La superóxido dismutasa ( SOD , EC 1.15.1.1) es una enzima que cataliza alternativamente la dismutación (o partición) de la enzima superóxido ( O− 2) radical aniónico en oxígeno molecular normal (O 2 ) y peróxido de hidrógeno ( H 2Oh 2). El superóxido se produce como un subproducto del metabolismo del oxígeno y, si no se regula, causa muchos tipos de daño celular. [2] El peróxido de hidrógeno también es dañino y es degradado por otras enzimas como la catalasa . Por lo tanto, la SOD es una defensa antioxidante importante en casi todas las células vivas expuestas al oxígeno. Una excepción es Lactobacillus plantarum y lactobacilos relacionados , que utilizan manganeso intracelular para prevenir el daño del O reactivo.− 2. [3] [4]
Cu2+ −SOD + O− 2→ Cu+ −SOD + O 2(reducción de cobre; oxidación de superóxido)
Cu+ −SOD + O− 2+ 2 horas+ → Cu2+ −SOD + H 2Oh 2(oxidación del cobre; reducción del superóxido)
donde M = Cu (n=1); Mn (n=2); Fe (n=2); Ni (n=2) sólo en procariotas.
En una serie de tales reacciones, el estado de oxidación y la carga del catión metálico oscilan entre n y n+1: +1 y +2 para Cu, o +2 y +3 para los demás metales.
Tipos
General
Irwin Fridovich y Joe McCord de la Universidad de Duke descubrieron la actividad enzimática de la superóxido dismutasa en 1968. [5] Anteriormente, las SOD se conocían como un grupo de metaloproteínas con una función desconocida; por ejemplo, la CuZnSOD se conocía como eritrocupreína (o hemocupreína, o citocupreína) o como el fármaco antiinflamatorio veterinario "Orgoteína". [6] Asimismo, Brewer (1967) identificó una proteína que más tarde se conocería como superóxido dismutasa como una indofenol oxidasa mediante el análisis de proteínas de geles de almidón utilizando la técnica de fenazina-tetrazolio. [7]
Hay tres familias principales de superóxido dismutasa, dependiendo del pliegue de la proteína y del cofactor metálico : el tipo Cu/Zn (que se une tanto al cobre como al zinc ), los tipos Fe y Mn (que se unen al hierro o al manganeso ) y el tipo Ni (que se une al níquel ).
Sitio activo de la SOD de manganeso humano, el manganeso se muestra en violeta [9]
Dímeros de Mn-SOD frente a Fe-SOD
Cobre y zinc: los más utilizados por los eucariotas , incluidos los humanos. Los citosoles de prácticamente todas las células eucariotas contienen una enzima SOD con cobre y zinc (Cu-Zn-SOD). Por ejemplo, la Cu-Zn-SOD disponible comercialmente normalmente se purifica a partir de glóbulos rojos bovinos. La enzima bovina Cu-Zn es un homodímero de peso molecular 32.500. Fue la primera SOD cuya estructura cristalina de detalle atómico se resolvió, en 1975. [10] Es un barril beta de " llave griega " de 8 hebras, con el sitio activo entre el barril y dos bucles superficiales. Las dos subunidades están unidas firmemente espalda con espalda, principalmente por interacciones hidrofóbicas y algunas electrostáticas. Los ligandos del cobre y el zinc son seis cadenas laterales de histidina y una de aspartato ; una histidina está unida entre los dos metales. [11]
Hierro – Muchas bacterias contienen una forma de la enzima con hierro (Fe-SOD); algunas bacterias contienen Fe-SOD, otras Mn-SOD y algunas (como E. coli ) contienen ambas. La Fe-SOD también se puede encontrar en los cloroplastos de las plantas. Las estructuras 3D de las superóxido dismutasas homólogas Mn y Fe tienen la misma disposición de hélices alfa, y sus sitios activos contienen el mismo tipo y disposición de cadenas laterales de aminoácidos. Por lo general son dímeros, pero ocasionalmente tetrámeros.
Manganeso – Casi todas las mitocondrias y muchas bacterias contienen una forma de manganeso (Mn-SOD): por ejemplo, la Mn-SOD que se encuentra en las mitocondrias humanas. Los ligandos de los iones de manganeso son 3 cadenas laterales de histidina , una cadena lateral de aspartato y una molécula de agua o ligando hidroxi , dependiendo del estado de oxidación del Mn (respectivamente II y III). [12]
Níquel – procariota . Tiene una estructura hexamérica (6 copias) formada por haces de 4 hélices dextrógiras, cada una de las cuales contiene ganchos N-terminales que forman quelatos con un ion Ni. El gancho Ni contiene el motivo His-Cys-XX-Pro-Cys-Gly-X-Tyr; proporciona la mayoría de las interacciones críticas para la unión y catálisis de metales y, por lo tanto, es un posible diagnóstico de NiSOD. [13] [14]
Superóxido dismutasa de cobre y zinc
Dímero de superóxido dismutasa de Cu,Zn de levadura [15]
En plantas superiores, las isoenzimas SOD se han localizado en diferentes compartimentos celulares. Mn-SOD está presente en mitocondrias y peroxisomas . Fe-SOD se ha encontrado principalmente en cloroplastos pero también se ha detectado en peroxisomas, y CuZn-SOD se ha localizado en citosol , cloroplastos, peroxisomas y apoplastos . [16] [17]
Humano
Existen tres formas de superóxido dismutasa presentes en los seres humanos, en todos los demás mamíferos y en la mayoría de los cordados . La SOD1 se encuentra en el citoplasma , la SOD2 en las mitocondrias y la SOD3 es extracelular . La primera es un dímero (consta de dos unidades), mientras que las otras son tetrámeros (cuatro subunidades). La SOD1 y la SOD3 contienen cobre y zinc, mientras que la SOD2, la enzima mitocondrial, tiene manganeso en su centro reactivo. Los genes se encuentran en los cromosomas 21, 6 y 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 y 4p15.3-p15.1).
Estructura cristalina de la enzima SOD1 humana ( extremo N de color arco iris = azul, extremo C = rojo) complejada con cobre (esfera naranja) y zinc (esfera gris) [18]
Estructura cristalográfica de la enzima tetramérica humana SOD3 (diagrama esquemático) complejada con cationes de cobre y zinc (esferas naranjas y grises respectivamente) [19]
En las plantas superiores , las enzimas superóxido dismutasa (SOD) actúan como antioxidantes y protegen los componentes celulares de la oxidación por especies reactivas de oxígeno (ROS). [20] Las ROS pueden formarse como resultado de la sequía, lesiones, herbicidas y pesticidas, ozono, actividad metabólica de la planta, deficiencias de nutrientes, fotoinhibición, temperatura por encima y por debajo del suelo, metales tóxicos y rayos UV o gamma. [21] [22] Para ser más específicos, el O 2 molecular se reduce a O− 2(un ROS llamado superóxido) cuando absorbe un electrón excitado liberado de compuestos de la cadena de transporte de electrones. Se sabe que el superóxido desnaturaliza enzimas, oxida lípidos y fragmenta el ADN. [21] Las SOD catalizan la producción de O 2 e H 2Oh 2del superóxido ( O− 2), lo que da como resultado reactivos menos dañinos.
Al aclimatarse a niveles mayores de estrés oxidativo, las concentraciones de SOD generalmente aumentan con el grado de las condiciones de estrés. La compartimentación de diferentes formas de SOD en toda la planta hace que contrarresten el estrés de manera muy efectiva. Existen tres clases bien conocidas y estudiadas de coenzimas metálicas SOD que existen en las plantas. Primero, las SOD de Fe constan de dos especies, un homodímero (que contiene 1-2 g de Fe) y un tetrámero (que contiene 2-4 g de Fe). Se cree que son las metaloenzimas SOD más antiguas y se encuentran tanto en procariotas como en eucariotas. Las SOD de Fe se localizan más abundantemente dentro de los cloroplastos de las plantas, donde son autóctonas. En segundo lugar, las SOD de Mn constan de una especie de homodímero y homotetrámero, cada una de las cuales contiene un solo átomo de Mn (III) por subunidad. Se encuentran predominantemente en mitocondrias y peroxisomas. En tercer lugar, las SOD de Cu-Zn tienen propiedades eléctricas muy diferentes de las de las otras dos clases. Estas se concentran en el cloroplasto , el citosol y, en algunos casos, el espacio extracelular. Nótese que las SOD de Cu-Zn brindan menos protección que las SOD de Fe cuando se localizan en el cloroplasto. [20] [21] [22]
Bacteria
Los glóbulos blancos humanos utilizan enzimas como la NADPH oxidasa para generar superóxido y otras especies reactivas de oxígeno para matar bacterias. Durante la infección, algunas bacterias (p. ej., Burkholderia pseudomallei ) producen superóxido dismutasa para protegerse de la muerte. [23]
Bioquímica
La SOD supera las reacciones dañinas del superóxido, protegiendo así a la célula de la toxicidad del superóxido. La reacción del superóxido con radicales no radicales está prohibida por el espín . En los sistemas biológicos, esto significa que sus principales reacciones son consigo mismo (dismutación) o con otro radical biológico como el óxido nítrico (NO) o con un metal de la serie de transición. El radical anión superóxido ( O− 2) se dismuta espontáneamente en O 2 y peróxido de hidrógeno ( H 2Oh 2) con bastante rapidez (~10 5 M −1 s −1 a pH 7). [ cita requerida ] La SOD es necesaria porque el superóxido reacciona con objetivos celulares sensibles y críticos. Por ejemplo, reacciona con el radical NO y produce peroxinitrito tóxico .
Debido a que la reacción de dismutación no catalizada para el superóxido requiere que dos moléculas de superóxido reaccionen entre sí, la tasa de dismutación es de segundo orden con respecto a la concentración inicial de superóxido. Por lo tanto, la vida media del superóxido, aunque muy corta en altas concentraciones (por ejemplo, 0,05 segundos a 0,1 mM) es en realidad bastante larga en concentraciones bajas (por ejemplo, 14 horas a 0,1 nM). Por el contrario, la reacción del superóxido con SOD es de primer orden con respecto a la concentración de superóxido. Además, la superóxido dismutasa tiene la mayor k cat / K M (una aproximación de la eficiencia catalítica) de cualquier enzima conocida (~7 x 10 9 M −1 s −1 ), [24] esta reacción está limitada solo por la frecuencia de colisión entre ella misma y el superóxido. Es decir, la tasa de reacción está "limitada por difusión".
La alta eficiencia de la superóxido dismutasa parece necesaria: incluso en las concentraciones subnanomolares alcanzadas por las altas concentraciones de SOD dentro de las células, el superóxido inactiva la enzima del ciclo del ácido cítrico aconitasa , puede envenenar el metabolismo energético y libera hierro potencialmente tóxico. La aconitasa es una de varias (des)hidratasas que contienen hierro y azufre en las vías metabólicas que se ha demostrado que son inactivadas por el superóxido. [25]
Estabilidad y mecanismo de plegado.
La SOD1 es una proteína extremadamente estable. En la forma holo (con enlaces de cobre y zinc), el punto de fusión es > 90 °C. En la forma apo (sin enlaces de cobre ni zinc), el punto de fusión es de ~60 °C. [26] Mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), la SOD1 holo se despliega mediante un mecanismo de dos estados: de dímero a dos monómeros desplegados. [26] En experimentos de desnaturalización química , la SOD1 holo se despliega mediante un mecanismo de tres estados con la observación de un intermediario monomérico plegado. [27]
Fisiología
El superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno en la célula. Como consecuencia, la SOD cumple una función antioxidante clave. La importancia fisiológica de las SOD se ilustra por las patologías graves evidentes en ratones modificados genéticamente para carecer de estas enzimas. Los ratones que carecen de SOD2 mueren varios días después del nacimiento, en medio de un estrés oxidativo masivo . [28] Los ratones que carecen de SOD1 desarrollan una amplia gama de patologías, incluido el carcinoma hepatocelular, [29] una aceleración de la pérdida de masa muscular relacionada con la edad, [30] una incidencia más temprana de cataratas y una esperanza de vida reducida. Los ratones que carecen de SOD3 no muestran ningún defecto obvio y exhiben una esperanza de vida normal, aunque son más sensibles a las lesiones hiperóxicas. [31] Los ratones knock out de cualquier enzima SOD son más sensibles a los efectos letales de los compuestos generadores de superóxido, como el paraquat y el diquat ( herbicidas ).
Las moscas que carecen de SOD1 tienen una esperanza de vida drásticamente más corta, mientras que las moscas que carecen de SOD2 mueren antes de nacer. La disminución de SOD1 y SOD2 en el sistema nervioso y los músculos de las moscas Drosophila se asocia con una menor esperanza de vida. [32] La acumulación de ROS neuronales y musculares parece contribuir a los deterioros asociados con la edad. Cuando se induce la sobreexpresión de SOD2 mitocondrial, la esperanza de vida de las moscas Drosophila adultas se prolonga. [33]
Entre las hormigas negras de jardín ( Lasius niger ), la esperanza de vida de las reinas es un orden de magnitud mayor que la de las obreras a pesar de que no existe una diferencia sistemática en la secuencia de nucleótidos entre ellas. [34] Se descubrió que el gen SOD3 era el que se expresaba de manera más diferencial en los cerebros de las reinas y las obreras. Este hallazgo plantea la posibilidad de un papel importante de la función antioxidante en la modulación de la esperanza de vida. [34]
La supresión de la SOD en el gusano C. elegans no causa grandes alteraciones fisiológicas. Sin embargo, la vida útil de C. elegans puede prolongarse mediante miméticos de superóxido/ catalasa, lo que sugiere que el estrés oxidativo es un determinante importante de la tasa de envejecimiento . [35]
Las mutaciones knockout o nulas en SOD1 son altamente perjudiciales para el crecimiento aeróbico en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y resultan en una reducción drástica en la esperanza de vida post-diaúxica. En S. cerevisiae de tipo salvaje , las tasas de daño del ADN aumentaron 3 veces con la edad, pero más de 5 veces en mutantes eliminados para los genes SOD1 o SOD2 . [36] Los niveles de especies reactivas de oxígeno aumentan con la edad en estas cepas mutantes y muestran un patrón similar al patrón de aumento del daño del ADN con la edad. Por lo tanto, parece que la superóxido dismutasa juega un papel sustancial en la preservación de la integridad del genoma durante el envejecimiento en S. cerevisiae . Las mutaciones knockout o nulas de SOD2 causan inhibición del crecimiento en fuentes de carbono respiratorio además de una disminución de la esperanza de vida post-diaúxica.
En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la deficiencia de la superóxido dismutasa mitocondrial SOD2 acelera el envejecimiento cronológico. [37]
Se han generado varios mutantes procariotas sin SOD, entre ellos E. coli . La pérdida de CuZnSOD periplásmica provoca una pérdida de virulencia y podría ser un objetivo atractivo para nuevos antibióticos.
Las mutaciones en SOD1 pueden causar ELA familiar (varias evidencias también muestran que la SOD1 de tipo salvaje, en condiciones de estrés celular, está implicada en una fracción significativa de casos de ELA esporádica, que representan el 90% de los pacientes con ELA), [45] por un mecanismo que actualmente no se entiende, pero no debido a la pérdida de actividad enzimática o una disminución en la estabilidad conformacional de la proteína SOD1. La sobreexpresión de SOD1 se ha relacionado con los trastornos neuronales observados en el síndrome de Down . [46] En pacientes con talasemia, la SOD aumentará como una forma de mecanismo de compensación. Sin embargo, en la etapa crónica, la SOD no parece ser suficiente y tiende a disminuir debido a la destrucción de proteínas de la reacción masiva de oxidante-antioxidante. [47]
En ratones, la superóxido dismutasa extracelular (SOD3, ecSOD) contribuye al desarrollo de la hipertensión . [48] [49] La inactivación de SOD2 en ratones causa letalidad perinatal. [28]
Usos médicos
Se ha sugerido la administración suplementaria de superóxido dimutasa como tratamiento para prevenir la displasia broncopulmonar en bebés que nacen prematuramente , sin embargo la eficacia de su tratamiento no está clara. [50]
Investigación
La SOD se ha utilizado en el tratamiento experimental de la inflamación crónica en enfermedades inflamatorias del intestino . [51] [52] La SOD puede mejorar la nefrotoxicidad inducida por cisplatino (estudios con roedores). [53] Como "orgoteína" u "ontosina", una SOD hepática bovina purificada farmacológicamente activa, también es eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del tracto urinario en el hombre. [54] Durante un tiempo, la SOD hepática bovina incluso tuvo aprobación regulatoria en varios países europeos para tal uso. Esto se vio interrumpido por las preocupaciones sobre la enfermedad priónica . [ cita requerida ]
La síntesis de enzimas como la superóxido dismutasa, L-ascorbato oxidasa y la ADN polimerasa Delta 1 se inicia en las plantas con la activación de genes asociados a condiciones de estrés para las plantas. [57] Las condiciones de estrés más comunes pueden ser las lesiones, la sequía o la salinidad del suelo . Limitar este proceso iniciado por las condiciones de fuerte salinidad del suelo se puede lograr administrando glutamina exógena a las plantas. La disminución en el nivel de expresión de los genes responsables de la síntesis de superóxido dismutasa aumenta con el aumento de la concentración de glutamina. [57]
Usos cosméticos
La SOD puede reducir el daño de los radicales libres en la piel, por ejemplo, para reducir la fibrosis después de la radioterapia para el cáncer de mama. Sin embargo, los estudios de este tipo deben considerarse tentativos, ya que no hubo controles adecuados en el estudio, incluida la falta de aleatorización, doble ciego o placebo. [58] Se sabe que la superóxido dismutasa revierte la fibrosis , posiblemente a través de la desdiferenciación de los miofibroblastos de nuevo a fibroblastos . [59] [ se necesita más explicación ]
Fuentes comerciales
La SOD se obtiene comercialmente del fitoplancton marino , hígado bovino, rábano picante , melón y ciertas bacterias. Con fines terapéuticos, la SOD suele inyectarse localmente. No hay evidencia de que la ingestión de SOD sin protección o alimentos ricos en SOD pueda tener efectos fisiológicos, ya que toda la SOD ingerida se descompone en aminoácidos antes de ser absorbida . Sin embargo, la ingestión de SOD unida a proteínas de trigo podría mejorar su actividad terapéutica, al menos en teoría. [60]
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Una breve pero sustancial descripción general de SOD y su literatura.
Teorías del envejecimiento basadas en daños Incluye un análisis de los roles de SOD1 y SOD2 en el envejecimiento.
Comité de médicos para una medicina responsable
Imagen de la vía del estrés oxidativo y la SOD
PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Cu-Zn]
PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la superóxido dismutasa humana [Mn], mitocondrial
PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la superóxido dismutasa extracelular humana [Cu-Zn]
