Mifepristona
Medicamento

Mifepristona
Datos clínicos
Pronunciación/ ˌ m ɪ f ə ˈ p r ɪ ˌ s t oʊ n / [1]
Nombres comercialesMifegyne, Mifeprex, Korlym, otros
Otros nombresRU-486; RU-38486; ZK-98296; 11β-[ p -(Dimetilamino)fenil]-17α-(1-propinil)estra-4,9-dien-17β-ol-3-ona
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa600042
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • No recomendado
Vías de
administración		Por la boca
Clase de drogaAntiprogestágeno ; Antiglucocorticoide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica) [3]
  • CA : ℞-solo [4] [5]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [2] Solo con receta médica [6] [7]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad69%
Unión de proteínas98%
MetabolismoHígado
ExcreciónHeces : 83%
orina : 9%
Identificadores
  • (8 S ,11 R ,13 S ,14 S ,17 S )-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-13-metil-17-prop-1-inil-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahidrociclopenta[ a ]fenantren-3-ona
Número CAS
  • 84371-65-3 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 55245
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 2805
Banco de medicamentos
  • DB00834 controlarY
Araña química
  • 49889 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 320T6RNW1F
BARRIL
  • D00585 controlarY
EBICh
  • CHEBI:50692 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL157 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID5023322
Tarjeta informativa de la ECHA100.127.911
Datos químicos y físicos
FórmulaC29H35NO2​​​​​​
Masa molar429,604  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Densidad1,189 g/ cm3
Punto de fusión194 °C (381 °F)
Punto de ebullición629 °C (1164 °F)
  • O=C5\C=C4/C(=C3/[C@@H](c1ccc(N(C)C)cc1)C[C@]2([C@@H](CC[C@]2(C#CC)O)[C@@H]3CC4)C)CC5
  • InChI=1S/C29H35NO2/c1-5-15-29(32)16-14-26-24-12-8-20-17-22(31)11-13-23(20)27(24)25( 18-28(26,29)2)19-6-9-21(10-7-19)30(3)4/h6-7,9-10,17,24-26,32H,8,11- 14,16,18H2,1-4H3/t24-,25+,26-,28-,29-/m0/s1 controlarY
  • Clave: VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N controlarY
  (verificar)

La mifepristona , también conocida por su nombre de código de desarrollo RU-486 , es un medicamento que se usa típicamente en combinación con misoprostol para provocar un aborto médico durante el embarazo y controlar el aborto espontáneo temprano. [8] Esta combinación tiene una eficacia del 97 % durante los primeros 63 días (9 semanas) del embarazo . [9] También es eficaz en el segundo trimestre del embarazo. [10] [11] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos adversos más comunes incluyen dolor abdominal, sensación de cansancio y sangrado vaginal. [8] Los efectos secundarios graves pueden incluir sangrado vaginal abundante, infección bacteriana y defectos de nacimiento si el embarazo no termina. [8] Si se utiliza, es necesario disponer de atención de seguimiento adecuada. [8] [12] La mifepristona es un antiprogestágeno . [8] Funciona bloqueando los efectos de la progesterona , lo que hace que tanto el cuello uterino como los vasos uterinos se dilaten y provoquen la contracción uterina. [8]

La mifepristona se desarrolló en 1980 y comenzó a usarse en Francia en 1987. [13] Estuvo disponible en los Estados Unidos en 2000. [14] [10] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15] La mifepristona fue aprobada en Canadá en enero de 2017. [16] [17]

Usos médicos

Aborto provocado

La mifepristona seguida de un análogo de prostaglandina ( misoprostol o gemeprost ) se utiliza para el aborto médico . [18] [19] Las organizaciones médicas han encontrado que esta combinación es segura y efectiva. Las pautas del Real Colegio de Obstetras y Ginecólogos describen el aborto con medicamentos usando mifepristona y misoprostol como efectivo y apropiado en cualquier edad gestacional . [20] La Organización Mundial de la Salud y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomiendan mifepristona seguida de misoprostol para el aborto médico en el primer y segundo trimestre . [21] [22] [23] [24] La mifepristona sola es menos efectiva, resultando en aborto dentro de 1-2 semanas en cualquier lugar entre el 54% y el 92% de los embarazos, según la revisión de 13 estudios. [25]

Síndrome de Cushing

La mifepristona se utiliza para el tratamiento médico del alto nivel de azúcar en sangre causado por altos niveles de cortisol en la sangre (hipercortisolismo) en adultos con síndrome de Cushing endógeno que también tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y no han respondido a la cirugía o no pueden hacerlo. [6] [26] En un ensayo de fase III, mejoró el control glucémico, aumentó la sensibilidad a la insulina y redujo el peso corporal independientemente de la causa del síndrome de Cushing. [27]

Tratamiento médico de la pérdida temprana del embarazo

La mifepristona combinada con misoprostol es el régimen farmacológico preferido para el tratamiento de la pérdida temprana del embarazo. Si bien se puede utilizar misoprostol solo, la adición de una dosis de mifepristona veinticuatro horas antes de la administración de misoprostol mejora la eficacia del tratamiento. [28]

Otros usos

La mifepristona en dosis bajas se ha utilizado como anticoncepción de emergencia . [29] [30] [31] La mifepristona también se ha utilizado para tratar leiomiomas sintomáticos (fibromas uterinos) y endometriosis . [32] Como los niveles elevados de cortisol se han relacionado con la depresión psicótica , la mifepristona se ha utilizado como tratamiento. [33]

Efectos secundarios

Las complicaciones graves con mifepristona son poco frecuentes: entre el 0,04% y el 0,09% requieren hospitalización y el 0,05% requieren transfusión de sangre. [34]

Casi todas las mujeres que utilizaron el régimen de mifepristona/misoprostol experimentaron dolor abdominal, calambres uterinos y sangrado vaginal o manchado durante un promedio de 9 a 16 días. Para la mayoría de las mujeres, los calambres más severos después del uso de misoprostol duran menos de 6 horas y generalmente se pueden controlar con ibuprofeno. [35] Hasta el 8% de las mujeres experimentaron algún tipo de sangrado durante 30 días o más. Otros efectos secundarios menos comunes incluyeron náuseas , vómitos , diarrea, mareos, fatiga y fiebre . [36] La enfermedad inflamatoria pélvica es una complicación muy rara pero grave. [37] El sangrado excesivo y la interrupción incompleta de un embarazo requieren una intervención adicional por parte de un médico (como una dosis repetida de misoprostol o una aspiración al vacío ). La mifepristona está contraindicada en presencia de insuficiencia suprarrenal , terapia con corticosteroides orales a largo plazo (aunque los esteroides inhalados y tópicos no son contraindicaciones), trastornos hemorrágicos , porfiria hereditaria y hemofilia o uso de anticoagulantes . [36] Las mujeres con un dispositivo intrauterino en el útero deben retirar el DIU antes del aborto con medicamentos para evitar calambres innecesarios. La mifepristona no es eficaz en el tratamiento del embarazo ectópico .

Un resumen posterior a la comercialización reveló que, de aproximadamente 1,52 millones de mujeres que habían recibido mifepristona hasta abril de 2011 en los Estados Unidos, 14 murieron después de la aplicación. Ocho de estos casos estaban asociados con sepsis ; los otros seis tuvieron diversas causas, como abuso de drogas y presunto asesinato. Otros incidentes notificados a la FDA incluyeron 612 hospitalizaciones no letales, 339 transfusiones de sangre, 48 infecciones graves y 2207 (0,15 %) eventos adversos en total. [38]

No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinógeno de la mifepristona, lo que concuerda con las directrices de la ICH, que no exigen pruebas de carcinogenicidad en fármacos no genotóxicos destinados a administrarse durante menos de seis meses. [39]

Embarazo

La mifepristona sola produce un aborto en un plazo de 1 a 2 semanas en el 54% al 92% de los embarazos. [25] [40] La eficacia aumenta a más del 90% si se administra misoprostol después de la mifepristona. [41] No hay evidencia de que los efectos de la mifepristona se puedan revertir, [25] [42] aunque algunos grupos antiabortistas afirman que se pueden revertir administrando progesterona. [43] [44] Los investigadores en los Estados Unidos iniciaron un ensayo del llamado régimen de "reversión" en 2019, pero lo detuvieron prematuramente debido a graves preocupaciones de seguridad sobre el uso de mifepristona sin misoprostol de seguimiento. [45] [46] No se ha demostrado que la administración de progesterona detenga el aborto con medicamentos, y no completar el régimen combinado de mifepristona y misoprostol puede causar sangrado grave. [46]

En aquellas que continúan con el embarazo después de usar mifepristona junto con misoprostol para interrumpirlo, pueden ocurrir defectos congénitos. [12] La exposición a una sola dosis grande de mifepristona en ratas recién nacidas no se asoció con ningún problema reproductivo, aunque la exposición crónica a dosis bajas de ratas recién nacidas a mifepristona se asoció con anomalías reproductivas estructurales y funcionales. [36] Los estudios en ratones, ratas y conejos revelaron anomalías del desarrollo en los conejos, pero no en las ratas o ratones. [36]

Farmacología

Farmacodinamia

La mifepristona es un antiprogestágeno esteroide ( IC 50 = 0,025 nM para el PR ), así como un antiglucocorticoide (IC 50 = 2,2 nM para el GR ) y un antiandrógeno (IC 50 = 10 nM para el AR ) en mucha menor medida. [47] Antagoniza la acción del cortisol de forma competitiva a nivel del receptor . [48]

En presencia de progesterona , la mifepristona actúa como un antagonista competitivo del receptor de progesterona (en ausencia de progesterona, la mifepristona actúa como un agonista parcial ). La mifepristona es un esteroide 19- nor con un sustituyente voluminoso p- (dimetilamino) fenilo por encima del plano de la molécula en la posición 11β, responsable de inducir o estabilizar una conformación inactiva del receptor y un sustituyente hidrofóbico 1- propinilo por debajo del plano de la molécula en la posición 17α que aumenta su afinidad de unión al receptor de progesterona . [49] [50] [51]

Además de ser un antiprogestágeno, la mifepristona también es un antiglucocorticoide y un antiandrógeno débil . La afinidad de unión relativa de la mifepristona en el receptor de progesterona es más del doble que la de la progesterona , su afinidad de unión relativa en el receptor de glucocorticoides es más de tres veces la de la dexametasona y más de diez veces la del cortisol . [52] Su afinidad de unión relativa en el receptor de andrógenos es menos de un tercio de la de la testosterona , y no se une al receptor de estrógenos ni al receptor de mineralocorticoides . [53]

La mifepristona como anticonceptivo habitual en dosis de 2 mg diarios previene la ovulación (1 mg diario no lo hace). Una dosis única preovulatoria de 10 mg de mifepristona retrasa la ovulación de tres a cuatro días y es tan eficaz como anticonceptivo de emergencia como una dosis única de 1,5 mg de la progestina levonorgestrel . [54]

En las mujeres, la mifepristona en dosis mayores o iguales a 1 mg/kg antagoniza los efectos endometriales y miometriales de la progesterona. En los seres humanos, el efecto antiglucocorticoide de la mifepristona se manifiesta en dosis mayores o iguales a 4,5 mg/kg por un aumento compensatorio de ACTH y cortisol. En los animales, se observa un efecto antiandrogénico débil con la administración prolongada de dosis muy altas de 10 a 100 mg/kg. [55] [56]

En los regímenes de aborto con medicamentos, el bloqueo de los receptores de progesterona por mifepristona causa directamente degeneración decidual endometrial , ablandamiento y dilatación cervical , liberación de prostaglandinas endógenas y un aumento en la sensibilidad del miometrio a los efectos contráctiles de las prostaglandinas. La degradación decidual inducida por mifepristona conduce indirectamente al desprendimiento del trofoblasto , lo que resulta en una disminución de la producción de hCG por parte del sinciciotrofoblasto , que a su vez causa una disminución de la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo ( el embarazo depende de la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo durante las primeras nueve semanas de gestación , hasta que la producción de progesterona placentaria ha aumentado lo suficiente como para reemplazar la producción de progesterona del cuerpo lúteo). Cuando se sigue secuencialmente con una prostaglandina, la mifepristona 200 mg es (100 mg pueden serlo, pero 50 mg no lo son) tan efectiva como 600 mg para producir un aborto con medicamentos. [49] [51]

"Contragestión" es un término promovido por Étienne-Émile Baulieu en el contexto de su defensa de la mifepristona, definiéndolo como incluyente de algunos mecanismos de acción hipotéticos de algunos anticonceptivos y aquellos de la mifepristona para inducir el aborto. [57] La ​​definición de Baulieu de un "contragestante" incluía cualquier método de control de la natalidad que pudiera actuar posiblemente después de la fertilización y antes de las nueve semanas de edad gestacional . [57]

Farmacocinética

La semivida de eliminación es compleja; según el prospecto: "Después de una fase de distribución, la eliminación es al principio lenta, la concentración disminuye a la mitad entre aproximadamente 12 y 72 horas, y luego más rápida, dando una semivida de eliminación de 18 horas. Con técnicas de ensayo de receptores de radio, la semivida terminal es de hasta 90 horas, incluidos todos los metabolitos de la mifepristona capaces de unirse a los receptores de progesterona". [18] La metapristona es el principal metabolito de la mifepristona. [58] [52] [59]

Química

La mifepristona, también conocida como 11β-(4-(dimetilamino)fenil)-17α-(1-propinil)estra-4,9-dien-17β-ol-3-ona, es un esteroide estrano sintético y un derivado de hormonas esteroides como la progesterona , el cortisol y la testosterona . [48] Tiene sustituciones en las posiciones C11β y C17α y dobles enlaces en las posiciones C4(5) y C9(10). [48]

Historia

1980–1987

En abril de 1980, como parte de un proyecto de investigación formal en la compañía farmacéutica francesa Roussel-Uclaf para el desarrollo de antagonistas de los receptores de glucocorticoides, el endocrinólogo Étienne-Émile Baulieu [60] [61] y el químico Georges Teutsch sintetizaron mifepristona (RU-38486, el compuesto número 38.486 sintetizado por Roussel-Uclaf entre 1949 y 1980; abreviado como RU-486), que se descubrió que también era un antagonista del receptor de progesterona. [62] [63] En octubre de 1981, Étienne-Émile Baulieu, un consultor de Roussel-Uclaf, organizó pruebas de su uso para el aborto médico en 11 mujeres en Suiza por el ginecólogo Walter Herrmann en el Hospital Cantonal de la Universidad de Ginebra , con resultados exitosos anunciados el 19 de abril de 1982. [62] [64] El 9 de octubre de 1987, después de ensayos clínicos mundiales en 20.000 mujeres de mifepristona con un análogo de prostaglandina (inicialmente sulprostona o gemeprost , más tarde misoprostol ) para el aborto médico, Roussel-Uclaf solicitó la aprobación en Francia para su uso para el aborto médico, con aprobación anunciada el 23 de septiembre de 1988. [62] [65]

1988–1990

El 21 de octubre de 1988, en respuesta a las protestas antiabortistas y las preocupaciones de la empresa alemana Hoechst AG, propietaria mayoritaria (54,5%), los ejecutivos y la junta directiva de Roussel-Uclaf votaron por 16 a 4 para detener la distribución de mifepristona, lo que anunciaron el 26 de octubre de 1988. [62] [66] Dos días después, el gobierno francés ordenó a Roussel-Uclaf distribuir mifepristona en beneficio de la salud pública. [62] [67] El ministro de Salud francés, Claude Évin, explicó: "No podía permitir que el debate sobre el aborto privara a las mujeres de un producto que representa un progreso médico. Desde el momento en que se otorgó la aprobación gubernamental para el medicamento, el RU-486 se convirtió en propiedad moral de las mujeres, no solo en propiedad de una compañía farmacéutica". [62] Después de que 34.000 mujeres en Francia usaran mifepristona distribuida gratuitamente entre abril de 1988 y febrero de 1990, Roussel-Uclaf comenzó a vender Mifegyne (mifepristona) a hospitales de Francia en febrero de 1990 a un precio (negociado con el gobierno francés) de 48 dólares estadounidenses (equivalente a 111,94 dólares en 2023) por dosis de 600 mg. [62]

1991–1996

Mifegyne fue posteriormente aprobado en Gran Bretaña en julio de 1991, [68] y en Suecia en septiembre de 1992, [69] pero hasta su jubilación en abril de 1994, el presidente de Hoechst AG, Wolfgang Hilger, un devoto católico romano , [70] bloqueó cualquier expansión adicional en la disponibilidad. [62] [71] Poco después de convertirse en presidente de los EE. UU. en 1993, Bill Clinton ordenó al Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. que investigara el potencial de la mifepristona como medicamento abortivo, y también presionó a Hoeschst para que hiciera que el medicamento RU-486 estuviera disponible en los Estados Unidos. [71] [72] [73] El 16 de mayo de 1994, Roussel-Uclaf anunció que donaba sin remuneración todos los derechos para usos médicos de mifepristona en los Estados Unidos al Population Council , [74] que luego patrocinaría ensayos clínicos para mifepristona entre septiembre de 1994 y septiembre de 1995. [75] En septiembre de 1995, el Population Council licenció la mifepristona a Danco Laboratories y firmó un acuerdo de fabricación con el fabricante de medicamentos húngaro Gedeon Richter . [76] En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) licenció condicionalmente la RU-486 para el aborto en el primer trimestre, en espera de una resolución sobre algunos problemas técnicos y de fabricación restantes. [75]

1997–1999

El 8 de abril de 1997, después de comprar el 43,5% restante de las acciones de Roussel-Uclaf a principios de 1997, [77] Hoechst AG ( US$30 mil millones (equivalentes a $58,28 en 2023) de ingresos anuales) anunció el fin de su fabricación y venta de Mifegyne ( US$3,44 millones (equivalentes a $6,68 en 2023) de ingresos anuales) y la transferencia de todos los derechos para usos médicos de mifepristona fuera de los Estados Unidos a Exelgyn , una nueva empresa de un solo producto inmune a los boicots antiabortistas, cuyo director ejecutivo era el ex director ejecutivo de Roussel-Uclaf, Édouard Sakiz. [78] En 1997, Gideon Richter se retiraría de los esfuerzos para fabricar mifepristona en los Estados Unidos tras la oposición de los grupos pro vida, lo que llevó a Danco a presentar una demanda por incumplimiento de contrato . [79] En 1999, Exelgyn obtuvo la aprobación de Mifegyne en 11 países adicionales, y en 28 países más durante la década siguiente. [80]

2000-presente

En septiembre de 2000, Danco Laboratories, una sublicenciataria del Population Council, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para vender mifepristona bajo la marca Mifeprex. Danco Laboratories era una empresa nueva, de un solo producto, que pretendía resistir a los boicots antiabortistas. [76] [81]

En 2019, la primera forma genérica de mifepristona estuvo disponible en los Estados Unidos, fabricada por GenBioPro . [82]

Sociedad y cultura

La mifepristona está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15] Desde 2005, está incluida en la lista básica, junto con el misoprostol, con una nota especial "cuando lo permita la legislación nacional y sea culturalmente aceptable". [83]

Ciencias económicas

El costo y la disponibilidad limitan el acceso en muchas partes del mundo. [84] [85]

Frecuencia de uso

Estados Unidos

Los abortos con medicamentos informados voluntariamente por 33 estados de EE. UU. [86] a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han aumentado como porcentaje del total de abortos cada año desde la aprobación de la mifepristona: 1,0% en 2000, 2,9% en 2001, 5,2% en 2002, 7,9% en 2003, 9,3% en 2004, 9,9% en 2005, 10,6% en 2006 y 13,1% en 2007 (20,3% de aquellos con menos de 9 semanas de gestación). [87]

Una encuesta del Instituto Guttmacher a proveedores de abortos estimó que los abortos con medicamentos representaron el 17% de todos los abortos y un poco más del 25% de los abortos antes de las 9 semanas de gestación en los Estados Unidos en 2008 (el 94% de los abortos con medicamentos no hospitalarios utilizaron mifepristona y misoprostol, el 6% utilizó metotrexato y misoprostol). [88] Los abortos con medicamentos representaron el 32% de los abortos en el primer trimestre en las clínicas de Planned Parenthood en los Estados Unidos en 2008. [89] Considerando los abortos realizados en instalaciones no hospitalarias, los abortos con medicamentos representaron el 24% en 2011 y el 31% en 2014. En 2014, las instalaciones que proporcionaban una cantidad relativamente pequeña de abortos (menos de 400 procedimientos por año) tenían más probabilidades de realizarlos con medicamentos. [90] Los abortos con medicamentos representaron el 39% de todos los abortos en EE. UU. en 2017, [91] y el 54% en 2020. [92]

Europa

En Francia, el porcentaje de abortos con medicación de todos los abortos sigue aumentando: 38% en 2003, 42% en 2004, 44% en 2005, 46% en 2006, 49% en 2007 (frente al 18% en 1996). [93] En Inglaterra y Gales, el 52% de los abortos tempranos (menos de 9 semanas de gestación) en 2009 se basaron en medicación; el porcentaje de todos los abortos que se basan en medicación ha aumentado cada año durante los últimos 14 años (del 5% en 1995 al 40% en 2009) y se ha más que duplicado en los últimos cinco años. [94] En Escocia, el 81,2% de los abortos tempranos en 2009 se basaron en medicación (frente al 55,8% en 1992, cuando se introdujo el aborto con medicación); El porcentaje de abortos con medicación ha aumentado cada año durante los últimos 17 años (del 16,4% en 1992 al 69,9% en 2009). [95] En Suecia, el 85,6% de los abortos tempranos y el 73,2% de los abortos antes de la semana 12 de gestación en 2009 se realizaron con medicación; el 68,2% de todos los abortos en 2009 se realizaron con medicación. [96] En Gran Bretaña y Suecia, la mifepristona está autorizada para su uso con gemeprost vaginal o misoprostol oral. En 2000, más de 620.000 mujeres en Europa habían tenido abortos con medicación utilizando un régimen de mifepristona. [97] En Dinamarca, la mifepristona se utilizó en entre 3.000 y 4.000 de poco más de 15.000 abortos en 2005. [98]

En los Estados Unidos

La mifepristona fue aprobada para el aborto en los Estados Unidos por la FDA en septiembre de 2000. [99] A partir de 2007 [actualizar], era legal y estaba disponible en los 50 estados, Washington, DC, Guam y Puerto Rico . [100] Es un medicamento de venta con receta, pero inicialmente no estaba disponible para el público a través de farmacias; su distribución está restringida principalmente a médicos con licencia especialmente calificados, vendido por Danco Laboratories bajo la marca Mifeprex. A partir de septiembre de 2021, en 32 estados, el medicamento solo podía ser proporcionado por un médico con licencia, y en 19 estados, el médico que prescribe debía estar físicamente en la habitación con el paciente mientras tomaba el medicamento. [90]

Roussel Uclaf no solicitó la aprobación de los Estados Unidos, por lo que en un principio no era posible su disponibilidad legal en ese país. [101] En 1989, Estados Unidos prohibió la importación de mifepristona para uso personal, [102] una decisión que contó con el apoyo de Roussel Uclaf. En 1994, Roussel Uclaf cedió los derechos del fármaco a la Population Council a cambio de inmunidad ante cualquier demanda por responsabilidad del producto. [74] [103] La Population Council patrocinó ensayos clínicos en los Estados Unidos. [104] El fármaco pasó a ser aprobado a partir de 1996. Se pretendía que la producción comenzara a través del Grupo Danco en 1996, pero se retiraron brevemente en 1997 debido a un socio comercial corrupto, lo que retrasó nuevamente su disponibilidad. [105] [106]

En 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la mifepristona para poner fin a un embarazo de hasta 70 días de gestación (70 días o menos desde el primer día del último período menstrual de la mujer). La pauta posológica aprobada es de 200 mg de mifepristona por vía oral (tragada). Entre 24 y 48 horas después de tomar mifepristona, se toman 800 mcg (microgramos) de misoprostol por vía bucal (en la bolsa de la mejilla), en un lugar adecuado para la paciente. [19] [107] [108] [109]

Las tabletas de mifepristona tienen una autorización de comercialización en los Estados Unidos para el tratamiento del alto nivel de azúcar en sangre causado por altos niveles de cortisol en la sangre (hipercortisolismo) en adultos con síndrome de Cushing endógeno que tienen diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa y cuya cirugía no ha funcionado o no pueden someterse a cirugía. [6]

Debido a la pandemia de COVID-19 , el acceso seguro a la mifepristona era una preocupación, y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos, entre otros grupos, presentó una demanda para flexibilizar la norma de la FDA y permitir que la mifepristona se adquiera en farmacias minoristas y de venta por correo. Si bien el Cuarto Circuito había otorgado una orden preliminar para permitir esta distribución, la Corte Suprema de los Estados Unidos emitió una orden de suspensión en enero de 2021 para mantener la norma de la FDA en espera de los resultados del litigio en curso. [110]

El 16 de diciembre de 2021, la FDA adoptó voluntariamente una nueva norma que flexibiliza de forma permanente el requisito de que la píldora se obtenga en persona, lo que permite que se envíe por correo. Sigue siendo necesaria una receta médica para que un médico pueda detectar factores de riesgo que harían que tomar la píldora fuera inseguro para la madre. [111] En enero de 2023, la FDA flexibilizó aún más las normas, lo que permitió que cualquier farmacia minorista obtuviera la certificación para surtir recetas de mifepristona. [112] [113]

Después de que las regulaciones sobre el aborto en las primeras etapas del embarazo se declararan constitucionales en la decisión de 2022 Dobbs v. Jackson Women's Health Organization , algunos estados promulgaron restricciones sobre los abortos y las píldoras abortivas. En enero de 2023, el Departamento de Justicia de los Estados Unidos emitió una interpretación de la Ley Comstock [114] según la cual era legal que los empleados del Servicio Postal de los Estados Unidos entregaran las píldoras en cualquier estado, porque no podían saber si las píldoras se utilizarían para un aborto u otros fines. [112]

En enero de 2023, GenBioPro presentó una demanda para revocar las leyes estatales que prohíben la venta de mifepristona, alegando que dichas leyes no son válidas porque es un medicamento aprobado a nivel federal. [115]

El argumento de que las leyes estatales que buscan prohibir o restringir el uso de mifepristona quedan anuladas por la decisión de la FDA de hacer que el medicamento esté disponible está respaldado por una serie de decisiones de la Corte Suprema, incluidas opiniones de los jueces tradicionalmente más conservadores. [116]

En marzo de 2023, Wyoming se convirtió en el primer estado de EE. UU. en prohibir la píldora. [117] [118]

En abril de 2023, en una demanda presentada por 17 estados de EE. UU. y el Distrito de Columbia , el juez federal de distrito Thomas O. Rice emitió una orden judicial temporal que establecía que la FDA no debería reducir el acceso a la mifepristona en estos estados y el distrito. [119] [120]

En mayo de 2024, el estado de Luisiana clasificó la mifepristona y el misoprostol como sustancias controladas, con sanciones por posesión sin receta médica. La medida surge a raíz de las preocupaciones sobre el aborto forzado y ha suscitado críticas de más de 240 médicos del estado. [121] [122]

FDA contra Alianza para la Medicina Hipocrática

En abril de 2023, en la demanda FDA v. Alliance for Hippocratic Medicine, el juez federal de distrito Matthew J. Kacsmaryk emitió una orden judicial preliminar que suspendía la aprobación de la mifepristona en 2000, que entraría en vigor una semana después. [123] El Quinto Circuito revocó partes de la orden judicial de Kacsmaryk, pero dictó una orden judicial temporal sobre el cambio de REMS de 2016 a la mifepristona. En apelación ante la Corte Suprema, la Corte suspendió ambas órdenes judiciales el 21 de abril de 2023, y solo los jueces Samuel Alito y Clarence Thomas manifestaron su desacuerdo. La suspensión permitió que la mifepristona siguiera estando legalmente disponible mientras los tribunales inferiores consideran los méritos del caso.

En junio de 2024, la Corte Suprema de los Estados Unidos revocó por unanimidad la decisión del juez Kacsmaryk en el Quinto Circuito con el argumento de que la Alianza para la Medicina Hipocrática no tenía legitimidad para impugnar las regulaciones de la FDA sobre la mifepristona. [124] [125] La Corte Suprema dictaminó que la Alianza para la Medicina Hipocrática no demostró que sufriría daños para justificar la legitimación. La Corte no se pronunció sobre la sustancia de la mifepristona, el aborto o los procedimientos de la FDA. [126]

Subsección H

Algunos medicamentos son aprobados por la FDA bajo la subsección H, que tiene dos subpartes. La primera establece formas de apresurar la comercialización de medicamentos experimentales, como tratamientos agresivos contra el VIH y el cáncer, cuando la aprobación rápida se considera vital para la salud de los pacientes potenciales. La segunda parte de la subsección H se aplica a medicamentos que no solo deben cumplir con las restricciones de uso debido a los requisitos de seguridad, sino que también deben cumplir con la vigilancia posterior a la comercialización para establecer que los resultados de seguridad mostrados en los ensayos clínicos están respaldados por el uso en una población mucho más amplia. Hasta diciembre de 2021, la mifepristona estaba aprobada bajo la segunda parte de la subsección H. El resultado es que las mujeres no podían recoger el medicamento en una farmacia , sino que debían recibirlo directamente de un médico. Debido a la posibilidad de reacciones adversas como sangrado excesivo, que puede requerir una transfusión de sangre , y aborto incompleto, que puede requerir una intervención quirúrgica, el medicamento solo se consideró seguro si un médico capaz de administrar una transfusión de sangre o un aborto quirúrgico está disponible para la paciente en caso de tales emergencias. [127] La ​​aprobación de la mifepristona en virtud del inciso H incluyó una advertencia de recuadro negro .

unión Europea

Fuera de los Estados Unidos, la mifepristona es comercializada y distribuida por Exelgyn Laboratories bajo la marca Mifegyne. Fue aprobada para su uso en Francia en 1988 (comercialización inicial en 1989), el Reino Unido en 1991, Suecia en 1992, luego Austria , Bélgica , Dinamarca , Finlandia , Alemania , Grecia , Luxemburgo , los Países Bajos , España y Suiza en 1999. [128] En 2000, fue aprobada en Noruega, Rusia y Ucrania. Serbia y Montenegro lo aprobaron en 2001, [129] Bielorrusia y Letonia en 2002, Estonia en 2003, Moldavia en 2004, Albania y Hungría en 2005, Portugal en 2007, Rumania en 2008, [80] Bulgaria , República Checa y Eslovenia en 2013. [130] En Italia , los ensayos clínicos se han visto limitados por protocolos que requieren que las mujeres sean hospitalizadas durante tres días, pero el fármaco finalmente fue aprobado el 30 de julio de 2009 (oficializado más tarde en el año), a pesar de la fuerte oposición del Vaticano. En Italia, la píldora debe recetarse y usarse en una estructura clínica y no se vende en farmacias. [131] Fue aprobada en Hungría en 2005, pero en 2005 aún no había sido lanzada al mercado y fue objeto de protestas. [132] La mifepristona está autorizada en Irlanda para su uso en abortos de hasta 12 semanas desde que se legalizó en 2018. [133] La mifepristona no está disponible en Polonia , donde el aborto está muy restringido. [134]

Los comprimidos de mifepristona de 200 mg (Mifegyne, Mifepristone Linepharma, Medabon) tienen autorizaciones de comercialización en el Espacio Económico Europeo de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para: [18] [135] [136]

Otros países

La mifepristona fue prohibida en Australia en 1996. En 2005, se presentó un proyecto de ley de iniciativa privada al Senado australiano para levantar la prohibición y transferir el poder de aprobación a la Administración de Productos Terapéuticos (TGA). La medida provocó mucho debate en los medios australianos y entre los políticos. El proyecto de ley fue aprobado por el Senado en febrero de 2006, y la mifepristona es legal en Australia. Se proporciona regularmente en varias clínicas de aborto especializadas por estado. [137] [138] Los comprimidos de mifepristona de 200 mg tienen autorizaciones de comercialización en Australia de la TGA para el aborto con medicamentos en el primer trimestre temprano cuando se sigue con el análogo de prostaglandina misoprostol hasta los 63 días de edad gestacional [139] y el aborto con medicamentos en el segundo trimestre cuando se sigue con un análogo de prostaglandina. [3] [140]

En Nueva Zelanda, los médicos que defienden el derecho al aborto crearon una empresa importadora, Istar, y presentaron una solicitud de aprobación a Medsafe , la agencia reguladora farmacéutica de Nueva Zelanda. Después de que fracasara un proceso judicial presentado por Right to Life New Zealand, se permitió el uso de mifepristona. [141]

La mifepristona fue aprobada en Israel en 1999. [142]

Los ensayos clínicos de mifepristona en China comenzaron en 1985. En octubre de 1988, China se convirtió en el primer país del mundo en aprobar la mifepristona. Las organizaciones chinas intentaron comprar mifepristona a Roussel Uclaf , que se negó a vendérsela, por lo que en 1992 China comenzó su propia producción nacional de mifepristona. En 2000, el costo del aborto con medicamentos con mifepristona era más alto que el aborto quirúrgico y el porcentaje de abortos con medicamentos variaba mucho, desde el 30% al 70% en las ciudades hasta ser casi inexistente en las áreas rurales. [143] [144] Un informe de la Embajada de los Estados Unidos en Beijing en 2000 decía que la mifepristona había sido ampliamente utilizada en las ciudades chinas durante unos dos años y que, según informes de prensa, se había desarrollado un mercado negro y muchas mujeres habían empezado a comprarla ilegalmente (sin receta) en clínicas privadas y farmacias por unos 15 dólares estadounidenses (equivalentes a 26,54 dólares en 2023), lo que hacía que las autoridades chinas se preocuparan por las complicaciones médicas derivadas de su uso sin supervisión médica. [145]

En 2001, la mifepristona fue aprobada en Taiwán. [146] Vietnam incluyó la mifepristona en el programa nacional de salud reproductiva en 2002. [147]

La mifepristona está aprobada sólo en un país del África subsahariana (Sudáfrica), donde fue aprobada en 2001. [148] También está aprobada en un país del norte de África (Túnez), también en 2001. [149]

La mifepristona fue aprobada para su uso en la India en 2002, donde el aborto con medicamentos se denomina "interrupción médica del embarazo". Sólo está disponible bajo supervisión médica, no con receta médica, debido a las reacciones adversas, como el sangrado excesivo, y se aplican sanciones penales por comprarla o venderla en el mercado negro o sin receta en las farmacias. [150]

El aborto inducido por medicamentos solía estar disponible en Canadá, pero de forma limitada, utilizando metotrexato y misoprostol. En 2000, se realizaron ensayos clínicos en varias ciudades canadienses para comparar el metotrexato con la mifepristona, después de la aprobación del gobierno federal. Si bien ambos medicamentos tuvieron resultados similares en general, se descubrió que la mifepristona actuaba más rápido. [151] Health Canada dio su aprobación a la mifepristona en julio de 2015. [152] Inicialmente, su uso se limitaba a las siete semanas de embarazo, pero esto se cambió a nueve semanas en 2017. El requisito anterior del consentimiento por escrito de la mujer también se eliminó al mismo tiempo. Puede ser dispensado directamente a una paciente por un farmacéutico o un profesional de la salud que prescriba. Las mujeres deben hacerse una ecografía para asegurarse de que el embarazo no sea ectópico . [153]

La mifepristona se registró para su uso en Azerbaiyán, Georgia y Uzbekistán en 2002, en Guyana y Moldavia en 2004, en Mongolia en 2005 y en Armenia en 2007. [80] [154]

En China, los comprimidos de mifepristona en dosis bajas para anticoncepción de emergencia están disponibles directamente en las farmacias sin receta y con receta médica. [155] [156] [157]

Las tabletas de mifepristona en dosis bajas para anticoncepción de emergencia están disponibles con receta en Armenia (Gynepriston), Rusia (Agesta, Gynepriston, Mifepristone 72, Negele), Ucrania (Gynepriston) y Vietnam (Mifestad 10, Ciel EC). [155] [156] [157]

Controversia

Muchos grupos antiabortistas en los Estados Unidos hicieron campaña activamente contra la aprobación de la mifepristona [158] [159] [160] y siguen haciendo campaña activamente para su retirada. [161] Citan cuestiones éticas con el aborto o preocupaciones de seguridad con respecto al fármaco y las reacciones adversas asociadas con él. [162]

Grupos religiosos y antiabortistas fuera de los Estados Unidos también han protestado contra la mifepristona, especialmente en Alemania [163] y Australia. [164] [165]

En 2023, en un juicio que se inició en Texas se argumentó que la mifepristona no era segura y que las mujeres ya no deberían poder pedirla por correo. El caso se ganó en Texas, pero se apeló y, en junio de 2024, la Corte Suprema de Estados Unidos falló por unanimidad en ese caso a favor de mantener disponible la mifepristona con el argumento de que quienes presentaron la demanda originalmente no tenían legitimidad para hacerlo. [166]

Investigación

El objetivo original del grupo de investigación era el descubrimiento y desarrollo de compuestos con propiedades antiglucocorticoides. [167]

Se ha descrito el uso de mifepristona como agente de maduración cervical . [168] El medicamento se ha estudiado como antiandrógeno en el tratamiento del cáncer de próstata . [169] [170] La mifepristona no mostró actividad anti-VIH detectable en ensayos clínicos. [50] [54] [171] [172]

La mifepristona mostró ser prometedora inicialmente en la depresión psicótica mayor , una forma de depresión difícil de tratar, [173] [174] pero un ensayo clínico de fase III se terminó antes de tiempo debido a la falta de eficacia. [175] Se ha estudiado en el trastorno bipolar, [176] el trastorno de estrés postraumático, [174] y la anorexia nerviosa. [177]

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