Sulfonilurea

Las sulfonilureas o sulfonilureas son una clase de compuestos orgánicos utilizados en medicina y agricultura . El grupo funcional consiste en un grupo sulfonilo (-S(=O) ₂ ) con su átomo de azufre unido a un átomo de nitrógeno de un grupo ureileno (N,N-deshidrourea, un derivado deshidrogenado de la urea ). Las cadenas laterales R1 _y R2 _distinguen varias sulfonilureas. Las sulfonilureas son el herbicida más utilizado. ^[1]

Muchas sulfonilureas también se utilizan como herbicidas , porque pueden interferir con la biosíntesis de ciertos aminoácidos en las plantas . ^[2]

Como herbicidas, las sulfonilureas funcionan interfiriendo con la biosíntesis de los aminoácidos valina, isoleucina y leucina, específicamente a través de la inhibición de la acetolactato sintasa . Los compuestos de esta clase incluyen amidosulfurón, azimsulfurón, bensulfurón-metilo, clorimurón-etilo, clorsulfurón , etametsulfurón-metilo, cinosulfurón, etoxisulfurón, flazasulfurón , flupirsulfurón-metil-sodio, imazosulfurón, metsulfurón-metilo , nicosulfurón, ^[3] oxasulfurón, primisulfurón-metilo, prosulfurón, pirazosulfurón-etilo, rimsulfurón, sulfometurón-metilo , sulfosulfurón, tifensulfurón-metilo, triasulfurón, tribenurón-metilo y triflusulfurón-metilo. ^[4] Son herbicidas de amplio espectro que matan las malas hierbas o plagas de las plantas inhibiendo la enzima acetolactato sintasa . En la década de 1960, se aplicaba típicamente más de 1 kg/ha (0,89 lb/acre) de producto químico para la protección de cultivos, mientras que los sulfonilureatos permiten tan solo un 1% de esa cantidad de material para lograr el mismo efecto. ^{[5] [6]}

Se utilizan ampliamente como fármacos antidiabéticos en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actúan aumentando la secreción de insulina de las células beta del páncreas . ^[7]

Las sulfonilureas son ineficaces cuando hay una deficiencia absoluta de producción de insulina, como en la diabetes tipo 1 o después de una pancreatectomía. ^[8]

Las sulfonilureas se pueden utilizar para tratar algunos tipos de diabetes neonatal . Históricamente, a las personas con hiperglucemia y niveles bajos de insulina en sangre se les diagnosticaba diabetes tipo 1 de manera predeterminada, pero se ha descubierto que los pacientes que reciben este diagnóstico antes de los 6 meses de edad suelen ser candidatos para recibir sulfonilureas en lugar de insulina durante toda la vida. ^[9]

Una revisión sistemática Cochrane de 2011 evaluó los efectos sobre el tratamiento de la diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) y encontró que las sulfonilureas no mejoraron el control metabólico de la glucosa a los 3 y 12 meses, incluso empeorando los niveles de HbA1c en algunos casos, en comparación con la insulina. ^[10] La misma revisión no encontró mejoría del péptido C en ayunas después del tratamiento con sulfonilurea. ^[10] Aún así, es importante destacar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño. ^[10]

Si bien las sulfonilureas anteriores se asociaron con peores resultados, los agentes más nuevos no parecen aumentar el riesgo de muerte, ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. ^[11] Esto se ve reforzado por una revisión sistemática Cochrane de 2020 que no encontró suficiente evidencia de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal al comparar la monoterapia con metformina con sulfonilureas. ^[12] Esta misma revisión tampoco encontró una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud. ^[12]

En individuos con intolerancia a la glucosa , una revisión sistemática de 2019 solo encontró un ensayo adecuado que comparaba los efectos de la sulfonilurea con metformina en la reducción o el retraso del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, sin embargo, este ensayo no informó resultados relevantes para el paciente. ^[13] Otra revisión sistemática completada en el mismo año sugirió que hay evidencia limitada de si el uso combinado de metformina con sulfonilurea en comparación con la combinación de metformina más otra intervención para reducir la glucosa, proporciona beneficios o daños en la mortalidad, eventos adversos graves y complicaciones macrovasculares y microvasculares . ^[14] La terapia combinada de metformina y sulfonilurea pareció conducir a un mayor riesgo de hipoglucemia . ^[14]

Las sulfonilureas también se utilizan experimentalmente para inhibir la liberación de interleucina 1 beta del inflamasoma NALP3 (o NLRP3) . ^{[15] [16]}

Las sulfonilureas (a diferencia de la metformina , las tiazolidinedionas , la pramlintida y otros tratamientos más nuevos) pueden inducir hipoglucemia como resultado de excesos en la producción y liberación de insulina. La hipoglucemia parece ocurrir con mayor frecuencia con las sulfonilureas que con otros tratamientos. ^[17] Esto suele ocurrir si la dosis es demasiado alta y el paciente está en ayunas. Algunas personas intentan cambiar los hábitos alimentarios para evitarlo, sin embargo, puede ser contraproducente.

Al igual que la insulina , las sulfonilureas pueden inducir aumento de peso, principalmente como resultado de su efecto de aumentar los niveles de insulina y, por lo tanto, el uso de glucosa y otros combustibles metabólicos. Otros efectos secundarios son: malestar gastrointestinal, dolor de cabeza y reacciones de hipersensibilidad .

La seguridad de la terapia con sulfonilureas durante el embarazo no está establecida. Se ha informado de hipoglucemia prolongada (de 4 a 10 días) en niños nacidos de madres que tomaban sulfonilureas en el momento del parto. ^[18] El deterioro de la función hepática o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia y son contraindicaciones. Dado que tampoco se pueden utilizar otros fármacos antidiabéticos en estas circunstancias, generalmente se recomienda la terapia con insulina durante el embarazo y en caso de insuficiencia hepática y renal , aunque algunos de los agentes más nuevos ofrecen opciones potencialmente mejores.

Una revisión Cochrane de 2011 encontró evidencia de que el tratamiento de LADA con sulfonilureas conduce a una dependencia de insulina más temprana en aproximadamente el 30% de los casos. ^[10]

Una revisión Cochrane de 2014 encontró evidencia tentativa de que las personas tratadas con sulfonilureas tienen menos eventos cardiovasculares no fatales que aquellas tratadas con metformina (RR 0,7) pero un mayor riesgo de hipoglucemia grave (RR 5,6). No hubo suficientes datos disponibles para determinar el riesgo de mortalidad o de mortalidad cardiovascular. ^[19] Una revisión anterior realizada por el mismo grupo encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de muerte cardiovascular para las sulfonilureas de primera generación en relación con el placebo (RR 2,6), pero no hubo suficientes datos para determinar el riesgo relativo de las sulfonilureas de primera generación en relación con la insulina (RR 1,4). Asimismo, no fue posible determinar el riesgo relativo de mortalidad de las sulfonilureas de segunda generación en relación con la metformina (RR 1,0), la insulina (RR 1,0) o el placebo. ^[20] La FDA exige que las sulfonilureas lleven una advertencia en la etiqueta sobre el aumento del riesgo de muerte cardiovascular. ^[18]

Una revisión sistemática Cochrane de 2020 que comparó la monoterapia con metformina con sulfonilureas no encontró evidencia suficiente de reducción de la mortalidad por todas las causas, eventos adversos graves, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o enfermedad renal terminal . ^[12]

Las sulfonilureas de segunda generación tienen una mayor potencia en peso, en comparación con las sulfonilureas de primera generación. ^[21] De manera similar, los estudios ACCORD (Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes) ^[22] y VADT (Ensayo de Diabetes de Asuntos de Veteranos) ^[23] no mostraron una reducción en el ataque cardíaco o la muerte en pacientes asignados a un control estricto de la glucosa con varios medicamentos.

Los fármacos que potencian o prolongan los efectos de las sulfonilureas y por tanto aumentan el riesgo de hipoglucemia incluyen el ácido acetilsalicílico y derivados, el alopurinol , las sulfonamidas y los fibratos . Los fármacos que empeoran la tolerancia a la glucosa , contraviniendo los efectos de los antidiabéticos, incluyen los corticosteroides , la isoniazida , los anticonceptivos orales y otros estrógenos , los simpaticomiméticos y las hormonas tiroideas . Las sulfonilureas tienden a interactuar con una amplia variedad de otros fármacos, pero estas interacciones, así como su importancia clínica, varían de una sustancia a otra. ^{[24] [25]}

Las sulfonilureas contienen una estructura central de S -arilsulfonilurea con un sustituyente p en el anillo de fenilo ( R ¹ ) y varios grupos que terminan el grupo terminal N ′ de la urea ( R ² ). Químicamente, esta funcionalidad se puede instalar fácilmente haciendo reaccionar arilsulfonamidas (R 1 ^—C 6 _H 4 _—SO 2 _NH 2 ₎ con isocianatos (R ² —NCO).

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  Clorpropamida (1.ª generación)
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  Tolazamida (1.ª generación)
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  Gliclazida (2da generación)
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  Glimepirida (2da generación)

Las sulfonilureas se dividen en tres clases según la eficacia terapéutica de su acción antidiabética:

• Medicamentos de primera generación:

Entre ellos se incluyen acetohexamida , carbutamida , clorpropamida , gliciclamida (tolciclamida), metahexamida , tolazamida y tolbutamida .

• Medicamentos de segunda generación:

Incluyen glibenclamida (gliburida), glibornurida , gliclazida , glipizida , gliquidona , glisoxepida y glicopiramida .

• Medicamentos de tercera generación:

Entre ellos se encuentra la glimepirida , aunque a veces se considera un fármaco de segunda generación. ^{[26] [27]}

Las sulfonilureas se unen a los canales de K ⁺ (K _{ATP )} sensibles al ATP en la membrana celular de las células beta pancreáticas y los cierran , lo que despolariza la célula al impedir la salida del potasio. Esta despolarización abre los canales de Ca ²⁺ dependientes del voltaje . El aumento del calcio intracelular conduce a una mayor fusión de los gránulos de insulina con la membrana celular y, por lo tanto, a una mayor secreción de insulina madura. ^[28]

Existe cierta evidencia de que las sulfonilureas también sensibilizan a las células β a la glucosa, que limitan la producción de glucosa en el hígado , que disminuyen la lipólisis (descomposición y liberación de ácidos grasos por el tejido adiposo ) y disminuyen la depuración de insulina por el hígado. ^[29]

El canal K _ATP es un complejo octamérico del canal de iones de potasio rectificador interno K _ir 6.x y el receptor de sulfonilurea SUR que se asocian con una estequiometría de 4:4. ^[28]

Además, se ha demostrado que las sulfonilureas interactúan con el factor de intercambio de nucleótidos Epac2 . ^{[30] [31]} Los ratones que carecían de este factor mostraron un efecto reductor de glucosa disminuido tras el tratamiento con sulfonilurea.

Las sulfonilureas fueron descubiertas en 1942 por el químico Marcel Janbon y sus colaboradores en Francia, ^[32] quienes estudiaban antibióticos de sulfonamida y descubrieron que el compuesto sulfonilurea inducía hipoglucemia en animales. ^[33]

La investigación y el desarrollo ( investigación traslacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como productos farmacéuticos (como agentes diagnósticos y terapéuticos en prediabetes y diabetes) ocurrieron en las décadas de 1950 y 1960, como se explora en Tolbutamida § Historia .

La investigación y el desarrollo (investigación translacional y desarrollo de aplicaciones comerciales) de sulfonilureas como herbicidas se llevaron a cabo en los años 1970 y 1980, como se explora, por ejemplo, en un volumen de la Sloan Technology Series centrado en los aspectos sociotecnológicos de la agricultura (Canine 1995); ^[34] la Estación Experimental DuPont lideró este desarrollo. ^[34]