a huesos inducida por la proteína morfogenética-2 (BMP-2) en cultivos de órganos de la calota de ratón. [43] Estos resultados permiten que el 5( S )-HETE y, quizás de manera más potente, el 5-oxo-ETE contribuyan a la regulación de la remodelación ósea .

Parto

5( S )-HETE es: elevado en el útero humano durante el parto ; [44] a 3–150 nM , aumenta tanto las tasas de contracciones espontáneas como la contractilidad general de las tiras miometriales obtenidas a término pero antes del parto de los segmentos uterinos inferiores humanos; [45] y en un sistema in vitro cruza el amnios o amnios-corion-decidua intactos y, por lo tanto, puede, junto con la prostaglandina E2, moverse del amnios al útero durante el parto en humanos. [46] Estos estudios permiten que 5( S )-HETE, tal vez en cooperación con el papel establecido de la prostaglandina E2, puede desempeñar un papel en el inicio del parto humano.

Otras acciones

Se informa que el 5( S )-HETE modula la retroalimentación tubuloglomerular . [47] También se informa que el 5( S )-HpETE inhibe la actividad Na + /K + -ATPasa de las preparaciones de membrana de sinaptosoma preparadas a partir de corteza cerebral de rata y, por lo tanto, puede inhibir las comunicaciones dependientes de sinapsis entre neuronas. [48]

Se informa que el 5( S )-HETE acilado en fosfatidiletanolamina aumenta la producción estimulada del anión superóxido y la liberación de interleucina-8 por neutrófilos humanos aislados e inhibe la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (es decir, NETS); las NETS atrapan las bacterias que circulan en la sangre para ayudar a su neutralización. [22] Se informa que el 5( S )-HETE esterificado a fosfatidilcolina y ésteres de glicerol por las células endoteliales humanas está asociado con la inhibición de la producción de prostaglandinas . [49]

Véase también

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