Ampicilina
 Fórmula esqueletica de la ampicilina | |
 Modelo de bolas y palos de la forma zwitteriónica de la ampicilina que se encuentra en la estructura cristalina del trihidrato [1] [2] | |
| Datos clínicos | |
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| Nombres comerciales | Principen, otros [3] |
| Otros nombres | AM/AMP [4] |
| AHFS / Drogas.com | Monografía |
| MedlinePlus | a685002 |
| Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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| Vías de administración | Por vía oral , intravenosa , intramuscular. |
| Clase de droga | Aminopenicilinas |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal |
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| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 62% ±17% (parenteral) < 30–55% (oral) |
| Unión de proteínas | 15 a 25% |
| Metabolismo | 12 a 50% |
| Metabolitos | Ácido peniciloico |
| Vida media de eliminación | Aproximadamente 1 hora |
| Excreción | 75 a 85% riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS |
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| Identificador de centro de PubChem |
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| Banco de medicamentos |
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| Araña química |
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| UNIVERSIDAD |
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| BARRIL |
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| EBICh |
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| Química biológica |
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| Ligando PDB |
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| Panel de control CompTox ( EPA ) |
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| Tarjeta informativa de la ECHA | 100.000.645 |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C16H19N3O4S |
| Masa molar | 349,41 g·mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) |
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| (verificar) | |
La ampicilina es un antibiótico que pertenece a la clase de las aminopenicilinas de la familia de las penicilinas . El fármaco se utiliza para prevenir y tratar varias infecciones bacterianas , como infecciones del tracto respiratorio , infecciones del tracto urinario , meningitis , salmonelosis y endocarditis . [7] También se puede utilizar para prevenir la infección por estreptococos del grupo B en recién nacidos. [7] Se utiliza por vía oral, mediante inyección en un músculo o por vía intravenosa. [7]
Los efectos secundarios comunes incluyen sarpullido, náuseas y diarrea. [7] No debe usarse en personas alérgicas a la penicilina . [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir colitis por Clostridioides difficile o anafilaxia . [7] Si bien se puede usar en personas con problemas renales , es posible que sea necesario reducir la dosis. [7] Su uso durante el embarazo y la lactancia parece ser generalmente seguro. [7] [8]
La ampicilina se descubrió en 1958 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1961. [9] [10] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] La Organización Mundial de la Salud clasifica la ampicilina como de importancia crítica para la medicina humana. [12] Está disponible como medicamento genérico . [7]
Usos médicos
Enfermedades
- Meningitis bacteriana ; se puede añadir un aminoglucósido para aumentar la eficacia contra las bacterias de la meningitis gramnegativa [13]
- Endocarditis por cepas de enterococos (uso no indicado en la etiqueta); a menudo se administra con un aminoglucósido [14]
- Infecciones gastrointestinales causadas por agua o alimentos contaminados (por ejemplo, por Salmonella ) [13]
- Infecciones del tracto genitourinario [13]
- Infecciones asociadas a la atención médica que están relacionadas con infecciones por el uso de catéteres urinarios y que no responden a otros medicamentos [15]
- Otitis media (infección del oído medio)
- Profilaxis (es decir, para prevenir infecciones) en quienes previamente tuvieron cardiopatía reumática o se someten a procedimientos dentales, histerectomías vaginales o cesáreas . [7] También se utiliza en mujeres embarazadas portadoras de estreptococos del grupo B para prevenir infecciones neonatales de aparición temprana. [7]
- Infecciones respiratorias , incluyendo bronquitis , faringitis [13]
- Sinusitis
- Sepsis [16]
- Tos ferina , para prevenir y tratar infecciones secundarias [7]
La ampicilina también solía usarse para tratar la gonorrea , pero ahora hay demasiadas cepas resistentes a las penicilinas. [7]
Bacteria
La ampicilina se utiliza para tratar infecciones causadas por muchas bacterias grampositivas y gramnegativas . Fue la primera penicilina de "amplio espectro" con actividad contra bacterias grampositivas, incluidas Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , algunos aislados de Staphylococcus aureus (pero no cepas resistentes a la penicilina o a la meticilina ), Trueperella y algunos Enterococcus . Es uno de los pocos antibióticos que funciona contra Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a múltiples fármacos . [17] La actividad contra bacterias gramnegativas incluye Neisseria meningitidis , algunos Haemophilus influenzae y algunas Enterobacteriaceae (aunque la mayoría de Enterobacteriaceae y Pseudomonas son resistentes). [17] [18] Su espectro de actividad se mejora con la coadministración de sulbactam , un fármaco que inhibe la beta lactamasa , una enzima producida por las bacterias para inactivar la ampicilina y los antibióticos relacionados. [19] [20] A veces se utiliza en combinación con otros antibióticos que tienen diferentes mecanismos de acción, como vancomicina , linezolid , daptomicina y tigeciclina . [21] [22]
Formularios disponibles
La ampicilina se puede administrar por vía oral , mediante una inyección intramuscular o mediante una infusión intravenosa . [7] La forma oral, disponible en cápsulas o suspensiones orales, no se administra como tratamiento inicial para infecciones graves, sino como seguimiento de una inyección IM o IV. [7] Para las inyecciones IV e IM, la ampicilina se conserva como un polvo que debe reconstituirse. [23]
Las inyecciones intravenosas deben administrarse lentamente, ya que las inyecciones intravenosas rápidas pueden provocar convulsiones . [ 7] [24]
Poblaciones específicas
La ampicilina es uno de los fármacos más utilizados durante el embarazo, [25] y ha sido considerada generalmente inocua tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (que la clasificó como categoría B ) como por la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (que la clasificó como categoría A ). [7] [26] Es el fármaco de elección para el tratamiento de Listeria monocytogenes en mujeres embarazadas, ya sea solo o combinado con un aminoglucósido. [7] El embarazo aumenta el aclaramiento de ampicilina hasta en un 50%, por lo que se necesita una dosis más alta para alcanzar niveles terapéuticos. [25] [27]
La ampicilina atraviesa la placenta y permanece en el líquido amniótico en una concentración del 50 al 100% de la del plasma materno ; esto puede dar lugar a concentraciones elevadas de ampicilina en el recién nacido. [27]
Si bien las madres lactantes secretan algo de ampicilina en la leche materna, la cantidad es mínima. [7] [25]
En los recién nacidos, la ampicilina tiene una vida media más larga y una unión a las proteínas plasmáticas menor. [28] La depuración por los riñones es menor, ya que la función renal no se ha desarrollado completamente. [7]
Contraindicaciones
La ampicilina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a las penicilinas , ya que pueden causar reacciones anafilácticas fatales . Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir erupciones cutáneas y urticaria frecuentes , dermatitis exfoliativa , eritema multiforme y una disminución temporal de los glóbulos rojos y blancos . [13]
No se recomienda la ampicilina en personas con mononucleosis concurrente, ya que más del 40% de los pacientes desarrollan una erupción cutánea. [13]
Efectos secundarios
La ampicilina es comparativamente menos tóxica que otros antibióticos, y los efectos secundarios son más probables en aquellos que son sensibles a las penicilinas y aquellos con antecedentes de asma o alergias . [13] En casos muy raros, causa efectos secundarios graves como angioedema , anafilaxia e infección por C. difficile (que puede variar desde diarrea leve a colitis pseudomembranosa grave ). [13] Algunos desarrollan lengua "peluda" negra . Los efectos adversos graves también incluyen convulsiones y enfermedad del suero . Los efectos secundarios más comunes, experimentados por aproximadamente el 10% de los usuarios son diarrea y sarpullido. Los efectos secundarios menos comunes pueden ser náuseas , vómitos , picazón y discrasias sanguíneas . Los efectos gastrointestinales, como lengua vellosa, náuseas, vómitos, diarrea y colitis, son más comunes con la forma oral de penicilina. [13] Otras afecciones pueden desarrollarse varias semanas después del tratamiento. [7]
Sobredosis
La sobredosis de ampicilina puede causar cambios de comportamiento, confusión , desmayos y convulsiones, así como hipersensibilidad neuromuscular, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal . [13]
Interacciones
La ampicilina reacciona con probenecid y metotrexato para disminuir la excreción renal . Grandes dosis de ampicilina pueden aumentar el riesgo de sangrado con el uso concurrente de warfarina y otros anticoagulantes orales, posiblemente al inhibir la agregación plaquetaria. [29] Se ha dicho que la ampicilina hace que los anticonceptivos orales sean menos efectivos, [7] pero esto ha sido discutido. [30] Otros antibióticos, como el cloranfenicol , la eritromicina , las cefalosporinas y las tetraciclinas , pueden hacerla menos efectiva . [23] Por ejemplo, las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias, reduciendo el objetivo contra el que actúa la ampicilina. [31] Si se administra al mismo tiempo que los aminoglucósidos, puede unirse a ellos e inactivarlos. Cuando se administran por separado, los aminoglucósidos y la ampicilina pueden potenciarse entre sí. [7] [32]
La ampicilina causa erupciones cutáneas con mayor frecuencia cuando se administra con alopurinol . [13]
Tanto la vacuna viva contra el cólera como la vacuna viva contra la fiebre tifoidea pueden perder su eficacia si se administran con ampicilina. La ampicilina se utiliza normalmente para tratar el cólera y la fiebre tifoidea, ya que reduce la respuesta inmunológica que el cuerpo debe generar. [33] [34] [35]
Farmacología
Mecanismo de acción
La ampicilina pertenece al grupo de las penicilinas de los antibióticos betalactámicos y forma parte de la familia de las aminopenicilinas . Es aproximadamente equivalente a la amoxicilina en términos de actividad. [7] La ampicilina puede penetrar bacterias grampositivas y algunas gramnegativas. Se diferencia de la penicilina G o bencilpenicilina solo por la presencia de un grupo amino . Este grupo amino, presente tanto en la ampicilina como en la amoxicilina, ayuda a estos antibióticos a pasar a través de los poros de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, como Escherichia coli , Proteus mirabilis , Salmonella enterica y Shigella . [19] [36]
La ampicilina actúa como un inhibidor irreversible de la enzima transpeptidasa , que las bacterias necesitan para fabricar la pared celular. [7] Inhibe la tercera y última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana en la fisión binaria , que finalmente conduce a la lisis celular ; por lo tanto, la ampicilina suele ser bacteriolítica . [7] [37]
Farmacocinética
La ampicilina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (aunque los alimentos reducen su absorción) y alcanza concentraciones máximas en una o dos horas. La biodisponibilidad es de alrededor del 62% para las vías parenterales. A diferencia de otras penicilinas, que suelen unirse en un 60-90% a las proteínas plasmáticas , la ampicilina se une solo al 15-20%. [7] [28]
La ampicilina se distribuye por la mayoría de los tejidos, aunque se concentra en el hígado y los riñones. También se puede encontrar en el líquido cefalorraquídeo cuando las meninges se inflaman (como, por ejemplo, en la meningitis). [28] Parte de la ampicilina se metaboliza hidrolizando el anillo betalactámico a ácido peniciloico , [7] aunque la mayor parte se excreta sin cambios. [13] En los riñones, se filtra principalmente por secreción tubular ; parte también sufre filtración glomerular y el resto se excreta en las heces y la bilis .
La hetacilina y la pivampicilina son ésteres de ampicilina que se han desarrollado para aumentar la biodisponibilidad. [38]
Historia
La ampicilina se ha utilizado ampliamente para tratar infecciones bacterianas desde 1961. [39] Hasta la introducción de la ampicilina por la compañía británica Beecham , las terapias con penicilina solo habían sido efectivas contra organismos grampositivos como estafilococos y estreptococos . [37] La ampicilina (originalmente denominada "Penbritin") también demostró actividad contra organismos gramnegativos como H. influenzae , coliformes y Proteus spp. [39]
Sociedad y cultura
Ciencias económicas
La ampicilina es relativamente barata. [40] En los Estados Unidos, está disponible como medicamento genérico . [7]
Uso veterinario
En medicina veterinaria, la ampicilina se utiliza en gatos, perros y animales de granja para tratar: [16]
- Infecciones de la glándula anal
- Infecciones cutáneas, como abscesos , celulitis y dermatitis pustulosa.
- Infecciones por E. coli y Salmonella en bovinos , ovejas y cabras (forma oral). El uso de ampicilina para este fin ha disminuido a medida que ha aumentado la resistencia bacteriana. [38]
- Mastitis en cerdas [41]
- Infecciones mixtas aeróbicas y anaeróbicas, como las causadas por mordeduras de gato [38]
- Enterococcus faecalis y E. faecium resistentes a múltiples fármacos [17]
- Uso profiláctico en aves de corral contra Salmonella y sepsis por E. coli o Staphylococcus aureus [38]
- Infecciones del tracto respiratorio , incluyendo amigdalitis , enfermedad respiratoria bovina , fiebre del transporte , bronconeumonía y neumonía de terneros y bovinos.
- Infecciones del tracto urinario en perros
Los caballos generalmente no son tratados con ampicilina oral, ya que tienen baja biodisponibilidad de betalactámicos. [17]
La vida media en animales es aproximadamente la misma que en humanos (poco más de una hora). La absorción oral es inferior al 50% en gatos y perros, y inferior al 4% en caballos. [18]
Referencias
- ^ Burley JC, Van De Streek J, Stephens PW (2006). "Entrada CSD: AMPCIH01". Base de datos estructural de Cambridge : estructuras de acceso . Centro de datos cristalográficos de Cambridge . doi :10.5517/ccb0nkj . Consultado el 28 de junio de 2022 .
- ^ Burley JC, van de Streek J, Stephens PW (2006). "Trihidrato de ampicilina a partir de datos de difracción de polvo de sincrotrón". Acta Crystallographica Sección E . 62 (2): o797–o799. Código Bibliográfico :2006AcCrE..62O.797B. doi : 10.1107/S1600536806001371 .
- ^ "Ampicilina - nombres internacionales de medicamentos". Drugs.com . 30 de noviembre de 2019. Archivado desde el original el 30 de noviembre de 2019 . Consultado el 26 de enero de 2020 .
- ^ "Lista de abreviaturas de antibióticos" . Consultado el 22 de junio de 2023 .
- ^ "Uso de ampicilina durante el embarazo". Drugs.com . 2 de mayo de 2019. Archivado desde el original el 22 de agosto de 2019 . Consultado el 26 de enero de 2020 .
- ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad "Ampicilina". Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado desde el original el 12 de julio de 2015. Consultado el 1 de agosto de 2015 .
- ^ "Uso de ampicilina durante la lactancia". Marzo de 2015. Archivado desde el original el 23 de septiembre de 2015. Consultado el 1 de agosto de 2015 .
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos. John Wiley & Sons. pág. 490. ISBN 9783527607495Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016.
- ^ Ravina E (2011). La evolución del descubrimiento de fármacos: de las medicinas tradicionales a los fármacos modernos (1.ª ed.). Weinheim: Wiley-VCH. pág. 262. ISBN 9783527326693Archivado desde el original el 9 de agosto de 2016.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2023). Selección y uso de medicamentos esenciales 2023: anexo web A: Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 23.ª lista (2023) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/371090 . OMS/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Antimicrobianos de importancia crítica para la medicina humana (6.ª edición revisada). Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/312266 . ISBN 9789241515528.
- ^ abcdefghijkl «Ampicilina - ampicilina sódica inyectable, en polvo, para solución». DailyMed . 11 de septiembre de 2019. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2018 . Consultado el 25 de enero de 2020 .
- ^ WebMD. «ampicilina (Rx)». Medscape . Archivado desde el original el 15 de agosto de 2017. Consultado el 22 de agosto de 2017 .
- ^ Finberg R, Fingeroth J (2012). "Capítulo 132: Infecciones en los receptores de trasplantes". En Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Loscalzo J (eds.). Principios de medicina interna de Harrison . Vol. 1 (18.ª ed.). McGraw-Hill Medical. ISBN. 978-0-07-174887-2.
{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace ) - ^ ab "Ampicilina inyectable, en polvo, para suspensión". DailyMed . 26 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2018 . Consultado el 26 de enero de 2020 .
- ^ abcd Magdesian KG (2017). Farmacología equina, un número de Veterinary Clinics of North America: Equine Practice, libro electrónico. Elsevier Health Sciences. pág. 59. ISBN 978-0-323-52438-4.
- ^ ab Papich MG (2015). Saunders Handbook of Veterinary Drugs: Small and Large Animal. Elsevier Health Sciences. págs. 43–47. ISBN 978-0-323-24485-5.
- ^ ab Hauser AR (2012). Conceptos básicos sobre antibióticos para médicos: el ABC de la elección del agente antibacteriano adecuado. Lippincott Williams & Wilkins. págs. 25-28. ISBN 978-1-4511-1221-4.
- ^ Akova M (enero de 2008). "Combinaciones de inhibidores de beta-lactamasa que contienen sulbactam". Microbiología clínica e infecciones . 14 (Supl. 1): 185–188. doi : 10.1111/j.1469-0691.2007.01847.x . PMID 18154545.
- ^ Suleyman G, Zervos MJ (2016). "Seguridad y eficacia de los agentes antimicrobianos de uso común en el tratamiento de infecciones por enterococos: una revisión". Opinión de expertos sobre seguridad de medicamentos . 15 (2): 153–167. doi :10.1517/14740338.2016.1127349. PMID 26629598. S2CID 25488987.
- ^ Torok ME, Moran E, Cooke F (diciembre de 2016). Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology. Oxford University Press. pág. 721. ISBN 9780191503108Archivado desde el original el 23 de marzo de 2017.
- ^ ab Wanamaker BP, Massey K (2014). Farmacología aplicada para técnicos veterinarios - Libro electrónico. Elsevier Health Sciences. pág. 244. ISBN 978-0-323-29170-5.
- ^ WebMD. «Ampicilina intravenosa: usos, efectos secundarios, interacciones, imágenes, advertencias y dosificación». WebMD . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 23 de febrero de 2018 .
- ^ abc Weiner CP, Rope K (2013). La guía completa de medicamentos durante el embarazo y la lactancia: todo lo que necesita saber para tomar las mejores decisiones para usted y su bebé . St. Martin's Press. págs. 47–49. ISBN 978-1-250-03720-6.
ampicilina embarazo.
- ^ Administración de Productos Terapéuticos del Departamento de Salud del Gobierno de Australia (25 de octubre de 2017). «Base de datos de prescripción de medicamentos durante el embarazo». Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . Departamento de Salud del Gobierno de Australia. Archivado desde el original el 20 de diciembre de 2016. Consultado el 23 de febrero de 2018 . Nota: desplácese hacia abajo hasta "Buscar por nombre" y escriba "ampicilina" en la barra de búsqueda. Requiere que JavaScript esté habilitado.
- ^ ab Rello J, Kollef MH, Díaz E, Rodríguez A (2010). Enfermedades Infecciosas en Cuidados Críticos. Medios de ciencia y negocios de Springer. pag. 172.ISBN 978-3-540-34406-3.
- ^ abc Eghianruwa K (2014). Datos esenciales sobre medicamentos para una terapia racional en la práctica veterinaria. AuthorHouse. p. 26. ISBN 978-1-4918-0010-2.
- ^ "Interacciones farmacológicas entre ampicilina y anisindiona". Drugs.com . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 22 de febrero de 2018 .
- ^ Piscitelli SC, Rodvold KA, Pai MP (2011). Interacciones farmacológicas en enfermedades infecciosas. Springer Science & Business Media. págs. 213-214. ISBN 978-1-61779-213-7.
- ^ "Interacciones farmacológicas entre ampicilina y subcitrato de bismuto potásico/metronidazol/tetraciclina". Drugs.com . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 22 de febrero de 2018 .
- ^ "Interacciones farmacológicas entre amikacina y ampicilina". Drugs.com . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 22 de febrero de 2018 .
- ^ "Interacciones farmacológicas entre la ampicilina y la vacuna contra el cólera, en directo". Drugs.com . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 22 de febrero de 2018 .
- ^ "Interacciones farmacológicas entre la ampicilina y la vacuna contra la fiebre tifoidea, en vivo". Drugs.com . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 22 de febrero de 2018 .
- ^ Handa S (22 de junio de 2017). «Medicamentos contra el cólera». Medscape . Archivado desde el original el 23 de febrero de 2018. Consultado el 23 de febrero de 2018 .
- ^ Delcour AH (mayo de 2009). "Permeabilidad de la membrana externa y resistencia a los antibióticos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1794 (5): 808–816. doi :10.1016/j.bbapap.2008.11.005. PMC 2696358. PMID 19100346 .
- ^ ab Petri WA (2011). "Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos betalactámicos". En Brunton L, Chabner B, Knollman B (eds.). Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Duodécima edición). Nueva York: McGraw Hill Professional. págs. 1477–1504. ISBN 978-0-07-176939-6.
- ^ abcd Giguère S, Prescott JF, Dowling PM (2013). Terapia antimicrobiana en medicina veterinaria. John Wiley & Sons. págs. 167-170. ISBN 978-1-118-67507-6.
- ^ ab Acred P, Brown DM, Turner DH, Wilson MJ (abril de 1962). "Farmacología y quimioterapia de la ampicilina: una nueva penicilina de amplio espectro". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 18 (2): 356–369. doi :10.1111/j.1476-5381.1962.tb01416.x. PMC 1482127 . PMID 13859205.
- ^ Hanno PM, Guzzo TJ, Malkowicz SB, Wein AJ (2014). Manual clínico de urología de Penn, libro electrónico. Elsevier Health Sciences. pág. 122. ISBN 978-0-323-24466-4.
- ^ Erskine R. "Mastitis en cerdas". Manual veterinario Merck . Archivado desde el original el 4 de julio de 2017. Consultado el 22 de agosto de 2017 .
Enlaces externos
- Patente GB 902703, Frank Peter Doyle, John Herbert Charles Nayler, Harry Smith, "Penicilinas", publicada el 9 de agosto de 1962, asignada a Beecham Research Laboratories Ltd
- Patente estadounidense 2985648, Frank Peter Doyle, John Herbert Charles Nayler, Harry Smith, "Alfa-aminobencilpenicilinas", publicada el 23 de mayo de 1961, expedida el 23 de mayo de 1961
- Patente estadounidense 3157640, David A Johnson & Glenn A Hardcastle Jr, "D-(-)-alfa-aminobencilpenicilina trihidrato", publicada el 17 de noviembre de 1964, expedida el 17 de noviembre de 1964, asignada a Bristol Myers Co.
