Clorazepato
Medicamentos benzodiazepínicos
Clorazepato
Datos clínicos
Nombres comercialesTranxeno, Tranxilium, Novo-Clopato
Otros nombresClorazepato dipotásico
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa682052
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad91%
MetabolismoHepático
Vida media de eliminación48 horas
ExcreciónRenal
Identificadores
  • ( RS )-Ácido 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H -1,4-benzodiazepina-3-carboxílico
Número CAS
  • 23887-31-2 57109-90-7 (sal de potasio) controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 2809
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 7548
Banco de medicamentos
  • DB00628 controlarY
Araña química
  • 2707 ☒norte
UNIVERSIDAD
  • D51WO0G0L4
BARRIL
  • C06921 controlarY
  • como potasio:  D00694
Química biológica
  • ChEMBL1201305 ☒norte
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID20863674
Tarjeta informativa de la ECHA100.041.737
Datos químicos y físicos
FórmulaC16H11ClN2O3​​​​​​​​
Masa molar314,73  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C(O)C1N=C(c2ccccc2)c2cc(Cl)ccc2NC1=O
  • InChI=1S/C16H11ClN2O3/c17-10-6-7-12-11(8-10)13(9-4-2-1-3-5-9)19-14(16(21)22)15( 20)18-12/h1-8,14H,(H,18,20)(H,21,22) controlarY
  • Clave: XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N ☒norte
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

El clorazepato , que se comercializa bajo la marca Tranxene, entre otras, es un medicamento benzodiazepínico . Posee propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , sedantes , hipnóticas y relajantes del músculo esquelético . El clorazepato es una benzodiazepina de acción excepcionalmente prolongada y actúa como profármaco del desmetildiazepam , que también tiene una acción prolongada y se produce rápidamente como metabolito activo . El desmetildiazepam es responsable de la mayoría de los efectos terapéuticos del clorazepato. [2]

Fue patentado en 1965 y aprobado para uso médico en 1967. [3]

Usos médicos

El clorazepato se utiliza en el tratamiento de los trastornos de ansiedad y el insomnio . También se puede recetar como anticonvulsivo o relajante muscular . [4] También se utiliza como premedicación. [5]

El clorazepato se prescribe principalmente en el tratamiento de la abstinencia alcohólica y la epilepsia , aunque también es un ansiolítico útil debido a su larga vida media. La dosis inicial normal de clorazepato es de 15 a 60 mg por día. El fármaco se debe tomar de dos a cuatro veces al día. Se pueden utilizar dosis de hasta 90 a 120 mg por día en el tratamiento de la abstinencia alcohólica aguda. En los Estados Unidos y Canadá, el clorazepato está disponible en cápsulas o comprimidos de 3,75, 7,5 y 15 mg. En Europa, las presentaciones de comprimidos son de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 50 mg. [6] El clorazepato SD (liberación controlada) está disponible y puede tener una incidencia reducida de efectos adversos. La formulación de liberación sostenida de clorazepato tiene algunas ventajas en el sentido de que, si se omite una dosis, se producen fluctuaciones menos profundas en los niveles plasmáticos sanguíneos, lo que puede ser útil para algunas personas con epilepsia en riesgo de sufrir convulsiones irruptivas. [7]

Efectos adversos

Los efectos adversos del clorazepato incluyen tolerancia , dependencia , reacciones de abstinencia , deterioro cognitivo, confusión , amnesia anterógrada , caídas en ancianos, ataxia , efectos de resaca y somnolencia. No está claro si los déficits cognitivos resultantes del uso a largo plazo de benzodiazepinas vuelven a la normalidad o persisten indefinidamente después de la abstinencia de las benzodiazepinas. [ cita requerida ] También se sabe que las benzodiazepinas causan o empeoran la depresión . Los efectos paradójicos que incluyen excitación y empeoramiento paradójico de las convulsiones a veces pueden resultar del uso de benzodiazepinas. Los niños, los ancianos, las personas con antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o antecedentes de comportamiento agresivo e ira tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones paradójicas a las benzodiazepinas. [7]

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de uso no médico, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. [8]

Tolerancia, dependencia y abstinencia

Se ha observado delirio tras la interrupción del tratamiento con clorazepato. [9] Aproximadamente un tercio de los pacientes que toman benzodiazepinas durante más de 4 semanas desarrollan dependencia a las benzodiazepinas , que se caracteriza por un síndrome de abstinencia tras la reducción de la dosis. Cuando se utiliza para controlar las convulsiones , la tolerancia puede manifestarse con un aumento de la frecuencia de las convulsiones, así como con un mayor riesgo de convulsiones por abstinencia. En los seres humanos, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clorazepato se produce con frecuencia con el uso regular. Debido al desarrollo de tolerancia, las benzodiazepinas, en general, no se consideran adecuadas para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia; el aumento de la dosis puede dar lugar únicamente al desarrollo de tolerancia a la dosis más alta combinada con un empeoramiento de los efectos adversos. Se produce tolerancia cruzada entre las benzodiazepinas, lo que significa que, si los individuos son tolerantes a una benzodiazepina, mostrarán tolerancia a dosis equivalentes de otras benzodiazepinas. Los síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas incluyen un empeoramiento de los síntomas preexistentes, así como la aparición de nuevos síntomas que no existían previamente. Los síntomas de abstinencia pueden variar desde ansiedad leve e insomnio hasta síntomas de abstinencia graves, como convulsiones y psicosis . En algunos casos, puede ser difícil diferenciar entre los síntomas preexistentes y los síntomas de abstinencia. El uso de dosis altas, el uso a largo plazo y la abstinencia abrupta o demasiado rápida aumentan la gravedad del síndrome de abstinencia. [7] Sin embargo, la tolerancia al metabolito activo del clorazepato puede ocurrir más lentamente que con otras benzodiazepinas. [7] El uso regular de benzodiazepinas causa el desarrollo de dependencia caracterizada por la tolerancia a los efectos terapéuticos de las benzodiazepinas y el desarrollo del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas que incluye síntomas como ansiedad , aprensión , temblor , insomnio , náuseas y vómitos al suspender el uso de benzodiazepinas. La retirada de las benzodiazepinas debe ser gradual, ya que la retirada brusca de dosis altas de benzodiazepinas puede causar confusión , psicosis tóxica , convulsiones o un estado similar al delirium tremens . La retirada brusca de dosis más bajas puede causar depresión, nerviosismo , insomnio de rebote , irritabilidad , sudoración y diarrea . [10]

Interacciones

Es probable que todos los sedantes o hipnóticos , por ejemplo, otras benzodiazepinas , barbitúricos , fármacos antiepilépticos , alcohol , antihistamínicos , opioides , neurolépticos y pastillas para dormir , magnifiquen los efectos del clorazepato (y de cada uno de ellos) sobre el sistema nervioso central . Los fármacos que pueden interactuar con el clorazepato incluyen digoxina , disulfiram , fluoxetina , isoniazida , ketoconazol , levodopa , metoprolol , anticonceptivos hormonales , probenecid , propranolol , rifampicina , teofilina y ácido valproico . [4] Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina , la cimetidina , los antibióticos macrólidos y los antimicóticos inhiben el metabolismo de las benzodiazepinas y pueden provocar un aumento de los niveles plasmáticos con el consiguiente aumento de los efectos adversos. La fenitoína , el fenobarbital y la carbamazepina tienen el efecto opuesto: su administración conjunta aumenta el metabolismo y disminuye los efectos terapéuticos del clorazepato. [7]

Contraindicaciones y precauciones especiales

Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan en ancianos, niños, personas dependientes del alcohol o de las drogas y personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [11]

El clorazepato, si se utiliza al final del embarazo, en el tercer trimestre , provoca un riesgo definido de síndrome de abstinencia grave de benzodiazepinas en el neonato, con síntomas que incluyen hipotonía y renuencia a succionar, episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío. También puede producirse síndrome del lactante flácido y sedación en el recién nacido. Se ha informado que los síntomas del síndrome del lactante flácido y del síndrome de abstinencia neonatal de benzodiazepinas persisten desde horas hasta meses después del nacimiento. [12]

Se requiere especial precaución cuando se utiliza clorazepato en ancianos, ya que estos metabolizan el clorazepato más lentamente, lo que puede dar lugar a una acumulación excesiva del fármaco. Además, los ancianos son más sensibles a los efectos adversos de las benzodiazepinas en comparación con los individuos más jóvenes, incluso cuando los niveles plasmáticos en sangre son los mismos. El uso de benzodiazepinas en ancianos solo se recomienda durante 2 semanas y también se recomienda prescribir la mitad de la dosis diaria habitual. [7]

Farmacología

El clorazepato es una benzodiazepina "clásica". Otras benzodiazepinas clásicas incluyen clordiazepóxido , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam y flurazepam . [13] El clorazepato es una benzodiazepina de acción prolongada. [10] El clorazepato produce el metabolito activo desmetil-diazepam , que es un agonista parcial del receptor GABA A y tiene una vida media de 20 a 179 horas; una pequeña cantidad de desmetildiazepam se metaboliza aún más en oxazepam . El clorazepato ejerce sus propiedades farmacológicas al aumentar la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro de los receptores GABA A. Este efecto de las benzodiazepinas requiere la presencia del neurotransmisor GABA y da como resultado efectos inhibidores mejorados del neurotransmisor GABA que actúa sobre los receptores GABA A. [7] El clorazepato, al igual que otras benzodiazepinas, se distribuye ampliamente y se une en gran medida a las proteínas plasmáticas; el clorazepato también atraviesa fácilmente la placenta y llega a la leche materna. Los niveles plasmáticos máximos del metabolito activo desmetildiazepam se observan entre 30 minutos y 2 horas después de la administración oral de clorazepato. El clorazepato se metaboliza completamente a desmetildiazepam en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, las propiedades farmacológicas del clorazepato se deben en gran medida al desmetildiazepam. [7]

Química

El clorazepato se utiliza en forma de sal dipotásica . Es una sustancia poco habitual entre las benzodiazepinas, ya que es muy soluble en agua.

El clorazepato se puede sintetizar a partir de 2-amino-5-clorobenzonitrilo, que al reaccionar con bromuro de fenilmagnesio se transforma en 2-amino-5-clorbenzofenona imina . [14] [15] [16] Al reaccionar este con un éster aminomalónico se obtiene un producto de heterociclación, 7-cloro-1,3-dihidro-3-carbetoxi-5-fenil-2 H -benzodiazepin-2-ona. Tras la hidrólisis utilizando una solución alcohólica de hidróxido de potasio se forma una sal dipotásica, el clorazepato.

En los Estados Unidos, el clorazepato está incluido en la Lista IV de la Ley de Sustancias Controladas . [17]

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Ochs HR, Greenblatt DJ, Verburg-Ochs B, Locniskar A (octubre de 1984). "Cinética comparativa de dosis única de oxazolam, prazepam y clorazepato: tres precursores del desmetildiazepam". Journal of Clinical Pharmacology . 24 (10): 446–451. doi :10.1002/j.1552-4604.1984.tb01817.x. PMID  6150943. S2CID  24414335. Archivado desde el original el 20 de julio de 2009. Consultado el 31 de mayo de 2009 .
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos. John Wiley & Sons. pág. 536. ISBN 9783527607495.
  4. ^ ab Institutos Nacionales de Salud (2003). "Clorazepato". Biblioteca Nacional de Medicina. Archivado desde el original el 20 de mayo de 2008. Consultado el 19 de julio de 2008 .
  5. ^ Meybohm P, Hanss R, Bein B, Schaper C, Buttgereit B, Scholz J, Bauer M (septiembre de 2007). "[Comparación de regímenes de premedicación. Un ensayo controlado aleatorizado]". Der Anaesthesist . 56 (9): 890–2, 894–6. doi :10.1007/s00101-007-1208-7. PMID  17551699.
  6. ^ Información de prescripción de Tranxene en los Países Bajos (idioma holandés); consultado el 8 de marzo de 2007.
  7. ^ abcdefgh Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (agosto de 2008). "Benzodiazepinas en la epilepsia: farmacología y farmacocinética". Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID  18384456. S2CID  24453988.[ enlace muerto ]
  8. ^ "La FDA amplía la advertencia en recuadro para mejorar el uso seguro de las benzodiazepinas". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 23 de septiembre de 2020. Consultado el 23 de septiembre de 2020 . Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  9. ^ Allgulander C, Borg S (junio de 1978). "Informe de caso: síndrome de abstinencia delirante asociado con clorazepato (Tranxilen)". The British Journal of Addiction to Alcohol and Other Drugs . 73 (2): 175–177. doi :10.1111/j.1360-0443.1978.tb00139.x. PMID  27202.
  10. ^ ab Comité de Revisión de Medicamentos (marzo de 1980). "Revisión sistemática de las benzodiazepinas. Directrices para las hojas de datos sobre diazepam, clordiazepóxido, medazepam, clorazepato, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam y flurazepam". British Medical Journal . 280 (6218): 910–912. doi :10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049 . PMID  7388368. 
  11. ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, et al. (noviembre de 2009). "Dependencia de benzodiazepinas: centrarse en el síndrome de abstinencia". Annales Pharmaceutiques Françaises . 67 (6): 408–413. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID  19900604.
  12. ^ McElhatton PR (noviembre de 1994). "Los efectos del uso de benzodiazepinas durante el embarazo y la lactancia". Toxicología reproductiva . 8 (6): 461–475. Bibcode :1994RepTx...8..461M. doi :10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID  7881198.
  13. ^ Braestrup C, Squires RF (abril de 1978). "Caracterización farmacológica de los receptores de benzodiazepinas en el cerebro". Revista Europea de Farmacología . 48 (3): 263–270. doi :10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID  639854.
  14. ^ US 3516988, Schmitt J, "1,4 benzodiazepina-2-onas que tienen un éster de ácido carboxílico o un grupo amida en la posición 3", publicada el 23 de junio de 1970 
  15. ^ DE 1518764, Schmitt J, "Verfahren zur Herstellung von Orthoaminoarylcetiminen [Proceso para la preparación de ortoaminoarilcetiminas]", publicado el 4 de noviembre de 1971, asignado a Etablissements Clin-Byla SA 
  16. ^ Schmitt J, Comoy P, Suguet M, Calief G, Muer J, Clim T, et al. (1969). "Sur des nouvelles benzodiazepines hydrosolubles douées d'une puissante activité sur le système nervioso central" [Sobre las nuevas benzodiazepinas hidrosolubles dotadas de una potente actividad sobre el sistema nervioso central.]. Chim. Ahí. (en francés). 4 : 239.
  17. ^ "Lista de sustancias controladas de la Lista 4 (IV)". Drugs.com . Consultado el 27 de marzo de 2024 .
  • Rx-List.com - Clorazepato
  • Inchem.org - Clorazepato
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