Las células beta son sensibles a los niveles de azúcar en sangre, por lo que secretan insulina en la sangre en respuesta a un alto nivel de glucosa e inhiben la secreción de insulina cuando los niveles de glucosa son bajos. [10] La producción de insulina también está regulada por la glucosa: la glucosa alta promueve la producción de insulina, mientras que los niveles bajos de glucosa conducen a una menor producción. [11] La insulina mejora la captación y el metabolismo de la glucosa en las células, reduciendo así el azúcar en sangre. Sus células alfa vecinas , al tomar sus señales de las células beta, [10] secretan glucagón en la sangre de manera opuesta: mayor secreción cuando la glucosa en sangre es baja y menor secreción cuando las concentraciones de glucosa son altas. El glucagón aumenta la glucosa en sangre al estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado. [8] [10] La secreción de insulina y glucagón en la sangre en respuesta a la concentración de glucosa en sangre es el mecanismo principal de la homeostasis de la glucosa . [10]
La actividad de insulina disminuida o ausente da como resultado diabetes , una condición de alto nivel de azúcar en sangre ( hiperglucemia ). Hay dos tipos de la enfermedad. En la diabetes tipo 1 , las células beta son destruidas por una reacción autoinmune , de modo que la insulina ya no puede sintetizarse ni secretarse en la sangre. [12] En la diabetes tipo 2 , la destrucción de las células beta es menos pronunciada que en el tipo 1 y no se debe a un proceso autoinmune. En cambio, hay una acumulación de amiloide en los islotes pancreáticos, lo que probablemente altera su anatomía y fisiología. [10] La patogenia de la diabetes tipo 2 no se entiende bien, pero se sabe que están involucradas la población reducida de células beta de los islotes, la función secretora reducida de las células beta de los islotes que sobreviven y la resistencia a la insulina del tejido periférico. [7] La diabetes tipo 2 se caracteriza por una mayor secreción de glucagón que no se ve afectada por la concentración de glucosa en sangre y no responde a ella. Pero la insulina aún se secreta en la sangre en respuesta a la glucosa en sangre. [10] Como resultado, la glucosa se acumula en la sangre.
La proteína de insulina humana está compuesta por 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . Es un heterodímero de una cadena A y una cadena B, que están unidas entre sí por enlaces disulfuro . La estructura de la insulina varía ligeramente entre especies animales. La insulina de fuentes animales no humanas difiere un poco en efectividad (en efectos sobre el metabolismo de carbohidratos ) de la insulina humana debido a estas variaciones. La insulina porcina es especialmente cercana a la versión humana y se usó ampliamente para tratar a los diabéticos tipo 1 antes de que la insulina humana pudiera producirse en grandes cantidades mediante tecnologías de ADN recombinante . [13] [14] [15] [16]
La insulina puede haberse originado hace más de mil millones de años. [21] Los orígenes moleculares de la insulina se remontan al menos a los eucariotas unicelulares más simples . [22] Además de los animales, también se sabe que existen proteínas similares a la insulina en hongos y protistas . [21]
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos en la mayoría de los vertebrados y por el cuerpo de Brockmann en algunos peces teleósteos . [23] Caracoles cono : Conus geographus y Conus tulipa , caracoles marinos venenosos que cazan peces pequeños, utilizan formas modificadas de insulina en sus cócteles de veneno. La toxina de insulina, más cercana en estructura a la insulina de los peces que a la insulina nativa de los caracoles, ralentiza a los peces presa al reducir sus niveles de glucosa en sangre. [24] [25]
Producción
La insulina se produce exclusivamente en las células beta de los islotes pancreáticos en los mamíferos y en el cuerpo de Brockmann en algunos peces. La insulina humana se produce a partir del gen INS , ubicado en el cromosoma 11. [26] Los roedores tienen dos genes de insulina funcionales; uno es el homólogo de la mayoría de los genes de los mamíferos ( Ins2 ), y el otro es una copia retropuesta que incluye la secuencia promotora pero a la que le falta un intrón ( Ins1 ). [27] La transcripción del gen de la insulina aumenta en respuesta a la glucemia elevada. [28] Esto está controlado principalmente por factores de transcripción que se unen a secuencias potenciadoras en los ~400 pares de bases antes del sitio de inicio de la transcripción del gen. [26] [28]
Los principales factores de transcripción que influyen en la secreción de insulina son PDX1 , NeuroD1 y MafA . [29] [30] [31] [32]
Durante un estado de baja glucosa, PDX1 (proteína homeobox pancreática y duodenal 1) se encuentra en la periferia nuclear como resultado de la interacción con HDAC1 y 2 , [33] lo que resulta en la regulación negativa de la secreción de insulina. [34] Un aumento en los niveles de glucosa en sangre causa la fosforilación de PDX1 , lo que lleva a sufrir una translocación nuclear y unirse al elemento A3 dentro del promotor de insulina. [35] Tras la translocación, interactúa con los coactivadores HAT p300 y SETD7 . PDX1 afecta las modificaciones de las histonas a través de la acetilación y desacetilación, así como la metilación . También se dice que suprime el glucagón . [36]
NeuroD1 , también conocido como β2, regula la exocitosis de insulina en las células β pancreáticas induciendo directamente la expresión de genes involucrados en la exocitosis. [37] Se localiza en el citosol , pero en respuesta a la glucosa alta se glucosila por OGT y/o se fosforila por ERK , lo que provoca la translocación al núcleo. En el núcleo, β2 heterodimeriza con E47 , se une al elemento E1 del promotor de insulina y recluta al coactivador p300 que acetila β2. También es capaz de interactuar con otros factores de transcripción en la activación del gen de la insulina. [37]
Estos factores de transcripción trabajan sinérgicamente y en un arreglo complejo. El aumento de la glucosa en sangre puede, después de un tiempo, destruir las capacidades de unión de estas proteínas y, por lo tanto, reducir la cantidad de insulina secretada, causando diabetes . La disminución de las actividades de unión puede estar mediada por el estrés oxidativo inducido por la glucosa y se dice que los antioxidantes previenen la disminución de la secreción de insulina en las células β pancreáticas glucotóxicas . Las moléculas de señalización del estrés y las especies reactivas de oxígeno inhiben el gen de la insulina al interferir con los cofactores que se unen a los factores de transcripción y los propios factores de transcripción. [40]
La insulina se sintetiza como una molécula precursora inactiva, una proteína de 110 aminoácidos llamada "preproinsulina". La preproinsulina se traduce directamente en el retículo endoplasmático rugoso (RER), donde su péptido señal es eliminado por la peptidasa señal para formar "proinsulina". [26] A medida que la proinsulina se pliega , los extremos opuestos de la proteína, llamados "cadena A" y "cadena B", se fusionan con tres enlaces disulfuro . [26] La proinsulina plegada luego transita a través del aparato de Golgi y se empaqueta en vesículas secretoras especializadas . [26] En el gránulo, la proinsulina es escindida por la proproteína convertasa 1/3 y la proproteína convertasa 2 , eliminando la parte media de la proteína, llamada " péptido C ". [26] Finalmente, la carboxipeptidasa E elimina dos pares de aminoácidos de los extremos de la proteína, lo que da como resultado insulina activa: las cadenas de insulina A y B, ahora conectadas con dos enlaces disulfuro. [26]
La insulina madura resultante se empaqueta dentro de gránulos maduros a la espera de señales metabólicas (como leucina, arginina, glucosa y manosa) y de la estimulación del nervio vago para ser exocitosis desde la célula hacia la circulación. [41]
Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas se producen dentro del cerebro, y los niveles reducidos de estas proteínas están relacionados con la enfermedad de Alzheimer. [42] [43] [44]
La liberación de insulina también es estimulada por la estimulación del receptor beta-2 e inhibida por la estimulación del receptor alfa-1. Además, el cortisol, el glucagón y la hormona del crecimiento antagonizan las acciones de la insulina durante períodos de estrés. La insulina también inhibe la liberación de ácidos grasos por la lipasa sensible a las hormonas en el tejido adiposo. [8]
Estructura
Contrariamente a la creencia inicial de que las hormonas serían generalmente moléculas químicas pequeñas, como la primera hormona peptídica conocida de su estructura, se encontró que la insulina era bastante grande. [17] Una sola proteína (monómero) de insulina humana está compuesta de 51 aminoácidos y tiene una masa molecular de 5808 Da . La fórmula molecular de la insulina humana es C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 . [45] Es una combinación de dos cadenas peptídicas ( dímero ) llamadas cadena A y cadena B, que están unidas entre sí por dos enlaces disulfuro . La cadena A está compuesta de 21 aminoácidos, mientras que la cadena B consta de 30 residuos. Los enlaces disulfuro de enlace (entre cadenas) se forman en los residuos de cisteína entre las posiciones A7-B7 y A20-B19. Existe un enlace disulfuro adicional (intracatenario) dentro de la cadena A entre los residuos de cisteína en las posiciones A6 y A11. La cadena A presenta dos regiones α-helicoidales en A1-A8 y A12-A19 que son antiparalelas; mientras que la cadena B tiene una α-hélice central (que cubre los residuos B9-B19) flanqueada por el enlace disulfuro a ambos lados y dos láminas β (que cubren B7-B10 y B20-B23). [17] [46]
La secuencia de aminoácidos de la insulina está muy conservada y varía muy poco entre especies. La insulina bovina difiere de la humana en solo tres residuos de aminoácidos , y la insulina porcina en uno. Incluso la insulina de algunas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana como para ser clínicamente efectiva en humanos. La insulina en algunos invertebrados es bastante similar en secuencia a la insulina humana, y tiene efectos fisiológicos similares. La fuerte homología observada en la secuencia de insulina de diversas especies sugiere que se ha conservado a lo largo de gran parte de la historia evolutiva animal. El péptido C de la proinsulina , sin embargo, difiere mucho más entre especies; también es una hormona, pero secundaria. [46]
La insulina se produce y almacena en el cuerpo como un hexámero (una unidad de seis moléculas de insulina), mientras que la forma activa es el monómero. El hexámero tiene un tamaño de aproximadamente 36000 Da. Las seis moléculas están unidas entre sí como tres unidades diméricas para formar una molécula simétrica. Una característica importante es la presencia de átomos de zinc (Zn 2+ ) en el eje de simetría, que están rodeados por tres moléculas de agua y tres residuos de histidina en la posición B10. [17] [46]
El hexámero es una forma inactiva con estabilidad a largo plazo, que sirve como una forma de mantener protegida la insulina altamente reactiva, pero fácilmente disponible. La conversión de hexámero a monómero es uno de los aspectos centrales de las formulaciones de insulina para inyección. El hexámero es mucho más estable que el monómero, lo que es deseable por razones prácticas; sin embargo, el monómero es un fármaco que reacciona mucho más rápido porque la tasa de difusión está inversamente relacionada con el tamaño de partícula. Un fármaco de reacción rápida significa que las inyecciones de insulina no tienen que preceder a las comidas por horas, lo que a su vez brinda a las personas con diabetes más flexibilidad en sus horarios diarios. [47] La insulina puede agregarse y formar láminas beta interdigitadas fibrilares . Esto puede causar amiloidosis por inyección e impide el almacenamiento de insulina durante períodos prolongados. [48]
Función
Secreción
Las células beta de los islotes de Langerhans liberan insulina en dos fases. La primera fase de liberación se desencadena rápidamente en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre y dura unos 10 minutos. La segunda fase es una liberación lenta y sostenida de vesículas recién formadas que se desencadena independientemente del azúcar y que alcanza su punto máximo en 2 a 3 horas. Las dos fases de la liberación de insulina sugieren que los gránulos de insulina están presentes en diversas poblaciones o "pools" establecidos. Durante la primera fase de la exocitosis de insulina, la mayoría de los gránulos predispuestos a la exocitosis se liberan después de la internalización del calcio. Este pool se conoce como Pool de Fácil Liberación (RRP). Los gránulos de RRP representan el 0,3-0,7% de la población total de gránulos que contienen insulina y se encuentran inmediatamente adyacentes a la membrana plasmática. Durante la segunda fase de la exocitosis, los gránulos de insulina requieren la movilización de los gránulos a la membrana plasmática y una preparación previa para experimentar su liberación. [49] Por lo tanto, la segunda fase de liberación de insulina está regida por la velocidad a la que los gránulos se preparan para su liberación. Este fondo se conoce como fondo de reserva (PR). El PR se libera más lentamente que el PR (PRR: 18 gránulos/min; PR: 6 gránulos/min). [50] La liberación reducida de insulina en la primera fase puede ser el defecto de células beta detectable más temprano que predice la aparición de diabetes tipo 2. [51] La liberación en la primera fase y la sensibilidad a la insulina son predictores independientes de diabetes. [ 52]
La descripción del lanzamiento de la primera fase es la siguiente:
La glucosa entra en las células β a través de los transportadores de glucosa , GLUT 2. Cuando los niveles de azúcar en sangre son bajos, entra poca glucosa en las células β; cuando las concentraciones de glucosa en sangre son altas, entran grandes cantidades de glucosa en estas células. [53]
La glucosa que entra en la célula β es fosforilada a glucosa-6-fosfato (G-6-P) por la glucoquinasa ( hexoquinasa IV ), que no es inhibida por la G-6-P de la misma manera que las hexoquinasas en otros tejidos (hexoquinasa I – III) son afectadas por este producto. Esto significa que la concentración intracelular de G-6-P permanece proporcional a la concentración de azúcar en sangre. [10] [53]
La glucosa-6-fosfato entra en la vía glucolítica y luego, a través de la reacción de la piruvato deshidrogenasa , en el ciclo de Krebs , donde se producen múltiples moléculas de ATP de alta energía por la oxidación de acetil CoA (el sustrato del ciclo de Krebs), lo que conduce a un aumento en la relación ATP:ADP dentro de la célula. [54]
Un aumento de la relación ATP:ADP intracelular cierra el canal de potasio SUR1/ Kir6.2 sensible al ATP (véase receptor de sulfonilurea ). Esto impide que los iones de potasio (K + ) salgan de la célula por difusión facilitada, lo que conduce a una acumulación de iones de potasio intracelulares. Como resultado, el interior de la célula se vuelve menos negativo con respecto al exterior, lo que conduce a la despolarización de la membrana de la superficie celular.
La concentración de iones de calcio citosólico también puede aumentar mediante la liberación de calcio de los depósitos intracelulares a través de la activación de los receptores de rianodina. [55]
La concentración de iones de calcio en el citosol de las células beta también puede, o adicionalmente, aumentarse a través de la activación de la fosfolipasa C resultante de la unión de un ligando extracelular (hormona o neurotransmisor) a un receptor de membrana acoplado a proteína G. La fosfolipasa C escinde el fosfolípido de membrana, fosfatidil inositol 4,5-bisfosfato , en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol . El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une luego a las proteínas receptoras en la membrana plasmática del retículo endoplasmático (RE). Esto permite la liberación de iones Ca 2+ del RE a través de canales regulados por IP3, lo que aumenta la concentración citosólica de iones de calcio independientemente de los efectos de una alta concentración de glucosa en sangre. La estimulación parasimpática de los islotes pancreáticos opera a través de esta vía para aumentar la secreción de insulina en la sangre. [56]
La cantidad significativamente mayor de iones de calcio en el citoplasma de las células provoca la liberación a la sangre de insulina previamente sintetizada, que ha sido almacenada en vesículas secretoras intracelulares .
La liberación de insulina es fuertemente inhibida por la noradrenalina , lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante el estrés. Parece que la liberación de catecolaminas por el sistema nervioso simpático tiene influencias conflictivas sobre la liberación de insulina por las células beta, porque la liberación de insulina es inhibida por los receptores α2-adrenérgicos [ 58] y estimulada por los receptores β2 - adrenérgicos. [59] El efecto neto de la noradrenalina de los nervios simpáticos y la epinefrina de las glándulas suprarrenales sobre la liberación de insulina es la inhibición debido al predominio de los receptores α-adrenérgicos. [60]
Cuando el nivel de glucosa desciende hasta el valor fisiológico habitual, la liberación de insulina de las células β se ralentiza o se detiene. Si el nivel de glucosa en sangre desciende por debajo de este valor, especialmente hasta niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglucémicas (principalmente el glucagón de las células alfa de los islotes de Langerhans) obliga a la liberación de glucosa a la sangre desde los depósitos de glucógeno del hígado, que se complementa con gluconeogénesis si los depósitos de glucógeno se agotan. Al aumentar la glucosa en sangre, las hormonas hiperglucémicas previenen o corrigen la hipoglucemia potencialmente mortal.
La evidencia de una liberación alterada de insulina en la primera fase se puede ver en la prueba de tolerancia a la glucosa , demostrada por un nivel de glucosa en sangre sustancialmente elevado a los 30 minutos después de la ingestión de una carga de glucosa (75 o 100 g de glucosa), seguido de una caída lenta durante los siguientes 100 minutos, para permanecer por encima de 120 mg/100 ml después de dos horas después del inicio de la prueba. En una persona normal, el nivel de glucosa en sangre se corrige (e incluso puede estar ligeramente sobrecorregido) al final de la prueba. Un pico de insulina es una "primera respuesta" al aumento de glucosa en sangre, esta respuesta es individual y específica de la dosis, aunque siempre se asumió anteriormente que era específica solo del tipo de alimento.
El nivel de insulina en sangre se puede medir en unidades internacionales , como μIU/mL o en concentración molar , como pmol/L, donde 1 μIU/mL equivale a 6,945 pmol/L. [64] Un nivel sanguíneo típico entre comidas es de 8 a 11 μIU/mL (57 a 79 pmol/L). [65]
Transducción de señales
Los efectos de la insulina se inician por su unión a un receptor, el receptor de insulina (IR) , presente en la membrana celular. La molécula del receptor contiene subunidades α y β. Dos moléculas se unen para formar lo que se conoce como homodímero. La insulina se une a las subunidades α del homodímero, que se orienta hacia el lado extracelular de las células. Las subunidades β tienen actividad enzimática de tirosina quinasa que se desencadena por la unión de la insulina. Esta actividad provoca la autofosforilación de las subunidades β y posteriormente la fosforilación de proteínas dentro de la célula conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS). La fosforilación del IRS activa una cascada de transducción de señales que conduce a la activación de otras quinasas, así como de factores de transcripción que median los efectos intracelulares de la insulina. [66]
La cascada que conduce a la inserción de transportadores de glucosa GLUT4 en las membranas celulares de las células musculares y grasas, y a la síntesis de glucógeno en el tejido hepático y muscular, así como a la conversión de glucosa en triglicéridos en el tejido hepático, adiposo y de la glándula mamaria lactante, opera a través de la activación, por IRS-1, de la fosfoinositol 3 quinasa ( PI3K ). Esta enzima convierte un fosfolípido en la membrana celular llamado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que, a su vez, activa la proteína quinasa B (PKB). La PKB activada facilita la fusión de endosomas que contienen GLUT4 con la membrana celular, lo que resulta en un aumento de los transportadores GLUT4 en la membrana plasmática. [67] La PKB también fosforila la glucógeno sintasa quinasa (GSK), inactivando así esta enzima. [68] Esto significa que su sustrato, la glucógeno sintasa (GS), no puede ser fosforilada y permanece desfosforilada y, por lo tanto, activa. La enzima activa, la glucógeno sintasa (GS), cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glucógeno a partir de glucosa. Desfosforilaciones similares afectan a las enzimas que controlan la velocidad de la glucólisis que conduce a la síntesis de grasas a través de malonil-CoA en los tejidos que pueden generar triglicéridos , y también a las enzimas que controlan la velocidad de la gluconeogénesis en el hígado. El efecto general de estas desfosforilaciones enzimáticas finales es que, en los tejidos que pueden llevar a cabo estas reacciones, se estimula la síntesis de glucógeno y grasa a partir de glucosa, y se inhibe la producción de glucosa por el hígado a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis . [69] También se inhibe la descomposición de los triglicéridos por el tejido adiposo en ácidos grasos libres y glicerol . [69]
Una vez que se ha producido la señal intracelular resultante de la unión de la insulina a su receptor, es necesario terminar la señalización. Como se menciona más adelante en la sección sobre degradación, la endocitosis y la degradación del receptor unido a la insulina es un mecanismo principal para terminar la señalización. [41] Además, la vía de señalización también termina por la desfosforilación de los residuos de tirosina en las diversas vías de señalización por parte de las tirosina fosfatasas. También se sabe que las serina/treonina quinasas reducen la actividad de la insulina.
Las acciones de la insulina a nivel del metabolismo humano global incluyen:
Aumento de la ingesta celular de ciertas sustancias, principalmente glucosa en el tejido muscular y adiposo (aproximadamente dos tercios de las células del cuerpo) [71]
Modificación de la actividad de numerosas enzimas .
Las acciones de la insulina (indirecta y directa) sobre las células incluyen:
Estimula la absorción de glucosa: la insulina disminuye la concentración de glucosa en sangre al inducir la absorción de glucosa por parte de las células. Esto es posible porque la insulina provoca la inserción del transportador GLUT4 en las membranas celulares de los tejidos musculares y grasos, lo que permite que la glucosa ingrese a la célula. [66]
Aumento de la síntesis de grasa : la insulina obliga a las células grasas a absorber glucosa en sangre, que se convierte en triglicéridos ; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [71]
Aumento de la esterificación de los ácidos grasos: obliga al tejido adiposo a producir grasas neutras (es decir, triglicéridos ) a partir de ácidos grasos; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [71]
La disminución de la lipólisis fuerza la reducción de la conversión de las reservas de lípidos de las células grasas en ácidos grasos sanguíneos y glicerol; la disminución de la insulina provoca lo contrario. [71]
Síntesis de glucógeno inducida: cuando los niveles de glucosa son elevados, la insulina induce la formación de glucógeno mediante la activación de la enzima hexoquinasa, que añade un grupo fosfato a la glucosa, lo que da como resultado una molécula que no puede salir de la célula. Al mismo tiempo, la insulina inhibe la enzima glucosa-6-fosfatasa, que elimina el grupo fosfato. Estas dos enzimas son clave para la formación de glucógeno. Además, la insulina activa las enzimas fosfofructoquinasa y glucógeno sintasa, responsables de la síntesis de glucógeno. [72]
Disminución de la gluconeogénesis y glucogenólisis : disminuye la producción de glucosa a partir de sustratos no carbohidratos, principalmente en el hígado (la gran mayoría de la insulina endógena que llega al hígado nunca sale de él); la disminución de la insulina provoca la producción de glucosa por parte del hígado a partir de diversos sustratos. [71]
Disminución de la proteólisis : disminución de la descomposición de las proteínas [71]
Disminución de la autofagia : disminución del nivel de degradación de los orgánulos dañados. Los niveles posprandiales inhiben la autofagia por completo. [73]
Aumento de la captación de aminoácidos: obliga a las células a absorber los aminoácidos circulantes; la disminución de la insulina inhibe la absorción. [71]
Tono muscular arterial: obliga al músculo de la pared arterial a relajarse, lo que aumenta el flujo sanguíneo, especialmente en las microarterias; la disminución de la insulina reduce el flujo al permitir que estos músculos se contraigan. [74]
Aumento de la captación de potasio: obliga a las células a sintetizar glucógeno (una sustancia muy esponjosa y "húmeda" que aumenta el contenido de agua intracelular y los iones K + que lo acompañan ) [75] a absorber potasio de los fluidos extracelulares; la falta de insulina inhibe la absorción. El aumento de la captación celular de potasio por la insulina reduce los niveles de potasio en el plasma sanguíneo. Esto posiblemente ocurre a través de la translocación inducida por la insulina de la Na + /K + -ATPasa a la superficie de las células del músculo esquelético. [76] [77]
Disminución de la excreción renal de sodio. [78]
En los hepatocitos, la unión de la insulina conduce de forma aguda a la activación de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) [ cita requerida ] , que desfosforila la enzima bifuncional fructosa bisfosfatasa-2 (PFKB1) , [79] activando el sitio activo de la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2). PFK-2 aumenta la producción de fructosa 2,6-bisfosfato. La fructosa 2,6-bisfosfato activa alostéricamente PFK-1 , que favorece la glucólisis sobre la gluconeogénesis. El aumento de la glucólisis aumenta la formación de malonil-CoA , una molécula que puede desviarse a la lipogénesis y que inhibe alostéricamente la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) , una enzima mitocondrial necesaria para la translocación de ácidos grasos al espacio intermembrana de las mitocondrias para el metabolismo de los ácidos grasos. [80]
La insulina también influye en otras funciones corporales, como la elasticidad vascular y la cognición . Una vez que la insulina entra en el cerebro humano, mejora el aprendizaje y la memoria y beneficia la memoria verbal en particular. [81] Mejorar la señalización de la insulina cerebral mediante la administración intranasal de insulina también mejora la respuesta termorreguladora y glucorreguladora aguda a la ingesta de alimentos, lo que sugiere que la insulina del sistema nervioso central contribuye a la coordinación de una amplia variedad de procesos homeostáticos o reguladores en el cuerpo humano. [82] La insulina también tiene efectos estimulantes sobre la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo , lo que favorece la fertilidad . [83]
Degradación
Una vez que una molécula de insulina se ha acoplado al receptor y ha realizado su acción, puede ser liberada nuevamente al ambiente extracelular o puede ser degradada por la célula. Los dos sitios principales para la depuración de insulina son el hígado y el riñón. [84] Se descompone por la enzima, proteína-disulfuro reductasa (glutatión) , [85] que rompe los enlaces disulfuro entre las cadenas A y B. El hígado elimina la mayor parte de la insulina durante el tránsito de primer paso, mientras que el riñón elimina la mayor parte de la insulina en la circulación sistémica. La degradación normalmente implica la endocitosis del complejo insulina-receptor, seguida de la acción de la enzima degradante de insulina . Se estima que una molécula de insulina producida endógenamente por las células beta se degrada aproximadamente una hora después de su liberación inicial a la circulación ( vida media de la insulina ~ 4-6 minutos). [86] [87]
La hipoglucemia , también conocida como "nivel bajo de azúcar en sangre", es cuando el nivel de azúcar en sangre disminuye por debajo de los niveles normales. [91] Esto puede provocar una variedad de síntomas , entre ellos torpeza, dificultad para hablar, confusión, pérdida de conciencia , convulsiones o muerte. [91] También puede haber sensación de hambre, sudoración, temblores y debilidad. [91] Los síntomas suelen aparecer rápidamente. [91]
Existen varias condiciones en las que la alteración de la insulina es patológica:
Diabetes : término general que se refiere a todos los estados caracterizados por hiperglucemia. Puede ser de los siguientes tipos: [95]
Diabetes tipo 1 : destrucción autoinmune de las células β productoras de insulina en el páncreas, lo que da como resultado una deficiencia absoluta de insulina.
Diabetes tipo 2 : producción inadecuada de insulina por parte de las células β o resistencia a la insulina , o ambas, por razones que no se comprenden del todo.
Existe una correlación con la dieta , el sedentarismo, la obesidad , la edad y el síndrome metabólico . Se ha demostrado la causalidad en múltiples organismos modelo, incluidos ratones y monos; es importante destacar que las personas no obesas sí padecen diabetes tipo 2 debido a la dieta, el sedentarismo y factores de riesgo desconocidos, aunque puede que no haya una relación causal.
Es probable que exista una susceptibilidad genética a desarrollar diabetes tipo 2 en determinadas condiciones ambientales.
Otros tipos de intolerancia a la glucosa (ver Diabetes )
Síndrome metabólico : una afección poco comprendida que Gerald Reaven denominó síndrome X. No está claro si el síndrome tiene una única causa tratable o si es el resultado de cambios corporales que conducen a la diabetes tipo 2. Se caracteriza por presión arterial elevada, dislipidemia (alteraciones en las formas de colesterol en sangre y otros lípidos en sangre) y aumento de la circunferencia de la cintura (al menos en las poblaciones de gran parte del mundo desarrollado). La causa subyacente básica puede ser la resistencia a la insulina que precede a la diabetes tipo 2, que es una capacidad disminuida para la respuesta a la insulina en algunos tejidos (p. ej., músculo, grasa). Es común que se desarrollen morbilidades como hipertensión esencial , obesidad , diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (ECV). [97]
La insulina humana biosintética (insulina humana rADN, DCI) para uso clínico se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante . [13] La insulina humana biosintética tiene una mayor pureza en comparación con la insulina animal extractiva, lo que reduce la formación de anticuerpos. Los investigadores han logrado introducir el gen de la insulina humana en plantas como otro método de producción de insulina ("biofarmacia") en el cártamo . [99] Se prevé que esta técnica reduzca los costos de producción.
Existen varios análogos de la insulina humana. Estos análogos de insulina están estrechamente relacionados con la estructura de la insulina humana y se desarrollaron para aspectos específicos del control glucémico en términos de acción rápida (insulinas prandiales) y acción prolongada (insulinas basales). [100] El primer análogo de insulina biosintético se desarrolló para uso clínico a la hora de comer (insulina prandial), Humalog (insulina lispro), [101] se absorbe más rápidamente después de la inyección subcutánea que la insulina regular, con un efecto 15 minutos después de la inyección. Otros análogos de acción rápida son NovoRapid y Apidra , con perfiles similares. [102] Todos se absorben rápidamente debido a las secuencias de aminoácidos que reducirán la formación de dímeros y hexámeros (las insulinas monoméricas se absorben más rápidamente). Las insulinas de acción rápida no requieren el intervalo de inyección a comida recomendado anteriormente para la insulina humana y las insulinas animales. El otro tipo es la insulina de acción prolongada; la primera de estas fue Lantus (insulina glargina). Estos tienen un efecto constante durante un período prolongado de 18 a 24 horas. Asimismo, otro análogo de insulina de acción prolongada ( Levemir ) se basa en un enfoque de acilación de ácidos grasos. Una molécula de ácido mirístico se une a este análogo, que asocia la molécula de insulina a la abundante albúmina sérica, lo que a su vez extiende el efecto y reduce el riesgo de hipoglucemia. Ambos análogos de acción prolongada deben tomarse solo una vez al día y se utilizan para diabéticos tipo 1 como insulina basal. También está disponible una combinación de una insulina de acción rápida y una insulina de acción prolongada, lo que hace que sea más probable que los pacientes logren un perfil de insulina que imite el de la liberación de insulina del propio cuerpo. [103] [104] La insulina también se utiliza en muchas líneas celulares, como CHO-s, HEK 293 o Sf9, para la fabricación de anticuerpos monoclonales, vacunas virales y productos de terapia génica. [105]
La aguja para pluma de un solo uso Dispovan de HMD [106] es la primera aguja para pluma de insulina de la India que facilita la autoadministración. Con paredes extrafinas y una punta cónica con bisel múltiple, estas agujas para pluma priorizan la comodidad del paciente al minimizar el dolor y garantizar una administración perfecta del medicamento. El producto tiene como objetivo proporcionar agujas para pluma asequibles a la parte en desarrollo del país a través de su amplio canal de distribución. Además, el diseño universal de estas agujas garantiza la compatibilidad con todas las plumas de insulina.
A diferencia de muchos medicamentos, la insulina no se puede administrar por vía oral porque, como casi todas las demás proteínas que se introducen en el tracto gastrointestinal , se reduce a fragmentos, con lo que se pierde toda actividad. Se han realizado algunas investigaciones para encontrar formas de proteger la insulina del tracto digestivo, de modo que se pueda administrar por vía oral o sublingual. [107] [108]
La insulina y todos los demás medicamentos se suministran gratuitamente a las personas con diabetes por el Servicio Nacional de Salud en los países del Reino Unido. [110]
Historia del estudio
Descubrimiento
En 1869, mientras estudiaba la estructura del páncreas bajo un microscopio , Paul Langerhans , un estudiante de medicina en Berlín , identificó algunos grupos de tejido previamente inadvertidos dispersos por la mayor parte del páncreas. [111] La función de los "pequeños montones de células", más tarde conocidos como los islotes de Langerhans , inicialmente permaneció desconocida, pero Édouard Laguesse sugirió más tarde que podrían producir secreciones que desempeñan un papel regulador en la digestión. [112] El hijo de Paul Langerhans, Archibald, también ayudó a comprender este papel regulador.
En 1889, el médico Oskar Minkowski , en colaboración con Joseph von Mering , extrajo el páncreas de un perro sano para comprobar su función en la digestión. Al analizar la orina, encontraron azúcar, estableciendo por primera vez una relación entre el páncreas y la diabetes. En 1901, el médico y científico estadounidense Eugene Lindsay Opie dio otro gran paso al aislar la función del páncreas en los islotes de Langerhans: "La diabetes mellitus es el resultado de una lesión del páncreas causada por la destrucción de los islotes de Langerhans y se produce sólo cuando estos órganos están destruidos en parte o en su totalidad". [113] [114] [115]
Durante las dos décadas siguientes, los investigadores hicieron varios intentos de aislar las secreciones de los islotes. En 1906, George Ludwig Zuelzer logró un éxito parcial al tratar perros con extracto pancreático, pero no pudo continuar con su trabajo. Entre 1911 y 1912, EL Scott, de la Universidad de Chicago, probó extractos pancreáticos acuosos y notó "una ligera disminución de la glucosuria", pero no pudo convencer a su director del valor de su trabajo; se suspendió. Israel Kleiner demostró efectos similares en la Universidad Rockefeller en 1915, pero la Primera Guerra Mundial interrumpió su trabajo y no lo retomó. [116]
El nombre "insulina" fue acuñado por Edward Albert Sharpey-Schafer en 1916 para designar una molécula hipotética producida por los islotes pancreáticos de Langerhans (del latín insula , que significa islote o isla) que controla el metabolismo de la glucosa. Sin que Sharpey-Schafer lo supiera, Jean de Meyer había introducido en 1909 la palabra "insulina", muy similar a la anterior, para designar la misma molécula. [119] [120]
Extracción y purificación
En octubre de 1920, el canadiense Frederick Banting concluyó que las secreciones digestivas que Minkowski había estudiado originalmente estaban descomponiendo la secreción de los islotes, lo que hacía imposible extraerla con éxito. Banting, cirujano de formación, sabía que las obstrucciones del conducto pancreático provocarían la atrofia de la mayor parte del páncreas, dejando intactos los islotes de Langerhans. Razonó que se podría hacer un extracto relativamente puro de los islotes una vez que la mayor parte del resto del páncreas hubiera desaparecido. Se escribió una nota para sí mismo: "Ligar los conductos pancreáticos de los perros. Mantener vivos a los perros hasta que los acinos se degeneren dejando islotes. Tratar de aislar la secreción interna de estos + aliviar la glucosurea [sic]". [121] [122]
En la primavera de 1921, Banting viajó a Toronto para explicar su idea a John Macleod , profesor de fisiología de la Universidad de Toronto . Macleod se mostró inicialmente escéptico, ya que Banting no tenía experiencia en investigación y no estaba familiarizado con la literatura más reciente, pero aceptó proporcionar espacio de laboratorio para que Banting probara sus ideas. Macleod también organizó que dos estudiantes universitarios fueran los asistentes de laboratorio de Banting ese verano, pero Banting solo necesitaba un asistente de laboratorio. Charles Best y Clark Noble lanzaron una moneda; Best ganó el sorteo y tomó el primer turno. Esto resultó desafortunado para Noble, ya que Banting se quedó con Best durante todo el verano y finalmente compartió la mitad de su dinero del Premio Nobel y el crédito por el descubrimiento con Best. [123] El 30 de julio de 1921, Banting y Best aislaron con éxito un extracto ("isletin") de los islotes de un perro con conducto ligado y lo inyectaron en un perro diabético, descubriendo que el extracto reducía su nivel de azúcar en sangre en un 40% en una hora. [124] [122]
Banting y Best presentaron sus resultados a Macleod cuando éste regresó a Toronto en el otoño de 1921, pero Macleod señaló los defectos del diseño experimental y sugirió que se repitieran los experimentos con más perros y mejor equipo. Trasladó a Banting y Best a un laboratorio mejor y comenzó a pagarle a Banting un salario de sus becas de investigación. Varias semanas después, la segunda ronda de experimentos también fue un éxito y Macleod ayudó a publicar sus resultados de forma privada en Toronto ese noviembre. Agobiado por la laboriosa tarea de atar los conductos de los perros y esperar varias semanas para extraer la insulina, a Banting se le ocurrió la idea de extraer insulina del páncreas de un feto de ternera, que aún no había desarrollado glándulas digestivas. En diciembre, también habían logrado extraer insulina del páncreas de una vaca adulta. Macleod interrumpió todas las demás investigaciones en su laboratorio para concentrarse en la purificación de la insulina. Invitó al bioquímico James Collip a que ayudara con esta tarea y el equipo se sintió listo para una prueba clínica en menos de un mes. [122]
El 11 de enero de 1922, Leonard Thompson , un diabético de 14 años que se encontraba moribundo en el Hospital General de Toronto , recibió la primera inyección de insulina. [125] [126] [127] [128] Sin embargo, el extracto era tan impuro que Thompson tuvo una reacción alérgica grave y se cancelaron las inyecciones posteriores. Durante los siguientes 12 días, Collip trabajó día y noche para mejorar el extracto de páncreas de buey. Se inyectó una segunda dosis el 23 de enero, eliminando la glucosuria que era típica de la diabetes sin causar ningún efecto secundario obvio. La primera paciente estadounidense fue Elizabeth Hughes , la hija del Secretario de Estado de los EE. UU. Charles Evans Hughes . [129] [130] El primer paciente tratado en los EE. UU. fue el futuro artista de grabado en madera James D. Havens ; [131] John Ralston Williams importó insulina de Toronto a Rochester, Nueva York , para tratar a Havens. [132]
Banting y Best nunca trabajaron bien con Collip, ya que lo consideraban una especie de intruso, [ cita requerida ] y Collip abandonó el proyecto poco después. Durante la primavera de 1922, Best logró mejorar sus técnicas hasta el punto de que se podían extraer grandes cantidades de insulina a demanda, pero la preparación seguía siendo impura. La empresa farmacéutica Eli Lilly and Company había ofrecido ayuda poco después de las primeras publicaciones en 1921, y aceptaron la oferta de Lilly en abril. En noviembre, el químico jefe de Lilly, George B. Walden, descubrió la precipitación isoeléctrica y pudo producir grandes cantidades de insulina altamente refinada. Poco después, la insulina se puso a la venta al público en general.
Patentar
A finales de enero de 1922, aumentaron las tensiones entre los cuatro "codescubridores" de la insulina y Collip amenazó brevemente con patentar por separado su proceso de purificación. Por lo tanto, John G. FitzGerald , director de la institución de salud pública no comercial Connaught Laboratories , intervino como pacificador. El acuerdo resultante del 25 de enero de 1922 estableció dos condiciones clave: 1) que los colaboradores firmaran un contrato en el que acordaban no sacar una patente con una empresa farmacéutica comercial durante un período de trabajo inicial con Connaught; y 2) que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que FitzGerald y los cuatro colaboradores lo discutieran primero. [133] Ayudó a contener el desacuerdo y vinculó la investigación al mandato público de Connaught.
Inicialmente, Macleod y Banting se mostraron particularmente reacios a patentar su proceso para la insulina por razones de ética médica . Sin embargo, persistían las preocupaciones de que un tercero privado secuestrara y monopolizara la investigación (como había insinuado Eli Lilly and Company [134] ), y que sería difícil garantizar una distribución segura sin capacidad para el control de calidad. Con este fin, Edward Calvin Kendall dio un valioso consejo. Había aislado la tiroxina en la Clínica Mayo en 1914 y patentó el proceso mediante un acuerdo entre él mismo, los hermanos Mayo y la Universidad de Minnesota , transfiriendo la patente a la universidad pública. [135] El 12 de abril, Banting, Best, Collip, Macleod y FitzGerald escribieron conjuntamente al presidente de la Universidad de Toronto para proponer un acuerdo similar con el objetivo de asignar una patente a la Junta de Gobernadores de la universidad. [136] La carta enfatizaba que: [137]
La patente no se utilizaría con ningún otro fin que el de impedir que otras personas la obtengan. Cuando se publiquen los detalles del método de preparación, cualquiera tendrá libertad para preparar el extracto, pero nadie podría asegurarse un monopolio rentable.
La cesión a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se completó el 15 de enero de 1923, por el pago simbólico de 1 dólar. [138] El acuerdo fue felicitado en The World's Work en 1923 como "un paso adelante en la ética médica". [139] También ha recibido mucha atención de los medios en la década de 2010 con respecto a la cuestión de la atención médica y la asequibilidad de los medicamentos .
A raíz de nuevas preocupaciones sobre los intentos de Eli Lilly de patentar por separado partes del proceso de fabricación, el subdirector y jefe de la división de insulina de Connaught, Robert Defries, estableció una política de agrupación de patentes que exigiría a los productores compartir libremente cualquier mejora en el proceso de fabricación sin comprometer la asequibilidad. [140]
Análisis y síntesis estructural
La insulina purificada de origen animal fue inicialmente el único tipo de insulina disponible para experimentos y para diabéticos. John Jacob Abel fue el primero en producir la forma cristalizada en 1926. [141] La evidencia de la naturaleza proteica fue dada por primera vez por Michael Somogyi , Edward A. Doisy y Philip A. Shaffer en 1924. [142] Quedó completamente demostrada cuando Hans Jensen y Earl A. Evans Jr. aislaron los aminoácidos fenilalanina y prolina en 1935. [143]
Hans E. Weber descubrió la preproinsulina mientras trabajaba como investigador en la Universidad de California en Los Ángeles en 1974. En 1973-1974, Weber aprendió las técnicas de cómo aislar, purificar y traducir el ARN mensajero. Para investigar más a fondo la insulina, obtuvo tejidos pancreáticos de un matadero de Los Ángeles y, más tarde, de ganado de la UCLA. Aisló y purificó el ARN mensajero total de las células de los islotes pancreáticos, que luego tradujo en ovocitos de Xenopus laevis y precipitó utilizando anticuerpos antiinsulina. Cuando la proteína traducida total se analizó en una electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS y un gradiente de sacarosa, se aislaron picos correspondientes a la insulina y la proinsulina. Sin embargo, para sorpresa de Weber, se aisló un tercer pico correspondiente a una molécula más grande que la proinsulina. Después de reproducir el experimento varias veces, observó constantemente este gran pico antes de la proinsulina que, según determinó, debía ser una molécula precursora más grande aguas arriba de la proinsulina. En mayo de 1975, en la reunión de la Asociación Americana de Diabetes en Nueva York, Weber hizo una presentación oral de su trabajo [152] donde fue el primero en nombrar a esta molécula precursora "preproinsulina". Después de esta presentación oral, Weber fue invitado a cenar para discutir su artículo y hallazgos por Donald Steiner , un investigador que contribuyó a la caracterización de la proinsulina. Un año después, en abril de 1976, esta molécula fue caracterizada y secuenciada por Steiner, haciendo referencia al trabajo y descubrimiento de Hans Weber. [153] La preproinsulina se convirtió en una molécula importante para estudiar el proceso de transcripción y traducción.
La primera insulina "humana" sintética modificada genéticamente fue producida usando E. coli en 1978 por Arthur Riggs y Keiichi Itakura en el Instituto de Investigación Beckman de la Ciudad de la Esperanza en colaboración con Herbert Boyer en Genentech . [14] [15] Genentech, fundada por Swanson, Boyer y Eli Lilly and Company , vendió en 1982 la primera insulina humana biosintética disponible comercialmente bajo la marca Humulin . [15] La gran mayoría de la insulina utilizada en todo el mundo es insulina "humana" recombinante biosintética o sus análogos. [16] Recientemente, un grupo pionero de investigadores canadienses ha utilizado otro enfoque, utilizando una planta de cártamo de fácil cultivo , para la producción de insulina mucho más barata. [154]
La insulina recombinante se produce en levaduras (generalmente Saccharomyces cerevisiae ) o E. coli . [155] En levaduras, la insulina puede diseñarse como una proteína de cadena sencilla con un sitio de endoproteasa KexII (un homólogo de levadura de PCI/PCII) que separa la cadena A de insulina de una cadena B de insulina truncada en el extremo C. Luego, una cola C-terminal sintetizada químicamente se injerta en la insulina mediante proteólisis inversa utilizando la proteasa económica tripsina; típicamente la lisina en la cola C-terminal está protegida con un grupo protector químico para prevenir la proteólisis. La facilidad de síntesis modular y la relativa seguridad de las modificaciones en esa región explican los análogos de insulina comunes con modificaciones C-terminales (por ejemplo, lispro, aspart, glulisina). La síntesis de Genentech y la síntesis completamente química como la de Bruce Merrifield no son las preferidas porque la eficiencia de recombinación de las dos cadenas de insulina es baja, principalmente debido a la competencia con la precipitación de la cadena B de insulina.
Varios premios Nobel también tienen una conexión indirecta con la insulina. George Minot , co-receptor del Premio Nobel de 1934 por el desarrollo del primer tratamiento efectivo para la anemia perniciosa , tenía diabetes . William Castle observó que el descubrimiento de la insulina en 1921, que llegó a tiempo para mantener con vida a Minot, también fue responsable del descubrimiento de una cura para la anemia perniciosa . [158] Dorothy Hodgkin recibió un Premio Nobel de Química en 1964 por el desarrollo de la cristalografía , la técnica que utilizó para descifrar la estructura molecular completa de la insulina en 1969. [151]
Controversia
El trabajo publicado por Banting, Best, Collip y Macleod representó la preparación de un extracto de insulina purificada adecuado para su uso en pacientes humanos. [159] Aunque Paulescu descubrió los principios del tratamiento, su extracto salino no podía usarse en humanos; no fue mencionado en el Premio Nobel de 1923. Ian Murray fue particularmente activo en el trabajo para corregir "el error histórico" contra Nicolae Paulescu . Murray fue profesor de fisiología en el Anderson College of Medicine en Glasgow , Escocia , jefe del departamento de Enfermedades Metabólicas en un importante hospital de Glasgow, vicepresidente de la Asociación Británica de Diabetes y miembro fundador de la Federación Internacional de Diabetes . Murray escribió:
No se ha dado suficiente reconocimiento a Paulescu, el distinguido científico rumano , quien en el momento en que el equipo de Toronto comenzaba su investigación ya había logrado extraer la hormona antidiabética del páncreas y demostrar su eficacia para reducir la hiperglucemia en perros diabéticos. [160]
En una comunicación privada, Arne Tiselius , ex director del Instituto Nobel, expresó su opinión personal de que Paulescu era igualmente merecedor del premio en 1923. [161]
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Lectura adicional
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Enlaces externos
Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Insulina .
Colección de la Biblioteca de la Universidad de Toronto: Descubrimiento y desarrollo temprano de la insulina, 1920-1925
Archivos digitales de la CBC: Banting, Best, Macleod, Collip: en busca de una cura para la diabetes
Animaciones de la acción de la insulina en el organismo en AboutKidsHealth.ca (archivado el 9 de marzo de 2011)
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01308 (Insulina) en PDBe-KB .