Transición epitelial-mesenquimal
Proceso biológico en el tejido conectivo animal

Transición epitelial-mesenquimal
Detalles
PrecursorEndodermo
Identificadores
MallaD058750
Terminología anatómica
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La transición epitelial-mesenquimal ( EMT ) es un proceso por el cual las células epiteliales pierden su polaridad celular y la adhesión célula-célula, y adquieren propiedades migratorias e invasivas para convertirse en células madre mesenquimales ; estas son células estromales multipotentes que pueden diferenciarse en una variedad de tipos de células. La EMT es esencial para numerosos procesos de desarrollo, incluida la formación del mesodermo y la formación del tubo neural . También se ha demostrado que la EMT ocurre en la cicatrización de heridas , en la fibrosis de órganos y en el inicio de la metástasis en la progresión del cáncer.

Introducción

Embrión humano: longitud 2 mm. Vista dorsal, con el amnios abierto. X 30.

La transición epitelial-mesenquimal fue reconocida por primera vez como una característica de la embriogénesis por Betty Hay en la década de 1980. [1] [2] La EMT y su proceso inverso, MET ( transición mesenquimal-epitelial ), son fundamentales para el desarrollo de muchos tejidos y órganos en el embrión en desarrollo y numerosos eventos embrionarios como la gastrulación , la formación de la cresta neural , la formación de la válvula cardíaca , el desarrollo del paladar secundario y la miogénesis . [3] Las células epiteliales y mesenquimales difieren en fenotipo y función, aunque ambas comparten plasticidad inherente. [2] Las células epiteliales están estrechamente conectadas entre sí por uniones estrechas , uniones gap y uniones adherentes , tienen una polaridad apicobasal , polarización del citoesqueleto de actina y están unidas por una lámina basal en su superficie basal. Las células mesenquimales, por otro lado, carecen de esta polarización, tienen una morfología en forma de huso e interactúan entre sí solo a través de puntos focales. [4] Las células epiteliales expresan niveles elevados de E-cadherina , mientras que las células mesenquimales expresan niveles elevados de N-cadherina , fibronectina y vimentina . Por lo tanto, la EMT implica profundos cambios morfológicos y fenotípicos en una célula. [5]

Según el contexto biológico, la EMT se ha categorizado en tres tipos: del desarrollo (Tipo I), de fibrosis [6] y de cicatrización de heridas (Tipo II), y del cáncer (Tipo III). [7] [8] [9]

Inductores

Inductores clave del proceso de transición epitelial a mesenquimal.
Transición de célula epitelial a célula mesenquimal: la pérdida de adhesión celular conduce a la constricción y extrusión de la nueva célula mesenquimal.

La pérdida de E-cadherina se considera un evento fundamental en la EMT. Muchos factores de transcripción (TF) que pueden reprimir la E-cadherina directa o indirectamente pueden considerarse como EMT-TF (TF inductores de EMT). SNAI1 /Snail 1, SNAI2 /Snail 2 (también conocido como Slug), ZEB1 , ZEB2 , TCF3 y KLF8 (factor similar a Kruppel 8) pueden unirse al promotor de E-cadherina y reprimir su transcripción, mientras que factores como Twist , Goosecoid , TCF4 (también conocido como E2.2), la proteína homeobox SIX1 y FOXC2 (proteína fork-head box C2) reprimen la E-cadherina indirectamente. [10] [11] Los factores SNAIL y ZEB se unen a las secuencias de consenso de E-box en la región promotora, mientras que KLF8 se une al promotor a través de cajas GT. Estos factores de transcripción de la EMT no solo reprimen directamente la E-cadherina, sino que también reprimen transcripcionalmente otras proteínas de unión, incluidas las claudinas y los desmosomas , lo que facilita la EMT. Por otro lado, los factores de transcripción como el homólogo de la proteína 2 similar a la cabeza granulada (GRHL2) y los factores de transcripción relacionados con la ETS ELF3 y ELF5 se regulan a la baja durante la EMT y se ha descubierto que impulsan activamente la MET cuando se sobreexpresan en células mesenquimales. [12] [13] Dado que la EMT en la progresión del cáncer recupera la EMT en los programas de desarrollo, muchos de los factores de transcripción de la EMT están involucrados en la promoción de eventos metastásicos. [14] [15]

Varias vías de señalización ( TGF-β , FGF , EGF , HGF , Wnt / beta-catenina y Notch ) y la hipoxia pueden inducir EMT. [7] [16] [17] En particular, se ha demostrado que Ras- MAPK activa Snail y Slug. [18] [19] [20] Slug desencadena los pasos de disrupción desmosómica , propagación celular y separación parcial en los límites célula-célula, que comprenden la primera y necesaria fase del proceso de EMT. Por otro lado, Slug no puede desencadenar la segunda fase, [21] que incluye la inducción de la motilidad celular, la represión de la expresión de citoqueratina y la activación de la expresión de vimentina . [22] Se sabe que Snail y Slug regulan la expresión de las isoformas p63 , otro factor de transcripción que se requiere para el desarrollo adecuado de las estructuras epiteliales. [23] La expresión alterada de las isoformas de p63 redujo la adhesión célula-célula y aumentó las propiedades migratorias de las células cancerosas. El factor p63 está involucrado en la inhibición de la EMT y la reducción de ciertas isoformas de p63 puede ser importante en el desarrollo de cánceres epiteliales. [24] Se sabe que algunas de ellas regulan la expresión de citoqueratinas . [25] El eje fosfatidilinositol 3' quinasa (PI3K)/AKT, la vía de señalización Hedgehog , el factor nuclear-kappaB y el factor de transcripción activador 2 también se han implicado en la EMT. [26] [27] [28] [29]

La vía de señalización de Wnt regula la EMT en la gastrulación, la formación de la válvula cardíaca y el cáncer. [30] La activación de la vía de Wnt en células de cáncer de mama induce el regulador de EMT SNAIL y regula positivamente el marcador mesenquimal, vimentina . Además, la vía activa Wnt/beta-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama en la clínica. De manera similar, TGF-β activa la expresión de SNAIL y ZEB para regular la EMT en el desarrollo del corazón, la palatogénesis y el cáncer. La metástasis ósea del cáncer de mama ha activado la señalización de TGF-β, que contribuye a la formación de estas lesiones. [31] Sin embargo, por otro lado, p53 , un supresor tumoral bien conocido, reprime la EMT activando la expresión de varios microARN : miR-200 y miR-34 que inhiben la producción de proteína ZEB y SNAIL, y por lo tanto mantienen el fenotipo epitelial. [32]

En desarrollo y cicatrización de heridas

Después de la etapa inicial de la embriogénesis, la implantación del embrión y el inicio de la formación de la placenta están asociados con la EMT. Las células del trofoectodermo se someten a EMT para facilitar la invasión del endometrio y la colocación apropiada de la placenta, permitiendo así el intercambio de nutrientes y gases con el embrión. Más tarde en la embriogénesis, durante la gastrulación, la EMT permite que las células ingresen en un área específica del embrión: la línea primitiva en amniotas y el surco ventral en Drosophila . Las células de este tejido expresan E-cadherina y polaridad apical-basal. [33] Dado que la gastrulación es un proceso muy rápido, la E-cadherina es reprimida transcripcionalmente por Twist y SNAI1 (comúnmente llamado Snail ), y a nivel proteico por la proteína que interactúa con P38. La línea primitiva, a través de la invaginación, genera además mesoendodermo, que se separa para formar un mesodermo y un endodermo, nuevamente a través de EMT. Las células mesenquimales de la línea primitiva participan también en la formación de muchos órganos mesodérmicos epiteliales, como la notocorda y los somitas, a través de la transición mesenquimal-epitelial inversa , es decir, el anfioxo forma un tubo neural epitelial y una notocorda dorsal, pero no tiene el potencial de EMT de la línea primitiva . En los cordados superiores, el mesénquima se origina en la línea primitiva, migra anteriormente para formar los somitas y participa con el mesénquima de la cresta neural en la formación del mesodermo del corazón.

En los vertebrados, el epitelio y el mesénquima son los fenotipos básicos de los tejidos. Durante el desarrollo embrionario, las células de la cresta neural migratorias se generan por la EMT que involucra a las células epiteliales del neuroectodermo. Como resultado, estas células se disocian de los pliegues neurales, ganan movilidad y se diseminan a varias partes del embrión, donde se diferencian en muchos otros tipos de células. Además, el mesénquima de la cresta craneofacial que forma el tejido conectivo que forma la cabeza y la cara, está formado por el epitelio del tubo neural por EMT. [34] La EMT tiene lugar durante la construcción de la columna vertebral a partir de la matriz extracelular , que debe ser sintetizada por fibroblastos y osteoblastos que rodean el tubo neural. La principal fuente de estas células son el mesénquima del esclerotomo y el somita, así como la estría primitiva . La morfología mesenquimal permite que las células viajen a objetivos específicos en el embrión, donde se diferencian y/o inducen la diferenciación de otras células. [34] [35]

Durante la cicatrización de heridas, los queratinocitos en el borde de la herida experimentan EMT y experimentan reepitelización o MET cuando la herida se cierra. La expresión de Snail2 en el frente migratorio influye en este estado, ya que su sobreexpresión acelera la cicatrización de heridas. De manera similar, en cada ciclo menstrual, el epitelio de la superficie ovárica experimenta EMT durante la cicatrización de heridas posovulatoria. [36]

En la progresión del cáncer y la metástasis

La iniciación de la metástasis requiere invasión, que es posibilitada por la EMT. [37] [38] Las células de carcinoma en un tumor primario pierden la adhesión célula-célula mediada por la represión de la E-cadherina y atraviesan la membrana basal con mayores propiedades invasivas, y entran al torrente sanguíneo a través de la intravasación . Más tarde, cuando estas células tumorales circulantes (CTC) salen del torrente sanguíneo para formar micrometástasis , experimentan MET para el crecimiento clonal en estos sitios metastásicos. Por lo tanto, la EMT y la MET forman el inicio y la finalización de la cascada de invasión-metástasis. [39] En este nuevo sitio metastásico, el tumor puede experimentar otros procesos para optimizar el crecimiento. Por ejemplo, la EMT se ha asociado con la expresión de PD-L1 , particularmente en el cáncer de pulmón. Los niveles aumentados de PD-L1 suprimen el sistema inmunológico, lo que permite que el cáncer se propague más fácilmente.  [40]

La EMT confiere resistencia a la senescencia prematura inducida por oncogenes . Twist1 y Twist2, así como ZEB1 protegen a las células humanas y a los fibroblastos embrionarios de ratón de la senescencia. De manera similar, el TGF-β puede promover la invasión tumoral y la evasión de la vigilancia inmunológica en etapas avanzadas. Cuando el TGF-β actúa sobre células epiteliales mamarias activadas que expresan Ras, se favorece la EMT y se inhibe la apoptosis. [41] Este efecto puede revertirse mediante inductores de la diferenciación epitelial, como GATA-3. [42]

Se ha demostrado que la terapia de privación de andrógenos induce la EMT en el cáncer de próstata metastásico . [14] La activación de los programas de EMT a través de la inhibición del eje androgénico proporciona un mecanismo por el cual las células tumorales pueden adaptarse para promover la recurrencia y progresión de la enfermedad. Brachyury , Axl , MEK y Aurora quinasa A son impulsores moleculares de estos programas, y los inhibidores se encuentran actualmente en ensayos clínicos para determinar aplicaciones terapéuticas. [14] La PKC-iota oncogénica puede promover la invasión de células de melanoma activando la vimentina durante la EMT. La inhibición o supresión de PKC-iota resultó en un aumento de los niveles de E-cadherina y RhoA mientras que disminuyó la vimentina total, la vimentina fosforilada (S39) y Par6 en las células de melanoma metastásico. Estos resultados sugirieron que la PKC-ι está involucrada en las vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma. [43] [44]

Se ha indicado que la EMT está involucrada en la adquisición de resistencia a fármacos. Se encontró que la ganancia de marcadores de EMT estaba asociada con la resistencia de las líneas celulares epiteliales de carcinoma ovárico al paclitaxel. De manera similar, SNAIL también confiere resistencia al paclitaxel, la adriamicina y la radioterapia al inhibir la apoptosis mediada por p53. [45] Además, recientemente se ha demostrado que la inflamación, que se ha asociado con la progresión del cáncer y la fibrosis, está relacionada con el cáncer a través de la EMT inducida por inflamación. [46] En consecuencia, la EMT permite que las células adquieran un fenotipo migratorio, así como inducir múltiples mecanismos de inmunosupresión, resistencia a fármacos y evasión de la apoptosis.

Algunas evidencias sugieren que las células que se someten a EMT adquieren propiedades similares a las de las células madre, dando lugar así a las células madre cancerosas (CSC). Tras la transfección con Ras activado, aumenta una subpoblación de células que exhiben los supuestos marcadores de células madre CD44high/CD24low con la inducción concomitante de EMT. [47] Además, ZEB1 es capaz de conferir propiedades similares a las de las células madre, fortaleciendo así la relación entre EMT y pluripotencialidad. Por lo tanto, la EMT puede presentar un mayor peligro para los pacientes con cáncer, ya que la EMT no solo permite que las células carcinomatosas entren en el torrente sanguíneo, sino que también las dota de propiedades pluripotenciales que aumentan el potencial tumorigénico y proliferativo. [48]

Sin embargo, estudios recientes han desplazado aún más los efectos primarios de la EMT de la invasión y la metástasis a la resistencia a los agentes quimioterapéuticos. Las investigaciones sobre el cáncer de mama y el cáncer de páncreas no demostraron ninguna diferencia en el potencial metastásico de las células tras la adquisición de la EMT. [49] [50] Estos resultados coinciden con otro estudio que muestra que el factor de transcripción de la EMT, TWIST, en realidad requiere uniones adherentes intactas para mediar la invasión local en el cáncer de mama. [51] Por lo tanto, los efectos de la EMT y su relación con la invasión y la metástasis pueden ser muy específicos del contexto.

En las líneas celulares de carcinoma urotelial, la sobreexpresión de HDAC5 inhibe la proliferación a largo plazo, pero puede promover la transición epitelial a mesenquimal (EMT). [52]

Plaquetas en la EMT del cáncer

Las células cancerosas ingresan al torrente sanguíneo después de sufrir una EMT inducida por el TGF-β liberado por las plaquetas. Una vez en el torrente sanguíneo, las células cancerosas metastásicas reclutan plaquetas para usarlas como una barrera física que ayuda a proteger a estas células de la eliminación por parte de las células inmunes. La célula cancerosa metastásica puede usar las plaquetas adheridas para adherirse a la P-selectina expresada por las células endoteliales activadas que recubren las paredes de los vasos sanguíneos. Después de la adhesión al endotelio, la célula cancerosa metastásica sale del torrente sanguíneo en el sitio secundario para comenzar la formación de un nuevo tumor.

Las plaquetas en la sangre tienen la capacidad de iniciar la inducción de EMT en células cancerosas. Cuando las plaquetas son reclutadas a un sitio en el vaso sanguíneo pueden liberar una variedad de factores de crecimiento ( PDGF , [53] VEGF , [54] angiopoyetina-1 [55] ) y citocinas incluyendo el inductor de EMT TGF-β. [56] La liberación de TGF-β por las plaquetas en los vasos sanguíneos cerca de los tumores primarios mejora la invasividad y promueve la metástasis de las células cancerosas en el tumor. [57] Los estudios que analizan plaquetas defectuosas y recuentos plaquetarios reducidos en modelos de ratón han demostrado que la función plaquetaria deteriorada está asociada con una menor formación metastásica. [58] [59] En humanos, los recuentos plaquetarios y la trombocitosis dentro del extremo superior del rango normal se han asociado con cáncer en etapa avanzada, a menudo metastásica, en cáncer de cuello uterino, [60] cáncer de ovario, [61] cáncer gástrico, [62] y cáncer de esófago. [63] Aunque se ha dedicado una gran cantidad de investigación al estudio de las interacciones entre las células tumorales y las plaquetas, aún no se ha establecido una terapia contra el cáncer dirigida a esta interacción. [64] Esto puede deberse en parte a la redundancia de las vías protrombóticas que requerirían el uso de múltiples enfoques terapéuticos para prevenir eventos pro-metastásicos a través de la inducción de EMT en células cancerosas por plaquetas activadas.

Para mejorar las posibilidades de desarrollo de una metástasis de cáncer, una célula cancerosa debe evitar ser detectada y atacada por el sistema inmunológico una vez que ingresa al torrente sanguíneo. Las plaquetas activadas tienen la capacidad de unirse a las glicoproteínas y glicolípidos ( ligandos de P-selectina como PSGL-1 ) en la superficie de las células cancerosas para formar una barrera física que protege a la célula cancerosa de la lisis mediada por células asesinas naturales en el torrente sanguíneo. [65] Además, las plaquetas activadas promueven la adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales activadas que recubren los vasos sanguíneos utilizando moléculas de adhesión presentes en las plaquetas. [66] [64] Los ligandos de P-selectina en la superficie de las células cancerosas aún deben dilucidarse y pueden servir como posibles biomarcadores para la progresión de la enfermedad en el cáncer. [64]

Terapéutica dirigida a la EMT del cáncer

Muchos estudios han propuesto que la inducción de EMT es el mecanismo principal por el cual las células cancerosas epiteliales adquieren fenotipos malignos que promueven la metástasis. [67] Por lo tanto, el desarrollo de fármacos dirigidos a la activación de EMT en células cancerosas se ha convertido en un objetivo de las compañías farmacéuticas. [68]

Inhibidores de moléculas pequeñas

Se están desarrollando pequeñas moléculas capaces de inhibir la EMT inducida por TGF-β. [68] Silmitasertib (CX-4945) es un inhibidor de moléculas pequeñas de la proteína quinasa CK2, que se ha demostrado que está relacionado con la EMT inducida por TGF-β, y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el colangiocarcinoma (cáncer de los conductos biliares), así como en desarrollo preclínico para neoplasias hematológicas y linfoides. [69] [70] En enero de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. otorgó a Silmitasertib el estatus de medicamento huérfano para el colangiocarcinoma y actualmente se encuentra en estudio de fase II . Silmitasertib está siendo desarrollado por Senhwa Biosciences. [71] Otro inhibidor de moléculas pequeñas, Galunisertib (LY2157299), es un potente inhibidor de la quinasa del receptor de TGF-β tipo I que demostró reducir el tamaño, la tasa de crecimiento de los tumores y el potencial de formación de tumores en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo utilizando xenoinjertos de ratón . [72] Lilly Oncology está desarrollando actualmente Galunisertib y se encuentra en ensayos clínicos de fase I/II para carcinoma hepatocelular, cáncer de páncreas irresecable y glioma maligno. [73] Se sugiere que los inhibidores de moléculas pequeñas de EMT no actúen como un reemplazo de los agentes quimioterapéuticos tradicionales, pero es probable que muestren la mayor eficacia en el tratamiento de cánceres cuando se usan junto con ellos.

Los antagomirs y los imitadores de microARN han ganado interés como una fuente potencial de terapias para atacar la metástasis inducida por EMT en el cáncer, así como para tratar muchas otras enfermedades. [74] Los antagomirs se desarrollaron primero para atacar a miR-122 , un microARN que era abundante y específico del hígado, y este descubrimiento ha llevado al desarrollo de otros antagomirs que pueden emparejarse con microARN específicos presentes en el microambiente tumoral o en las células cancerosas. [75] [73] Se descubrió que un imitador de microARN de miR-655 suprimía la EMT al atacar al factor de transcripción inductor de EMT ZEB1 y al receptor 2 de TGF-β en una línea celular de cáncer de páncreas. La sobreexpresión del imitador de miR-655 en la línea celular de cáncer Panc1 reguló positivamente la expresión de E-cadherina y suprimió la migración e invasión de células cancerosas de tipo mesenquimal. [76] El uso de imitadores de microARN para suprimir la EMT se ha expandido a otras líneas celulares cancerosas y tiene potencial para el desarrollo de fármacos clínicos . [74] Sin embargo, los imitadores de microARN y los antagomires sufren de una falta de estabilidad in vivo y carecen de un sistema de administración preciso para dirigir estas moléculas a las células tumorales o tejido para el tratamiento. [77] Las mejoras en la estabilidad de los imitadores de antagomir y microARN a través de modificaciones químicas como oligonucleótidos de ácido nucleico bloqueado (LNA) o ácidos nucleicos peptídicos (PNA) pueden prevenir la rápida eliminación de estas pequeñas moléculas por las ARNasas . [77] [74] La administración de antagomires y imitadores de microARN en células al encerrar estas moléculas en nanopartículas de liposomas ha generado interés; sin embargo, las estructuras de liposomas sufren sus propios inconvenientes que deberán superarse para su uso efectivo como mecanismo de administración de fármacos. [77] Estos inconvenientes de las nanopartículas de liposomas incluyen la captación no específica por las células y la inducción de respuestas inmunes. [78] El papel que desempeñan los microARN en el desarrollo del cáncer y la metástasis es objeto de mucha investigación científica y aún queda por demostrar si los imitadores de microARN o los antagomirs pueden servir como tratamientos clínicos estándar para suprimir la EMT o los microARN oncogénicos en los cánceres. [74]

Generación de células progenitoras endocrinas a partir de islotes pancreáticos

De manera similar a la generación de células madre cancerosas, se demostró que la EMT genera células progenitoras endocrinas a partir de islotes pancreáticos humanos . [79] Inicialmente, se propuso que las células progenitoras derivadas de islotes humanos (hIPC) fueran mejores precursoras ya que la progenie de células β en estas hIPC hereda marcas epigenéticas que definen una región promotora de insulina activa. [80] Sin embargo, más tarde, otro conjunto de experimentos sugirió que las células β marcadas se desdiferencian a un fenotipo similar al mesenquimal in vitro , pero no proliferan; iniciando así un debate en 2007. [81] [82] [83]

Dado que estos estudios en islotes humanos carecían de análisis de rastreo de linaje, estos hallazgos de células beta marcadas irreversiblemente en ratones se extrapolaron a islotes humanos. Por lo tanto, utilizando un sistema dual de rastreo de linaje lentiviral y genético para marcar las células β, se demostró de manera convincente que las células β de los islotes humanos adultos experimentan EMT y proliferan in vitro . [84] [85] Además, estos hallazgos se confirmaron en células productoras de insulina pancreáticas fetales humanas, y las células mesenquimales derivadas de los islotes pancreáticos pueden experimentar la reversa de la EMT -MET- para generar agregados de células similares a los islotes. [86] Por lo tanto, el concepto de generar progenitores a partir de células productoras de insulina por EMT o la generación de células madre cancerosas durante la EMT en el cáncer puede tener potencial para la terapia de reemplazo en la diabetes y requiere medicamentos dirigidos a la inhibición de la EMT en el cáncer. [86]

EMT parcial o un fenotipo híbrido E/M

No todas las células experimentan una EMT completa, es decir, pierden su adhesión célula-célula y ganan características de migración solitaria. En cambio, la mayoría de las células experimentan una EMT parcial, un estado en el que conservan algunos rasgos epiteliales como la adhesión célula-célula o la polaridad apico-basal, y obtienen rasgos migratorios, por lo que las células en este fenotipo híbrido epitelial/mesenquimal (E/M) están dotadas de propiedades especiales como la migración celular colectiva. [51] [87] [88] [30] [89] [90] [91] [92] El seguimiento de células individuales contribuye a permitir la visualización de las transiciones morfológicas durante la EMT, el discernimiento de los fenotipos de migración celular y la correlación de la heredabilidad de estos rasgos entre células hermanas. [93] Se han propuesto dos modelos matemáticos para intentar explicar la aparición de este fenotipo híbrido E/M, [89] [91] y es muy probable que diferentes líneas celulares adopten diferentes estados híbridos, como lo demuestran los experimentos en las líneas celulares MCF10A, HMLE y H1975. [90] [94] Aunque se ha hecho referencia a un estado híbrido E/M como "metaestable" o transitorio, experimentos recientes en células H1975 sugieren que las células pueden mantener este estado de manera estable. [95]

Véase también

Referencias

  1. ^ Kong D, Li Y, Wang Z, Sarkar FH (febrero de 2011). "Células madre cancerosas y células fenotípicas de transición epitelial a mesenquimal (EMT): ¿son primas o gemelas?". Cancers . 3 (1): 716–29. doi : 10.3390/cancers30100716 . PMC  3106306 . PMID  21643534.
  2. ^ ab Lamouille S, Xu J, Derynck R (marzo de 2014). "Mecanismos moleculares de la transición epitelial-mesenquimal". Nature Reviews. Biología celular molecular . 15 (3): 178–96. doi :10.1038/nrm3758. PMC 4240281. PMID 24556840  . 
  3. ^ Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA (noviembre de 2009). "Transiciones epiteliales-mesenquimales en el desarrollo y la enfermedad". Cell . 139 (5): 871–90. doi : 10.1016/j.cell.2009.11.007 . PMID  19945376. S2CID  10874320.
  4. ^ Thiery JP, Sleeman JP (febrero de 2006). "Las redes complejas orquestan las transiciones epitelial-mesenquimal". Nature Reviews. Biología celular molecular . 7 (2): 131–42. doi :10.1038/nrm1835. PMID  16493418. S2CID  8435009.
  5. ^ Francou A, Anderson KV (2020). "La transición epitelial a mesenquimal en el desarrollo y el cáncer". Revisión anual de biología del cáncer . 4 : 197–220. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030518-055425 . PMC 8189433 . PMID  34113749. 
  6. ^ Phua YL, Martel N, Pennisi DJ, Little MH, Wilkinson L (abril de 2013). "Los sitios distintos de fibrosis renal en ratones mutantes Crim1 surgen de múltiples orígenes celulares". The Journal of Pathology . 229 (5): 685–96. doi :10.1002/path.4155. PMID  23224993. S2CID  22837861.
  7. ^ ab Kalluri R, Weinberg RA (junio de 2009). "Los fundamentos de la transición epitelial-mesenquimal". The Journal of Clinical Investigation . 119 (6): 1420–8. doi :10.1172/JCI39104. PMC 2689101 . PMID  19487818. 
  8. ^ Sciacovelli M, Frezza C (octubre de 2017). "Reprogramación metabólica y transición epitelial a mesenquimal en el cáncer". The FEBS Journal . 284 (19): 3132–3144. doi :10.1111/febs.14090. PMC 6049610 . PMID  28444969. 
  9. ^ Li L, Li W (junio de 2015). "Transición epitelial-mesenquimal en el cáncer humano: reprogramación integral del metabolismo, la epigenética y la diferenciación". Farmacología y terapéutica . 150 : 33–46. doi :10.1016/j.pharmthera.2015.01.004. PMID  25595324.
  10. ^ Peinado H, Olmeda D, Cano A (2007). "Factores Snail, Zeb y bHLH en la progresión tumoral: ¿una alianza contra el fenotipo epitelial?". Nature Reviews Cancer . 7 (6): 415–428. doi :10.1038/nrc2131. hdl :10261/81769. PMID  17508028. S2CID  25162191.
  11. ^ Yang J, Weinberg RA (2008). "Transición epitelial-mesenquimal: en la encrucijada del desarrollo y la metástasis tumoral". Dev Cell . 14 (6): 818–829. doi : 10.1016/j.devcel.2008.05.009 . PMID  18539112.
  12. ^ De Craene B, Berx G (2013). "Redes reguladoras que definen la EMT durante la iniciación y progresión del cáncer". Nature Reviews Cancer . 13 (2): 97–110. doi :10.1038/nrc3447. PMID  23344542. S2CID  13619676.
  13. ^ Chakrabarti R, Hwang J, Andres Blanco M, Wei Y, Lukačišin M, Romano RA, Smalley K, Liu S, Yang Q, Ibrahim T, Mercatali L, Amadori D, Haffty BG, Sinha S, Kang Y (2012). "Elf5 inhibe la transición epitelial-mesenquimal en el desarrollo de la glándula mamaria y la metástasis del cáncer de mama mediante la represión transcripcional de Snail2". Nat Cell Biol . 14 (11): 1212–1222. doi :10.1038/ncb2607. PMC 3500637 . PMID  23086238. 
  14. ^ abc Nouri M, Ratther E, Stylianou N, Nelson CC, Hollier BG, Williams ED (2014). "Plasticidad mesenquimal epitelial inducida por terapia dirigida a andrógenos y transdiferenciación neuroendocrina en el cáncer de próstata: una oportunidad para la intervención". Front Oncol . 4 : 370. doi : 10.3389/fonc.2014.00370 . PMC 4274903 . PMID  25566507. 
  15. ^ Puisieux A, Brabletz T, Caramel J (junio de 2014). "Funciones oncogénicas de los factores de transcripción que inducen la EMT". Nature Cell Biology . 16 (6): 488–94. doi :10.1038/ncb2976. PMID  24875735. S2CID  5226347.
  16. ^ Zhang L, Huang G, Li X, Zhang Y, Jiang Y, Shen J, et al. (marzo de 2013). "La hipoxia induce la transición epitelial-mesenquimal a través de la activación de SNAI1 por el factor inducible por hipoxia -1α en el carcinoma hepatocelular". BMC Cancer . 13 : 108. doi : 10.1186/1471-2407-13-108 . PMC 3614870 . PMID  23496980. 
  17. ^ "Transición epitelial-mesenquimal | GeneTex". www.genetex.com . Consultado el 28 de octubre de 2019 .
  18. ^ Horiguchi K, Shirakihara T, Nakano A, Imamura T, Miyazono K, Saitoh M (enero de 2009). "El papel de la señalización Ras en la inducción de caracoles mediante el factor de crecimiento transformante beta". The Journal of Biological Chemistry . 284 (1): 245–53. doi : 10.1074/jbc.m804777200 . PMID  19010789.
  19. ^ Ciruna B, Rossant J (julio de 2001). "La señalización del FGF regula la especificación del destino de las células del mesodermo y el movimiento morfogenético en la línea primitiva". Developmental Cell . 1 (1): 37–49. doi : 10.1016/s1534-5807(01)00017-x . PMID  11703922.
  20. ^ Lu Z, Ghosh S, Wang Z, Hunter T (diciembre de 2003). "La regulación negativa de la función de caveolina-1 por EGF conduce a la pérdida de E-cadherina, aumento de la actividad transcripcional de beta-catenina y aumento de la invasión de células tumorales". Cancer Cell . 4 (6): 499–515. doi : 10.1016/s1535-6108(03)00304-0 . PMID  14706341.
  21. ^ Savagner P, Yamada KM, Thiery JP (junio de 1997). "La proteína dedo de zinc slug provoca la disociación de los desmosomas, un paso inicial y necesario para la transición epitelial-mesenquimal inducida por factores de crecimiento". The Journal of Cell Biology . 137 (6): 1403–19. doi :10.1083/jcb.137.6.1403. PMC 2132541 . PMID  9182671. 
  22. ^ Boyer B, Tucker GC, Vallés AM, Franke WW, Thiery JP (octubre de 1989). "Reordenamientos de proteínas desmosómicas y citoesqueléticas durante la transición de la organización epitelial a la fibroblastoide en células de carcinoma de vejiga de rata cultivadas". The Journal of Cell Biology . 109 (4 Pt 1): 1495–509. doi :10.1083/jcb.109.4.1495. PMC 2115780 . PMID  2677020. 
  23. ^ Herfs M, Hubert P, Suarez-Carmona M, Reschner A, Saussez S, Berx G, et al. (abril de 2010). "Regulación de las isoformas de p63 por factores de transcripción de caracoles y babosas en el carcinoma de células escamosas humano". The American Journal of Pathology . 176 (4): 1941–9. doi :10.2353/ajpath.2010.090804. PMC 2843482 . PMID  20150431. 
  24. ^ Lindsay J, McDade SS, Pickard A, McCloskey KD, McCance DJ (febrero de 2011). "El papel de DeltaNp63gamma en la transición epitelial a mesenquimal". The Journal of Biological Chemistry . 286 (5): 3915–24. doi : 10.1074/jbc.M110.162511 . PMC 3030392 . PMID  21127042. 
  25. ^ Boldrup L, Coates PJ, Gu X, Nylander K (diciembre de 2007). "Las isoformas de DeltaNp63 regulan CD44 y las queratinas 4, 6, 14 y 19 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". The Journal of Pathology . 213 (4): 384–91. doi :10.1002/path.2237. PMID  17935121. S2CID  21891189.
  26. ^ Larue L, Bellacosa A (noviembre de 2005). "Transición epitelial-mesenquimal en el desarrollo y el cáncer: papel de las vías de fosfatidilinositol 3' quinasa/AKT". Oncogene . 24 (50): 7443–54. doi :10.1038/sj.onc.1209091. PMID  16288291. S2CID  22198937.
  27. ^ Vlahopoulos SA, Logotheti S, Mikas D, Giarika A, Gorgoulis V, Zoumpourlis V (abril de 2008). "El papel de ATF-2 en la oncogénesis". Bioensayos . 30 (4): 314–27. doi :10.1002/bies.20734. PMID  18348191. S2CID  678541.
  28. ^ Huber MA, Beug H, Wirth T (diciembre de 2004). "Transición epitelial-mesenquimal: NF-kappaB ocupa un lugar central". Cell Cycle . 3 (12): 1477–80. doi : 10.4161/cc.3.12.1280 . PMID  15539952.
  29. ^ Katoh Y, Katoh M (septiembre de 2008). "Señalización Hedgehog, transición epitelial a mesenquimal y miRNA (revisión)". Revista Internacional de Medicina Molecular . 22 (3): 271–5. PMID  18698484.
  30. ^ ab Micalizzi DS; Farabaugh SM; Ford HL (2010). "Transición epitelial-mesenquimal en el cáncer: paralelismos entre el desarrollo normal y la progresión tumoral". J Mammary Gland Biol Neoplasia . 15 (2): 117–134. doi :10.1007/s10911-010-9178-9. PMC 2886089 . PMID  20490631. 
  31. ^ Kang Y, He W, Tulley S, Gupta GP, Serganova I, Chen CR, Manova-Todorova K, Blasberg R, Gerald WL, Massagué J (2005). "Metástasis ósea del cáncer de mama mediada por la vía supresora de tumores Smad". PNAS . 102 (39): 13909–14. Bibcode :2005PNAS..10213909K. doi : 10.1073/pnas.0506517102 . PMC 1236573 . PMID  16172383. 
  32. ^ Chang C, Chao C, Xia W, Yang J, Xiong Y, Li C, Yu W, Rehman SK, Hsu JL, Lee H, Liu M, Chen C, Yu D, Hung M (2011). "p53 regula la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y las propiedades de las células madre mediante la modulación de los miRNA". Nat Cell Biol . 13 (3): 317–323. doi :10.1038/ncb2173. PMC 3075845 . PMID  21336307. 
  33. ^ Lim R, Thiery JP (2012). "Transiciones epiteliales-mesenquimales: perspectivas desde el desarrollo". Desarrollo . 139 (19): 3471–3486. doi : 10.1242/dev.071209 . PMID  22949611.
  34. ^ ab Hay ED (2005). "La célula mesenquimal, su papel en el embrión y los notables mecanismos de señalización que la crean". Dev. Dyn . 233 (3): 706–20. doi : 10.1002/dvdy.20345 . PMID:  15937929. S2CID  : 22368548.
  35. ^ Kerosuo L, Bronner-Fraser M (2012). "Lo que es malo en el cáncer es bueno en el embrión: importancia de la EMT en el desarrollo de la cresta neural". Seminarios en biología celular y del desarrollo . 23 (3): 320–332. doi :10.1016/j.semcdb.2012.03.010. PMC 3345076 . PMID  22430756. 
  36. ^ Ahmed N, Maines-Bandiera S, Quinn MA, Unger WG, Dedhar S, Auersperg N (2006). "Vías moleculares que regulan la transición epitelio-mesenquimal inducida por EGF en el epitelio de la superficie ovárica humana". Am J Physiol Cell Physiol . 290 (6): C1532–C1542. doi :10.1152/ajpcell.00478.2005. PMID  16394028. S2CID  35196500.
  37. ^ Hanahan D, Weinberg RA (enero de 2000). "Las características del cáncer". Cell . 100 (1): 57–70. doi : 10.1016/s0092-8674(00)81683-9 . PMID  10647931. S2CID  1478778.
  38. ^ Hanahan D, Weinberg RA (marzo de 2011). "Características distintivas del cáncer: la próxima generación". Cell . 144 (5): 646–74. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . PMID  21376230.
  39. ^ Chaffer CL, Weinberg RA (marzo de 2011). "Una perspectiva sobre la metástasis de células cancerosas". Science . 331 (6024): 1559–64. Bibcode :2011Sci...331.1559C. doi :10.1126/science.1203543. PMID  21436443. S2CID  10550070.
  40. ^ Ye X, Weinberg RA (noviembre de 2015). "Plasticidad epitelial-mesenquimal: un regulador central de la progresión del cáncer". Tendencias en biología celular . 25 (11): 675–686. doi :10.1016/j.tcb.2015.07.012. PMC 4628843 . PMID  26437589. 
  41. ^ Massague J (2008). "TGFβ en el cáncer". Cell . 134 (2): 215–229. doi :10.1016/j.cell.2008.07.001. PMC 3512574 . PMID  18662538. 
  42. ^ Chu IM, Lai WC, Aprelikova O, El Touny LH, Kouros-Mehr H, Green JE (2013). "La expresión de GATA3 en células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-231 induce una respuesta inhibidora del crecimiento a TGFß". PLOS ONE . ​​8 (4): e61125. Bibcode :2013PLoSO...861125C. doi : 10.1371/journal.pone.0061125 . PMC 3620110 . PMID  23577196. 
  43. ^ Ratnayake WS, Apostolatos AH, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2017). "Dos nuevos inhibidores atípicos de PKC; ACPD y DNDA mitigan eficazmente la proliferación celular y la transición epitelial a mesenquimal del melanoma metastásico mientras inducen la apoptosis". Int. J. Oncol . 51 (5): 1370–1382. doi :10.3892/ijo.2017.4131. PMC 5642393 . PMID  29048609. 
  44. ^ Ratnayake WS, Apostolatos CA, Apostolatos AH, Schutte RJ, Huynh MA, Ostrov DA, Acevedo-Duncan M (2018). "La PKC-ι oncogénica activa la vimentina durante la transición epitelial-mesenquimal en el melanoma; un estudio basado en inhibidores específicos de la PKC-ι y la PKC-ζ". Adhesivas celulares. Migr . 12 (5): 447–463. doi :10.1080/19336918.2018.1471323. PMC 6363030. PMID  29781749 . 
  45. ^ Kajiyama H, Shibata K, Terauchi M, Yamashita M, Ino K, Nawa A, Kikkawa F (agosto de 2007). "La quimiorresistencia al paclitaxel induce la transición epitelial-mesenquimal y mejora el potencial metastásico de las células epiteliales del carcinoma ovárico". Revista Internacional de Oncología . 31 (2): 277–83. doi : 10.3892/ijo.31.2.277 . PMID  17611683.
  46. ^ Ricciardi M, Zanotto M, Malpeli G, Bassi G, Perbellini O, Chilosi M, et al. (marzo de 2015). "La transición epitelial a mesenquimal (EMT) inducida por la preparación inflamatoria genera propiedades inmunomoduladoras similares a las de las células estromales mesenquimales en células cancerosas". British Journal of Cancer . 112 (6): 1067–75. doi :10.1038/bjc.2015.29. PMC 4366889 . PMID  25668006. 
  47. ^ Mani SA, Guo W, Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, Campbell LL, Polyak K, Brisken C, Yang J, Weinberg RA (2008). "La transición epitelio-mesénquima genera células con propiedades de células madre". Celúla . 133 (4): 704–15. doi :10.1016/j.cell.2008.03.027. PMC 2728032 . PMID  18485877. 
  48. ^ Singh A, Settleman J (2010). "EMT, células madre cancerosas y resistencia a los fármacos: un eje emergente del mal en la guerra contra el cáncer". Oncogene . 29 (34): 4741–4751. doi :10.1038/onc.2010.215. PMC 3176718 . PMID  20531305. 
  49. ^ Fischer KR, Durrans A, Lee S, Sheng J, Li F, Wong ST, et al. (noviembre de 2015). "La transición epitelial a mesenquimal no es necesaria para la metástasis pulmonar, pero contribuye a la quimiorresistencia". Nature . 527 (7579): 472–6. Bibcode :2015Natur.527..472F. doi :10.1038/nature15748. PMC 4662610 . PMID  26560033. 
  50. ^ Zheng X, Carstens JL, Kim J, Scheible M, Kaye J, Sugimoto H, et al. (noviembre de 2015). "La transición epitelial a mesenquimal es prescindible para la metástasis pero induce quimiorresistencia en el cáncer de páncreas". Nature . 527 (7579): 525–530. Bibcode :2015Natur.527..525Z. doi :10.1038/nature16064. PMC 4849281 . PMID  26560028. 
  51. ^ ab Shamir ER, Pappalardo E, Jorgens DM, Coutinho K, Tsai WT, Aziz K, et al. (marzo de 2014). "La diseminación inducida por Twist1 preserva la identidad epitelial y requiere E-cadherina". The Journal of Cell Biology . 204 (5): 839–56. doi :10.1083/jcb.201306088. PMC 3941052 . PMID  24590176. 
  52. ^ Jaguva Vasudevan AA, Hoffmann MJ, Beck ML, Poschmann G, Petzsch P, Wiek C, et al. (abril de 2019). "La expresión de HDAC5 en líneas celulares de carcinoma urotelial inhibe la proliferación a largo plazo pero puede promover la transición de epitelio a mesenquimal". Revista internacional de ciencias moleculares . 20 (9): 2135. doi : 10.3390/ijms20092135 . PMC 6539474 . PMID  31052182. 
  53. ^ Kepner N, Lipton A (febrero de 1981). "Un factor mitogénico para fibroblastos transformados a partir de plaquetas humanas". Investigación sobre el cáncer . 41 (2): 430–2. PMID  6256066.
  54. ^ Möhle R, Green D, Moore MA, Nachman RL, Rafii S (enero de 1997). "Producción constitutiva y liberación inducida por trombina del factor de crecimiento endotelial vascular por megacariocitos y plaquetas humanas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (2): 663–8. Bibcode :1997PNAS...94..663M. doi : 10.1073/pnas.94.2.663 . PMC 19570 . PMID  9012841. 
  55. ^ Li JJ, Huang YQ, Basch R, Karpatkin S (febrero de 2001). "La trombina induce la liberación de angiopoyetina-1 de las plaquetas". Trombosis y hemostasia . 85 (2): 204–6. doi :10.1055/s-0037-1615677. PMID  11246533. S2CID  33522255.
  56. ^ Assoian RK, Komoriya A, Meyers CA, Miller DM, Sporn MB (junio de 1983). "Factor de crecimiento transformante beta en plaquetas humanas. Identificación de un sitio de almacenamiento principal, purificación y caracterización". The Journal of Biological Chemistry . 258 (11): 7155–60. doi : 10.1016/S0021-9258(18)32345-7 . PMID  6602130.
  57. ^ Oft M, Heider KH, Beug H (noviembre de 1998). "La señalización de TGFbeta es necesaria para la invasividad y la metástasis de las células carcinomatosas". Current Biology . 8 (23): 1243–52. doi : 10.1016/s0960-9822(07)00533-7 . PMID  9822576. S2CID  18536979.
  58. ^ Bakewell SJ, Nestor P, Prasad S, Tomasson MH, Dowland N, Mehrotra M, et al. (noviembre de 2003). "Las integrinas beta3 de plaquetas y osteoclastos son fundamentales para la metástasis ósea". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (24): 14205–10. Bibcode :2003PNAS..10014205B. doi : 10.1073/pnas.2234372100 . PMC 283570 . PMID  14612570. 
  59. ^ Camerer E, Qazi AA, Duong DN, Cornelissen I, Advincula R, Coughlin SR (julio de 2004). "Plaquetas, receptores activados por proteasa y fibrinógeno en la metástasis hematógena". Blood . 104 (2): 397–401. doi : 10.1182/blood-2004-02-0434 . PMID  15031212.
  60. ^ Hernandez E, Lavine M, Dunton CJ, Gracely E, Parker J (junio de 1992). "Pronóstico desfavorable asociado con trombocitosis en pacientes con cáncer de cuello uterino". Cancer . 69 (12): 2975–7. doi : 10.1002/1097-0142(19920615)69:12<2975::aid-cncr2820691218>3.0.co;2-a . PMID  1591690.
  61. ^ Zeimet AG, Marth C, Müller-Holzner E, Daxenbichler G, Dapunt O (febrero de 1994). "Importancia de la trombocitosis en pacientes con cáncer epitelial de ovario". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 170 (2): 549–54. doi :10.1016/s0002-9378(94)70225-x. PMID  8116711.
  62. ^ Ikeda M, Furukawa H, Imamura H, Shimizu J, Ishida H, Masutani S, et al. (abril de 2002). "Pronóstico desfavorable asociado con trombocitosis en pacientes con cáncer gástrico". Anales de oncología quirúrgica . 9 (3): 287–91. doi :10.1245/aso.2002.9.3.287. PMID  11923136.
  63. ^ Shimada H, Oohira G, Okazumi S, Matsubara H, Nabeya Y, Hayashi H, et al. (mayo de 2004). "Trombocitosis asociada con mal pronóstico en pacientes con carcinoma esofágico". Revista del Colegio Americano de Cirujanos . 198 (5): 737–41. doi :10.1016/j.jamcollsurg.2004.01.022. PMID  15110807.
  64. ^ abc Erpenbeck L, Schön MP (abril de 2010). "Aliados mortales: la interacción fatal entre las plaquetas y las células cancerosas que producen metástasis". Sangre . 115 (17): 3427–36. doi :10.1182/blood-2009-10-247296. PMC 2867258 . PMID  20194899. 
  65. ^ Palumbo JS, Talmage KE, Massari JV, La Jeunesse CM, Flick MJ, Kombrinck KW, et al. (enero de 2005). "Las plaquetas y el fibrógeno aumentan el potencial metastásico al impedir la eliminación de células tumorales mediada por células asesinas naturales". Blood . 105 (1): 178–85. doi : 10.1182/blood-2004-06-2272 . PMID  15367435. S2CID  279285.
  66. ^ Gay LJ, Felding-Habermann B (febrero de 2011). "Contribución de las plaquetas a la metástasis tumoral". Nature Reviews. Cancer . 11 (2): 123–34. doi :10.1038/nrc3004. PMC 6894505 . PMID  21258396. 
  67. ^ Thiery JP (junio de 2002). "Transiciones epiteliales-mesenquimales en la progresión tumoral". Nature Reviews. Cancer . 2 (6): 442–54. doi :10.1038/nrc822. PMID  12189386. S2CID  5236443.
  68. ^ ab Yingling JM, Blanchard KL, Sawyer JS (diciembre de 2004). "Desarrollo de inhibidores de la señalización de TGF-beta para la terapia del cáncer". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (12): 1011–22. doi :10.1038/nrd1580. PMID  15573100. S2CID  42237691.
  69. ^ Zou J, Luo H, Zeng Q, Dong Z, Wu D, Liu L (junio de 2011). "La proteína quinasa CK2α se sobreexpresa en el cáncer colorrectal y modula la proliferación y la invasión celular mediante la regulación de genes relacionados con la EMT". Journal of Translational Medicine . 9 : 97. doi : 10.1186/1479-5876-9-97 . PMC 3132712 . PMID  21702981. 
  70. ^ Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M, et al. (2017). "Caseína quinasa II (CK2) como diana terapéutica para neoplasias hematológicas". Current Pharmaceutical Design . 23 (1): 95–107. doi :10.2174/1381612822666161006154311. PMID  27719640.
  71. ^ "CX-4945 obtiene la designación de medicamento huérfano". Oncology Times . 39 (5): 23. 10 de marzo de 2017. doi :10.1097/01.cot.0000514203.35081.69. ISSN  0276-2234.
  72. ^ Bhola NE, Balko JM, Dugger TC, Kuba MG, Sánchez V, Sanders M, et al. (marzo de 2013). "La inhibición de TGF-β mejora la acción de la quimioterapia contra el cáncer de mama triple negativo". The Journal of Clinical Investigation . 123 (3): 1348–58. doi :10.1172/JCI65416. PMC 3582135 . PMID  23391723. 
  73. ^ ab Kothari AN, Mi Z, Zapf M, Kuo PC (15 de octubre de 2014). "Nuevas terapias clínicas dirigidas a la transición epitelial a mesenquimal". Medicina clínica y traslacional . 3 : 35. doi : 10.1186/s40169-014-0035-0 . PMC 4198571 . PMID  25343018. 
  74. ^ abcd Rupaimoole R, Slack FJ (marzo de 2017). "Terapéutica con microARN: hacia una nueva era para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades". Nature Reviews. Drug Discovery . 16 (3): 203–222. doi :10.1038/nrd.2016.246. PMID  28209991. S2CID  22956490.
  75. ^ Krützfeldt J, Rajewsky N, Braich R, Rajeev KG, Tuschl T, Manoharan M, Stoffel M (diciembre de 2005). "Silenciamiento de microARN in vivo con 'antagomirs'"". Naturaleza . 438 (7068): 685–9. Código Bibliográfico :2005Natur.438..685K. doi :10.1038/nature04303. PMID  16258535. S2CID  4414240.
  76. ^ Harazono Y, Muramatsu T, Endo H, Uzawa N, Kawano T, Harada K, et al. (14 de mayo de 2013). "miR-655 es un microARN supresor de EMT dirigido a ZEB1 y TGFBR2". PLOS ONE . ​​8 (5): e62757. Bibcode :2013PLoSO...862757H. doi : 10.1371/journal.pone.0062757 . PMC 3653886 . PMID  23690952. 
  77. ^ abc Rothschild SI (4 de marzo de 2014). "Terapias con microARN en el cáncer". Terapias moleculares y celulares . 2 : 7. doi : 10.1186/2052-8426-2-7 . PMC 4452061 . PMID  26056576. 
  78. ^ Lv H, Zhang S, Wang B, Cui S, Yan J (agosto de 2006). "Toxicidad de los lípidos catiónicos y los polímeros catiónicos en la administración de genes". Journal of Controlled Release . 114 (1): 100–9. doi :10.1016/j.jconrel.2006.04.014. PMID  16831482.
  79. ^ Gershengorn MC, Hardikar AA, Wei C, et al. (2004). "La transición epitelial a mesenquimal genera células precursoras proliferativas de islotes humanos". Science . 306 (5705): 2261–2264. Bibcode :2004Sci...306.2261G. doi :10.1126/science.1101968. PMID  15564314. S2CID  22304970.
  80. ^ Gershengorn MC, Geras-Raaka E, Hardikar AA, et al. (2005). "¿Se generan mejores precursores de células de los islotes mediante la transición epitelial a mesenquimal?". Ciclo celular . 4 (3): 380–382. doi : 10.4161/cc.4.3.1538 . PMID  15711124.
  81. ^ Atouf F, Park CH, Pechhold K, et al. (2007). "No hay evidencia de transición epitelial-mesenquimal de células beta pancreáticas de ratón in vitro". Diabetes . 56 (3): 699–702. doi : 10.2337/db06-1446 . PMID  17327438.
  82. ^ Chase LG, Ulloa-Montoya F, Kidder BL, et al. (2007). "Las células similares a fibroblastos derivadas de islotes no se derivan a través de la transición epitelial-mesenquimal de células Pdx-1 o positivas a la insulina". Diabetes . 56 (1): 3–7. doi : 10.2337/db06-1165 . PMID  17110468.
  83. ^ Morton RA, Geras-Raaka E, Wilson LM, et al. (2007). "Las células precursoras endocrinas de los islotes de ratón no se generan mediante la transición epitelial a mesenquimal de las células beta maduras". Mol Cell Endocrinol . 270 (1–2): 87–93. doi :10.1016/j.mce.2007.02.005. PMC 1987709 . PMID  17363142. 
  84. ^ Russ HA, Bar Y, Ravassard P, et al. (2008). "Proliferación in vitro de células derivadas de células beta humanas adultas revelada por rastreo de linaje celular". Diabetes . 57 (6): 1575–1583. doi : 10.2337/db07-1283 . PMID  18316362.
  85. ^ Russ HA, Ravassard P, Kerr-Conte J, et al. (2009). "Transición epitelial-mesenquimal en células expandidas in vitro a partir de células beta pancreáticas humanas adultas trazadas por linaje". PLOS ONE . ​​4 (7): e6417. Bibcode :2009PLoSO...4.6417R. doi : 10.1371/journal.pone.0006417 . PMC 2712769 . PMID  19641613. 
  86. ^ ab Joglekar MV, Joglekar VM, Joglekar SV, et al. (2009). "Las células productoras de insulina pancreática fetal humana proliferan in vitro". J Endocrinol . 201 (1): 27–36. doi : 10.1677/joe-08-0497 . PMID  19171567.
  87. ^ Jolly MK, Boareto M, Huang B, Jia D, Lu M, Ben-Jacob E, et al. (1 de enero de 2015). "Implicaciones del fenotipo híbrido epitelial/mesenquimal en la metástasis". Frontiers in Oncology . 5 : 155. arXiv : 1505.07494 . Bibcode :2015arXiv150507494J. doi : 10.3389/fonc.2015.00155 . PMC 4507461 . PMID  26258068. 
  88. ^ Nakaya Y, Sheng G (noviembre de 2013). "EMT en la morfogénesis del desarrollo". Cancer Letters . 341 (1): 9–15. doi :10.1016/j.canlet.2013.02.037. PMID  23462225.
  89. ^ ab Tian XJ, Zhang H, Xing J (agosto de 2013). "Interruptores bistables reversibles e irreversibles acoplados que subyacen a la transición epitelial a mesenquimal inducida por TGFβ". Biophysical Journal . 105 (4): 1079–89. arXiv : 1307.4732 . Bibcode :2013BpJ...105.1079T. doi :10.1016/j.bpj.2013.07.011. PMC 3752104 . PMID  23972859. 
  90. ^ ab Zhang J, Tian XJ, Zhang H, Teng Y, Li R, Bai F, et al. (septiembre de 2014). "La transición epitelial a mesenquimal inducida por TGF-β se produce a través de la activación gradual de múltiples bucles de retroalimentación". Science Signaling . 7 (345): ra91. doi :10.1126/scisignal.2005304. PMID  25270257. S2CID  19143040.
  91. ^ ab Lu M, Jolly MK, Levine H, Onuchic JN, Ben-Jacob E (noviembre de 2013). "Regulación basada en microARN de la determinación del destino epitelial-híbrido-mesenquimal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (45): 18144–9. Bibcode :2013PNAS..11018144L. doi : 10.1073/pnas.1318192110 . PMC 3831488 . PMID  24154725. 
  92. ^ Savagner P (octubre de 2010). "El fenómeno de la transición epitelial-mesenquimal (EMT)". Anales de Oncología . 21 (Supl. 7): vii89-92. doi :10.1093/annonc/mdq292. PMC 3379967 . PMID  20943648. 
  93. ^ Quinsgaard, Ellen Marie Botne; Korsnes, Mónica Suárez; Korsnes, Reinert; Moestue, Siver Andreas (abril de 2024). "El seguimiento unicelular como herramienta para estudiar fenotipos EMT". Investigación con células experimentales . 437 (1): 113993. doi : 10.1016/j.yexcr.2024.113993 . hdl : 11250/3131366 . PMID  38485079.
  94. ^ Jia D, Jolly MK, Tripathi SC, Den Hollander P, Huang B, Lu M, et al. (2017). "Distinguir los mecanismos que subyacen a la triestabilidad de la EMT". Cancer Convergence . 1 (1): 2. arXiv : 1701.01746 . Bibcode :2017arXiv170101746J. doi : 10.1186/s41236-017-0005-8 . PMC 5876698 . PMID  29623961. 
  95. ^ Jolly MK, Tripathi SC, Jia D, Mooney SM, Celiktas M, Hanash SM, et al. (mayo de 2016). "Estabilidad del fenotipo híbrido epitelial/mesenquimal". Oncotarget . 7 (19): 27067–84. doi :10.18632/oncotarget.8166. PMC 5053633 . PMID  27008704. 
  • Comentario: Transición epitelial a mesenquimal en las células β de los islotes pancreáticos
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