Transición mesenquimal-epitelial
Proceso biológico reversible

La transición mesenquimal-epitelial ( MET ) es un proceso biológico reversible que implica la transición de células mesenquimales móviles, multipolares o fusiformes a conjuntos planos de células polarizadas llamadas epitelios . La MET es el proceso inverso de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y se ha demostrado que ocurre en el desarrollo normal, la reprogramación inducida de células madre pluripotentes , [1] la metástasis del cáncer [2] y la cicatrización de heridas. [3]

Introducción

A diferencia de las células epiteliales , que son estacionarias y se caracterizan por una polaridad apicobasal con unión por una lámina basal , uniones estrechas , uniones gap , uniones adherentes y expresión de marcadores de adhesión célula-célula como la E-cadherina , [4] las células mesenquimales no hacen contactos célula-célula maduros, pueden invadir a través de la matriz extracelular y expresar marcadores como vimentina , fibronectina , N-cadherina , Twist y Snail . [4] MET también juega un papel crítico en el cambio metabólico y las modificaciones epigenéticas . En general, los genes asociados al epitelio se regulan positivamente y los genes asociados al mesénquima se regulan negativamente en el proceso de MET. [5]

En desarrollo

EMT: transición epitelial-mesenquimal; MET: transición mesenquimal-epitelial

Durante la embriogénesis y el desarrollo temprano, las células cambian de un fenotipo celular a otro a través de la MET y su proceso inverso, la transición epitelial-mesenquimal (EMT). Las MET del desarrollo se han estudiado más extensamente en la embriogénesis durante la somitogénesis [6] y la nefrogénesis [7] y la carcinogénesis durante la metástasis [8] , pero también ocurre en la cardiogénesis [9] o el desarrollo del intestino anterior . [10] La MET es un proceso esencial en la embriogénesis para reunir células similares a mesenquimales en estructuras cohesivas. [1] Aunque el mecanismo de la MET durante la morfogénesis de varios órganos es bastante similar, cada proceso tiene una vía de señalización única para inducir cambios en los perfiles de expresión genética.

Nefrogénesis

Un ejemplo de esto, el más bien descrito de los MET del desarrollo, es la ontogénesis renal . El riñón de los mamíferos está formado principalmente por dos estructuras tempranas: la yema ureteral y el mesénquima nefrogénico, que forman el conducto colector y las nefronas respectivamente (ver desarrollo del riñón para más detalles). Durante la ontogénesis renal, ocurre una inducción recíproca del epitelio de la yema ureteral y del mesénquima nefrogénico. A medida que la yema ureteral crece fuera del conducto de Wolff, el mesénquima nefrogénico induce a la yema ureteral a ramificarse. Al mismo tiempo, la yema ureteral induce al mesénquima nefrogénico a condensarse alrededor de la yema y a someterse a MET para formar el epitelio renal, que finalmente forma la nefrona . [7] Los factores de crecimiento , las integrinas , las moléculas de adhesión celular y los protooncogenes , como c-ret , c-ros y c-met , median la inducción recíproca en metanefronas y la consiguiente MET. [11]

Somitogénesis

Otro ejemplo de MET de desarrollo ocurre durante la somitogénesis . Los somitas de vertebrados, los precursores de los huesos axiales y los músculos esqueléticos del tronco, se forman por la maduración del mesodermo presomítico (PSM). El PSM, que está compuesto de células mesenquimales, experimenta una segmentación al delinear los límites de los somitas (ver somitogénesis para más detalles). Cada somita está encapsulado por un epitelio, anteriormente células mesenquimales que habían experimentado MET. Dos GTPasas de la familia Rho – Cdc42 y Rac1 – así como el factor de transcripción Paraxis son necesarios para el MET somítico del pollo. [12]

Cardiogénesis

El desarrollo del corazón está involucrado en varias rondas de EMT y MET. Mientras que el desarrollo de la esplacnopleura experimenta EMT y produce progenitores endoteliales , estos luego forman el endocardio a través de MET. El pericardio está formado por células mesenquimales del seno venoso que experimentan MET. [1] Procesos bastante similares ocurren también durante la regeneración en el corazón lesionado. El pericardio lesionado experimenta EMT y se transforma en adipocitos o miofibroblastos que inducen arritmia y cicatrices. MET luego conduce a la formación de progenitores vasculares y epiteliales que pueden diferenciarse en células vasculogénicas que conducen a la regeneración de la lesión cardíaca. [9]

Hepatogénesis

[13]

En el cáncer

Proceso EMT/MET durante la metástasis

Aunque se sabe relativamente poco sobre el papel que desempeña la MET en el cáncer en comparación con los amplios estudios sobre la EMT en la metástasis tumoral , se cree que la MET participa en el establecimiento y la estabilización de las metástasis distantes al permitir que las células cancerosas recuperen sus propiedades epiteliales y se integren en órganos distantes. Entre estos dos estados, las células se encuentran en un "estado intermedio", o en la denominada EMT parcial. [8]

En los últimos años, los investigadores han comenzado a estudiar la MET como uno de los muchos objetivos terapéuticos potenciales en la prevención de las metástasis. [14] Este enfoque para prevenir la metástasis se conoce como terapia basada en la diferenciación o terapia de diferenciación y se puede utilizar para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer. [1]

En la reprogramación de células iPS

Para que las células somáticas se reprogramen y se conviertan en células madre pluripotentes inducidas (células iPS), deben tener lugar varios procesos celulares diferentes. La reprogramación de células iPS, también conocida como reprogramación de células somáticas, se puede lograr mediante la expresión ectópica de Oct4 , Klf4 , Sox2 y c-Myc (OKSM). [15] Tras la inducción, los fibroblastos de ratón deben someterse a MET para comenzar con éxito la fase de iniciación de la reprogramación. Los genes asociados al epitelio, como E-cadherina/ Cdh1 , Cldns −3, −4, −7, −11, ocludina (Ocln), molécula de adhesión de células epiteliales (Epcam) y homólogo de Crumbs 3 (Crb3), se regularon positivamente antes de que se activara Nanog , un factor de transcripción clave para mantener la pluripotencia . Además, los genes asociados al mesénquima, como Snail, Slug, Zeb −1, −2 y N-cadherina , se regularon a la baja en los primeros 5 días posteriores a la inducción de OKSM. [16] La adición de TGF-β1 exógeno , que bloquea MET, disminuyó significativamente la eficiencia de reprogramación de iPS. [17] Todos estos hallazgos son consistentes con observaciones previas de que las células madre embrionarias se parecen a las células epiteliales y expresan E-cadherina. [18]

Estudios recientes han sugerido que la expresión ectópica de Klf4 en la reprogramación de células iPS puede ser específicamente responsable de inducir la expresión de E-cadherina al unirse a las regiones promotoras y al primer intrón de CDH1 (el gen que codifica la E-cadherina). [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Pei D, Shu X, Gassama-Diagne A, Thiery JP (enero de 2019). "Transición mesenquimal-epitelial en el desarrollo y la reprogramación". Nature Cell Biology . 21 (1): 44–53. doi :10.1038/s41556-018-0195-z. PMID  30602762. S2CID  57373557.
  2. ^ Pastushenko I, Brisebarre A, Sifrim A, Fioramonti M, Revenco T, Boumahdi S, et al. (abril de 2018). "Identificación de los estados de transición tumoral que ocurren durante la EMT". Nature . 556 (7702): 463–468. Bibcode :2018Natur.556..463P. doi :10.1038/s41586-018-0040-3. PMID  29670281. S2CID  4933657.
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  5. ^ Owusu-Akyaw A, Krishnamoorthy K, Goldsmith LT, Morelli SS (enero de 2019). "El papel de la transición mesenquimal-epitelial en la función endometrial". Actualización de la reproducción humana . 25 (1): 114–133. doi : 10.1093/humupd/dmy035 . PMID  30407544.
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