Parkin (proteína)

PRKN
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasPRKN , proteína ligasa de ubiquitina parkin RBR E3, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2, Parkin
Identificaciones externasOMIM : 602544; MGI : 1355296; HomoloGene : 3355; Tarjetas genéticas : PRKN; OMA :PRKN - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5071

50873

Conjunto

ENSG00000185345

ENSMUSG00000023826

Protección unificada

O60260

Q9WVS6

RefSeq (ARNm)

Número de serie 004562 Número de
serie 013987 Número de
serie 013988

NM_016694
NM_001317726

RefSeq (proteína)

NP_004553
NP_054642
NP_054643

NP_001304655NP_057903
​

Ubicación (UCSC)Crónica 6: 161.35 – 162.73 MbCrónicas 17: 11.06 – 12.28 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
Ver/Editar humanoVer/Editar ratón

Parkin es una ubiquitina ligasa E3 de 465 aminoácidos , una proteína que en humanos y ratones está codificada por el gen PARK2 . [5] [6] Parkin juega un papel crítico en la ubiquitinación , el proceso por el cual las moléculas se marcan covalentemente con ubiquitina (Ub) y se dirigen hacia la degradación en proteasomas o lisosomas . La ubiquitinación implica la acción secuencial de tres enzimas. Primero, una enzima activadora de ubiquitina E1 se une a Ub inactiva en células eucariotas a través de un enlace tioéster y la moviliza en un proceso dependiente de ATP. Ub luego se transfiere a una enzima conjugadora de ubiquitina E2 antes de ser conjugada a la proteína objetivo a través de una ubiquitina ligasa E3. [7] Existe una multitud de ligasas E3, que difieren en estructura y especificidad de sustrato para permitir la orientación selectiva de proteínas a la degradación intracelular.

En particular, la parkina reconoce proteínas en la membrana externa de las mitocondrias tras una agresión celular y media la eliminación de las mitocondrias dañadas a través de mecanismos de autofagia y proteasoma. [8] La parkina también mejora la supervivencia celular al suprimir tanto la apoptosis dependiente como la independiente de las mitocondrias . Las mutaciones están asociadas con la disfunción mitocondrial, lo que conduce a la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson [9] y al metabolismo aberrante en la tumorigénesis . [10]

Estructura

Se desconoce la función precisa de la parkina; sin embargo, la proteína es un componente de un complejo de ubiquitina ligasa multiproteína E3 que, a su vez, forma parte del sistema ubiquitina-proteasoma que media la selección de proteínas para su degradación . [ cita requerida ] Se sabe que las mutaciones en este gen causan una forma familiar de la enfermedad de Parkinson conocida como enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP). Además, se describe que la parkina es necesaria para la mitofagia (autofagia de las mitocondrias).

Sin embargo, no está claro cómo la pérdida de función de la proteína parkin conduce a la muerte de células dopaminérgicas en esta enfermedad. La hipótesis predominante es que parkin ayuda a degradar una o más proteínas tóxicas para las neuronas dopaminérgicas. [ cita requerida ] Los sustratos putativos de parkin incluyen sinfilina-1 , CDC-rel1, ciclina E , p38 ARNt sintasa, Pael-R , sinaptotagmina XI, sp22 y parkin en sí mismo (ver también ubiquitina ligasa ). Además, parkin contiene un motivo C-terminal que se une a los dominios PDZ . Se ha demostrado que parkin se asocia de una manera dependiente de PDZ con el dominio PDZ que contiene las proteínas CASK y PICK1 .

A. Diagrama esquemático que delinea la disposición de los dominios funcionales de parkin. B. Representación gráfica de parkin en su estado autoinhibido, con la cisteína catalítica en RING2 ocluida por RING0 mientras que el enlazador Ubl y REP evita que E2 se una a RING1. RING0, RING1, IBR y RING2 coordinan cada uno dos iones Zn (ubicación aproximada indicada por círculos grises) para la estabilidad estructural, lo que conduce a una estequiometría de 8 Zn2+/parkin.

Al igual que otros miembros de la familia RING-between-RING (RBR) de ligasas E3, parkin posee dos dominios de dedo RING y una región in-between-RING (IBR). RING1 forma el sitio de unión para la enzima conjugadora de Ub de E2, mientras que RING2 contiene el residuo de cisteína catalítica (Cys431) que escinde Ub de E2 y lo une transitoriamente a E3 a través de un enlace tioéster. [8] La transferencia de Ub es ayudada por los residuos vecinos histidina His433, que acepta un protón de Cys431 para activarlo, y glutamato Glu444, que está involucrado en la autoubiquitinación. [11] Juntos, estos forman la tríada catalítica , cuyo ensamblaje es necesario para la activación de parkin. [12] Parkin también contiene un dominio similar a Ub N-terminal (Ubl) para el reconocimiento de sustrato específico , un dominio RING0 único y una región represora (REP) que suprime tónicamente la actividad de la ligasa.

En condiciones de reposo, la conformación fuertemente enrollada de la parkina la vuelve inactiva, ya que el acceso al residuo catalítico RING2 está bloqueado estéricamente por RING0, mientras que el dominio de unión a E2 en RING1 está ocluido por Ubl y REP. [8] Los estímulos activadores interrumpen estas interacciones entre dominios e inducen a la parkina a colapsar a lo largo de la interfaz RING1-RING0. [12] El sitio activo de RING2 es atraído hacia E2-Ub unido a RING1, lo que facilita la formación del intermedio Ub-tioéster. La activación de la parkina requiere la fosforilación de la serina Ser65 en Ubl por la serina/treonina quinasa , PINK1 . La adición de un fosfato cargado desestabiliza las interacciones hidrofóbicas entre Ubl y las subregiones vecinas, lo que reduce los efectos autoinhibitorios de este dominio N-terminal. [13] Se descubrió que las mutaciones sin sentido de Ser65Ala eliminaban la unión de Ub-parkin mientras inhibían el reclutamiento de parkin a las mitocondrias dañadas. [14] PINK1 también fosforila Ub en Ser65, acelerando su descarga desde E2 y mejorando su afinidad por parkin. [13]

Aunque los cambios estructurales posteriores a la fosforilación son inciertos, la cristalización de parkin reveló un bolsillo catiónico en RING0 formado por los residuos de lisina y arginina Lys161, Arg163 y Lys211 que forman un supuesto sitio de unión de fosfato. [15] Considerando que RING0 es exclusivo de parkin y que su interfaz hidrofóbica con RING1 entierra Cys431 en parkin inactiva, [14] la orientación de Ub y/o Ubl fosforilada hacia este nicho de unión podría ser fundamental para desmantelar los complejos autoinhibitorios durante la activación de parkin.

Función

Mitofagia

Parkin juega un papel crucial en la mitofagia y la eliminación de especies reactivas de oxígeno . [16] La mitofagia es la eliminación de mitocondrias dañadas en autofagosomas , y depende de un ciclo de retroalimentación positiva que implica la acción sinérgica de parkin y PINK1. Después de un daño celular grave, la reducción del potencial de membrana mitocondrial impide la importación de PINK1 a la matriz mitocondrial y hace que se agregue en la membrana mitocondrial externa (OMM). [17] Parkin es reclutado a las mitocondrias después de la despolarización y fosforilado por PINK1, que simultáneamente fosforila Ub preconjugado a proteínas de membrana mitocondrial. La fosforilación de PINK1 y Ub facilita la activación de parkin y el ensamblaje adicional de cadenas mono y poli-Ub. [13] Considerando la proximidad de estas cadenas a PINK1, es probable que haya una mayor fosforilación de Ub en Ser65, potenciando la movilización de parkina y la ubiquitinación del sustrato en un ciclo de autorreforzamiento . [8]

Los sustratos de parkin incluyen las mitofusinas Mfn1 y Mfn2, que son grandes GTPasas que promueven la fusión de mitocondrias en complejos tubulares dinámicos que maximizan la eficiencia de la fosforilación oxidativa . [18] Sin embargo, tras el daño mitocondrial, es necesaria la degradación de las proteínas de fusión para separarlas de la red a través de la fisión mitocondrial y evitar la corrupción de las mitocondrias sanas. [19] Por lo tanto, la parkin es necesaria antes de la mitofagia, ya que ubiquitina Mfn1/2, etiquetándola para la degradación proteasomal. Los estudios proteómicos identificaron proteínas OMM adicionales como sustratos de parkin, incluida la proteína de fisión FIS, su adaptador TBC1D15 y las translocasas TOMM20 y TOMM70 que facilitan el movimiento de proteínas como PINK1 a través de OMM. [20] Miro (o RHOT1 / RHOT2 ) es una proteína OMM fundamental para el transporte axonal , y puede ser ubiquitinada y dirigida hacia la degradación proteasomal por parkin. [21] La degradación de Miro produjo una marcada disminución en la migración de mitocondrias comprometidas a lo largo de los axones de las neuronas del hipocampo del ratón , [22] lo que refuerza la importancia de la parkina en la segregación de las mitocondrias defectuosas de sus contrapartes funcionales y limita la propagación espacial de la disfunción mitocondrial, antes de la autofagia.

Durante la mitofagia, la parkina se dirige a VDAC1 , un canal aniónico dependiente de voltaje que sufre un cambio conformacional tras la despolarización de la membrana mitocondrial, exponiendo un dominio citosólico para la ubiquitinación. [17] El silenciamiento de la expresión de VDAC1 en células HeLa redujo significativamente el reclutamiento de parkina a las mitocondrias despolarizadas y su posterior eliminación, [23] destacando el papel crítico de VDAC1 como marcador selectivo de daño mitocondrial e instigador de la mitofagia. Después de la conjugación con Ub, la parkina recluta receptores de autofagia como p62, TAX1BP1 y CALCOCO2 , facilitando el ensamblaje de autofagosomas que digieren mitocondrias defectuosas. [20]

Supervivencia celular

A través de la activación de la señalización de NF-κB , la parkina mejora la supervivencia y protege a las células de la apoptosis inducida por estrés. Tras una agresión celular, la parkina activa la subunidad catalítica HOIP de otra ligasa E3 LUBAC. HOIP desencadena el ensamblaje de polímeros Ub lineales en el modulador esencial de NF-κB (NEMO), potenciando la transcripción de la GTPasa mitocondrial OPA1 . [24] El aumento de la traducción de OPA1 mantiene la estructura de las crestas y reduce la liberación de citocromo C de las mitocondrias, inhibiendo la apoptosis mediada por caspasa . Es importante destacar que la parkina activa HOIP con mayor potencia que otros factores asociados a LUBAC HOIL-1 y sharpin, [25] lo que significa que la movilización de parkina mejora significativamente la tolerancia a los estresores moderados .

Parkin posee afinidad de unión al ADN y produce una reducción dependiente de la dosis en la transcripción y actividad del factor proapoptótico p53 . La transfección del promotor p53 con versiones truncadas de parkin en neuronas SH-SY5Y reveló que parkin se une directamente al promotor p53 a través de su dominio RING1. [26] Por el contrario, parkin puede ser un objetivo transcripcional de p53 en células pulmonares H460, donde media la acción supresora tumoral de p53. [10] Considerando su papel en la homeostasis mitocondrial , parkin ayuda a p53 a mantener la respiración mitocondrial mientras limita la captación de glucosa y la producción de lactato , previniendo así la aparición del efecto Warburg durante la tumorigénesis. [27] Parkin eleva aún más los niveles de glutatión citosólico y protege contra el estrés oxidativo , caracterizándolo como un supresor tumoral crítico con capacidades antiglicolíticas y antioxidantes . [10]

Importancia clínica

Enfermedad de Parkinson

PARK2 ( OMIM *602544) es el gen parkin que puede causar una forma de enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva ( OMIM 600116) debido a una mutación en la proteína parkin. Esta forma de mutación genética puede ser una de las causas genéticas más comunes conocidas de la enfermedad de Parkinson de aparición temprana . En un estudio de pacientes con aparición de la enfermedad de Parkinson antes de los 40 años (10% de todos los pacientes con EP), el 18% tenía mutaciones de parkin, con un 5% de mutaciones homocigóticas . [28] Los pacientes con antecedentes familiares autosómicos recesivos de parkinsonismo tienen muchas más probabilidades de ser portadores de mutaciones de parkin si la edad de aparición es menor de 20 años (80% frente al 28% con aparición después de los 40 años). [29]

Los pacientes con mutaciones de parkin (PARK2) no tienen cuerpos de Lewy . Estos pacientes desarrollan un síndrome que se parece mucho a la forma esporádica de la EP; sin embargo, tienden a desarrollar síntomas a una edad mucho más temprana. En humanos, las mutaciones de pérdida de función en el gen PARK2 de parkin se han implicado en el 50% de las formas hereditarias y el 15% de las formas esporádicas de inicio juvenil de la enfermedad de Parkinson (EP). [16] Mientras que la EP se considera tradicionalmente una enfermedad neurodegenerativa de inicio tardío caracterizada por cuerpos de Lewy enriquecidos con alfa-sinucleína , la EP autosómica recesiva debido a mutaciones de parkin a menudo es de inicio temprano y carece de los depósitos de proteína ubiquitinada patognomónicos para la EP esporádica. [21] La EP con mutación de parkin también podría implicar la pérdida de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus junto con la degeneración característica de las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra (SNpc). [30] Sin embargo, sus síntomas se asemejan a los de la EP idiopática , y los pacientes presentan temblores de reposo , inestabilidad postural y bradicinesia . [9]

Si bien las mitocondrias son esenciales para la generación de ATP en cualquier célula eucariota , las neuronas catecolaminérgicas dependen particularmente de su función adecuada para la eliminación de especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo de la dopamina y para satisfacer los altos requisitos energéticos de la síntesis de catecolaminas. [17] Su susceptibilidad al daño oxidativo y al estrés metabólico hace que las neuronas catecolaminérgicas sean vulnerables a la neurotoxicidad asociada con la regulación aberrante de la actividad mitocondrial, como se postula que ocurre tanto en la EP hereditaria como en la idiopática. Por ejemplo, se informó de un mayor estrés oxidativo en las neuronas, el músculo esquelético y las plaquetas , que se corresponde con una actividad reducida del complejo I en la cadena de transporte de electrones en pacientes con EP, [31] mientras que se encontraron deleciones en el genoma mitocondrial en la SNpc. [32]

De acuerdo con su papel crítico en el control de calidad mitocondrial, se han caracterizado más de 120 mutaciones patogénicas inductoras de PD en parkin. [8] Dichas mutaciones pueden ser hereditarias o estocásticas y están asociadas con inestabilidad estructural, eficiencia catalítica reducida y unión y ubiquitinación aberrantes del sustrato. [9] Las mutaciones generalmente se pueden clasificar en tres grupos, dependiendo de su ubicación. En primer lugar, las agrupadas alrededor de los residuos de coordinación de Zn en RING e IBR podrían comprometer la integridad estructural y perjudicar la catálisis . [12] Una segunda clase de mutaciones, incluida Thr240Arg, afecta a los residuos en y alrededor del sitio de unión de E2 y altera la autoinhibición de RING1 por REP. [33] Finalmente, las mutaciones Cys431Phe y Gly430Asp perjudican la actividad de la ligasa en el sitio catalítico y reducen significativamente la función de parkin. [8]

El descubrimiento de numerosos sustratos no mitocondriales de parkina refuerza la importancia de la parkina en la homeostasis neuronal, más allá de su papel en la regulación mitocondrial. Se demostraron potentes capacidades neuroprotectoras de la parkina en la atenuación de la neurotoxicidad dopaminérgica, la hinchazón mitocondrial y la excitotoxicidad en cultivos celulares que sobreexpresaban parkina, [9] aunque la existencia de tales mecanismos en niveles fisiológicos de parkina in vivo aún no está confirmada. Otro sustrato de parkina, la sinfilina-1 (codificada por SNCAIP ), es una proteína que interactúa con la alfa-sinucleína que se enriquece en el núcleo de los cuerpos de Lewy y es ubiquitinada por la parkina de una manera abolida por las mutaciones familiares asociadas a la EP. [34] La parkina podría promover la agregación de la alfa-sinucleína y la sinfilina-1 en los cuerpos de Lewy, que se conjugan con cadenas de poli-Ub unidas a Lys63 y se dirigen hacia la degradación autofágica. [35] Por lo tanto, las mutaciones de parkin inhiben este mecanismo, lo que lleva a una acumulación tóxica de proteínas solubles que sobrecarga el proteasoma. La agregación de proteínas desencadena la toxicidad neuronal, al tiempo que explica la falta de cuerpos de Lewy ubiquitinados en la EP con mutaciones de parkin. De manera similar, la parkin nativa reduce la muerte de las neuronas SH-SY5Y al ubiquitinar otros componentes de los cuerpos de Lewy, como la subunidad p38 del complejo aminoacil-ARNt sintetasa [36] y la proteína de unión a elementos 1 [37] a través de la adición de cadenas de poli-Ub unidas a Lys48 y dirigiéndolas hacia la degradación proteasomal. La parkin también influye en el transporte axonal y la fusión de vesículas a través de la ubiquitinación de la tubulina y la sinaptotagmina XI ( SYT11 ) respectivamente, lo que le otorga un papel modulador en la función de la sinapsis . [9]

Finalmente, la parkina protege a las neuronas dopaminérgicas de la citotoxicidad inducida por el 6-OHDA mimético de la EP , mediada por la supresión de la expresión neuronal de p53 y su activación descendente de la cascada apoptótica. [26] Varias mutaciones de parkina asociadas a la EP se localizan en RING1 y podrían perjudicar su capacidad para unirse y regular negativamente el promotor de p53 , lo que lleva a una mayor expresión de p53. [38] Los pacientes con EP con mutaciones de parkina también muestran una elevación de cuatro veces en la inmunorreactividad de p53 , [26] lo que insinúa que el fracaso de la antiapoptosis mediada por parkina podría estar implicado en la etiología de la EP.

Tumorgénesis

En consonancia con las potentes capacidades antitumorales de la parkina, se han descrito mutaciones negativas y deleciones en varios tumores. Por ejemplo, el número de copias de PARK2 se redujo en el 85 % de las muestras de glioblastoma, mientras que los cánceres de pulmón se asociaron con una deleción heterocigótica de PARK2 en el locus 6q25-q27. [39] La deficiencia de parkina redujo aún más la supervivencia libre de enfermedad en ratones irradiados con infrarrojos sin aumentar la tasa de incidencia de tumores , lo que sugiere que las deficiencias de parkina aumentan la susceptibilidad a los eventos promotores de tumores, en lugar de iniciar la formación de tumores. [10] De manera similar, las roturas cromosómicas en PARK2 suprimieron la expresión de la proteína de andamiaje afadina en el cáncer de mama , lo que compromete la integridad epitelial , mejora el potencial metastásico y empeora el pronóstico general . [40] La expresión haploinsuficiente de PARK2 , ya sea debido a un número reducido de copias o a una hipermetilación del ADN , se detectó además en el cáncer colorrectal espontáneo , donde aceleró todas las etapas del desarrollo del adenoma intestinal en modelos de ratón. [41] Por lo tanto, la parkina es un potente modulador de la progresión tumoral, sin instigar directamente la tumorigénesis.

Interacciones

Se ha demostrado que la parkina (ligasa) interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000185345 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023826 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (abril de 1998). "Las mutaciones en el gen parkin causan parkinsonismo juvenil autosómico recesivo". Nature . 392 (6676): 605–8. Bibcode :1998Natur.392..605K. doi :10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  6. ^ Matsumine H, Yamamura Y, Hattori N, Kobayashi T, Kitada T, Yoritaka A, Mizuno Y (abril de 1998). "Una microdeleción de D6S305 en una familia de parkinsonismo juvenil autosómico recesivo (PARK2)". Genómica . 49 (1): 143–6. doi :10.1006/geno.1997.5196. PMID  9570960.
  7. ^ Pickart CM, Eddins MJ (noviembre de 2004). "Ubiquitina: estructuras, funciones, mecanismos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1695 (1–3): 55–72. doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . PMID  15571809.
  8. ^ abcdef Seirafi M, Kozlov G, Gehring K (junio de 2015). "Estructura y función de Parkin". Revista FEBS . 282 (11): 2076–88. doi :10.1111/febs.13249. PMC 4672691 . PMID  25712550. 
  9. ^ abcde Dawson TM , Dawson VL (2014). "El papel de la parkin en la enfermedad de Parkinson familiar y esporádica". Trastornos del movimiento . 25 (Supl 1): S32-9. doi :10.1002/mds.22798. PMC 4115293 . PMID  20187240. 
  10. ^ abcd Zhang C, Lin M, Wu R, Wang X, Yang B, Levine AJ, Hu W, Feng Z (2011). "Parkin, a p53 target gene, mediates the role of p53 in glycosyle metabolic and the Warburg effect" (Parkin, un gen diana de p53, media el papel de p53 en el metabolismo de la glucosa y el efecto Warburg). Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (39): 16259–64. Bibcode :2011PNAS..10816259Z. doi : 10.1073/pnas.1113884108 . PMC 3182683 . PMID  21930938. 
  11. ^ Trempe JF, Sauvé V, Grenier K, Seirafi M, Tang MY, Ménade M, Al-Abdul-Wahid S, Krett J, Wong K, Kozlov G, Nagar B, Fon EA, Gehring K (junio de 2013). "La estructura de parkin revela mecanismos para la activación de la ubiquitina ligasa". Ciencia . 340 (6139): 1451–5. Código Bib : 2013 Ciencia... 340.1451T. doi : 10.1126/ciencia.1237908 . PMID  23661642. S2CID  206548928.
  12. ^ abc Riley BE, Lougheed JC, Callaway K, Velásquez M, Brecht E, Nguyen L, Shaler T, Walker D, Yang Y, Regnstrom K, Diep L, Zhang Z, Chiou S, Bova M, Artis DR, Yao N, Baker J, Yednock T, Johnston JA (2013). "La estructura y función de la ubiquitina ligasa Parkin E3 revela aspectos de las ligasas RING y HECT". Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 1982. Código Bib : 2013NatCo...4.1982R. doi : 10.1038/ncomms2982. PMC 3709503 . PMID  23770887. 
  13. ^ abc Koyano F, Okatsu K, Kosako H, Tamura Y, Go E, Kimura M, Kimura Y, Tsuchiya H, Yoshihara H, Hirokawa T, Endo T, Fon EA, Trempe JF, Saeki Y, Tanaka K, Matsuda N ( junio de 2014). "PINK1 fosforila la ubiquitina para activar la parkina". Naturaleza . 510 (7503): 162–6. Código Bib :2014Natur.510..162K. doi : 10.1038/naturaleza13392. PMID  24784582. S2CID  4390259.
  14. ^ ab Iguchi M, Kujuro Y, Okatsu K, Koyano F, Kosako H, Kimura M, Suzuki N, Uchiyama S, Tanaka K, Matsuda N (julio de 2013). "La transferencia de ésteres de ubiquitina catalizada por parkina se desencadena por la fosforilación dependiente de PINK1". The Journal of Biological Chemistry . 288 (30): 22019–32. doi : 10.1074/jbc.M113.467530 . PMC 3724655 . PMID  23754282. 
  15. ^ Wauer T, Komander D (julio de 2013). "Estructura del dominio de la ligasa de Parkin humana en un estado autoinhibido". The EMBO Journal . 32 (15): 2099–112. doi :10.1038/emboj.2013.125. PMC 3730226 . PMID  23727886. 
  16. ^ ab Olszewska DA, Lynch T (2015). "¿Ayudará Crystal Parkin a comprender el futuro de la enfermedad de Parkinson?". Frontiers in Neurology . 6 : 35. doi : 10.3389/fneur.2015.00035 . PMC 4338761 . PMID  25759682. 
  17. ^ abc Durcan TM, Fon EA (mayo de 2015). "Las tres 'P' de la mitofagia: PARKIN, PINK1 y modificaciones postraduccionales". Genes & Development . 29 (10): 989–99. doi :10.1101/gad.262758.115. PMC 4441056 . PMID  25995186. 
  18. ^ Youle RJ, van der Bliek AM (agosto de 2012). "Fisión, fusión y estrés mitocondrial". Science . 337 (6098): 1062–5. Bibcode :2012Sci...337.1062Y. doi :10.1126/science.1219855. PMC 4762028 . PMID  22936770. 
  19. ^ Twig G, Elorza A, Molina AJ, Mohamed H, Wikstrom JD, Walzer G, Stiles L, Haigh SE, Katz S, Las G, Alroy J, Wu M, Py BF, Yuan J, Deeney JT, Corkey BE, Shirihai OS (enero de 2008). "La fisión y la fusión selectiva gobiernan la segregación y eliminación mitocondrial por autofagia". The EMBO Journal . 27 (2): 433–46. doi :10.1038/sj.emboj.7601963. PMC 2234339 . PMID  18200046. 
  20. ^ ab Sarraf SA, Raman M, Guarani-Pereira V, Sowa ME, Huttlin EL, Gygi SP, Harper JW (abril de 2013). "Paisaje del ubiquitiloma dependiente de PARKIN en respuesta a la despolarización mitocondrial". Nature . 496 (7445): 372–6. Bibcode :2013Natur.496..372S. doi :10.1038/nature12043. PMC 3641819 . PMID  23503661. 
  21. ^ ab Narendra D, Walker JE, Youle R (noviembre de 2012). "Control de calidad mitocondrial mediado por PINK1 y Parkin: vínculos con el parkinsonismo". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (11): a011338. doi :10.1101/cshperspect.a011338. PMC 3536340 . PMID  23125018. 
  22. ^ Shlevkov E, Kramer T, Schapansky J, LaVoie MJ, Schwarz TL (octubre de 2016). "Los sitios de fosforilación de Miro regulan el reclutamiento de Parkin y la motilidad mitocondrial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (41): E6097–E6106. Bibcode :2016PNAS..113E6097S. doi : 10.1073/pnas.1612283113 . PMC 5068282 . PMID  27679849. 
  23. ^ Geisler S, Holmström KM, Skujat D, Fiesel FC, Rothfuss OC, Kahle PJ, Springer W (febrero de 2010). "La mitofagia mediada por PINK1/Parkin depende de VDAC1 y p62/SQSTM1". Nature Cell Biology . 12 (2): 119–31. doi :10.1038/ncb2012. PMID  20098416. S2CID  26096413.
  24. ^ Aleksaniants GD (2013). "[Uso de terapia con ondas balneo-, peloides y centimétricas en el tratamiento complejo de pacientes con esclerodermia circunscrita]". Vestnik Dermatologii I Venerologii . 32 (6): 58–60. doi :10.1038/emboj.2013.70. PMC 3630365 . PMID  23531882. 
  25. ^ Müller-Rischart AK, Pilsl A, Beaudette P, Patra M, Hadian K, Funke M, Peis R, Deinlein A, Schweimer C, Kuhn PH, Lichtenthaler SF, Motori E, Hrelia S, Wurst W, Trümbach D, Langer T , Krappmann D, Dittmar G, Tatzelt J, Winklhofer KF (marzo de 2013). "La parkina ligasa E3 mantiene la integridad mitocondrial aumentando la ubiquitinación lineal de NEMO". Célula molecular . 49 (5): 908–21. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.036 . PMID  23453807.
  26. ^ abc da Costa CA, Sunyach C, Giaime E, West A, Corti O, Brice A, Safe S, Abou-Sleiman PM, Wood NW, Takahashi H, Goldberg MS, Shen J, Checler F (noviembre de 2009). "Represión transcripcional de p53 por parkin y deterioro por mutaciones asociadas con la enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva". Nature Cell Biology . 11 (11): 1370–5. doi :10.1038/ncb1981. PMC 2952934 . PMID  19801972. 
  27. ^ Matoba S, Kang JG, Patino WD, Wragg A, Boehm M, Gavrilova O, Hurley PJ, Bunz F, Hwang PM (junio de 2006). "p53 regula la respiración mitocondrial". Science . 312 (5780): 1650–3. Bibcode :2006Sci...312.1650M. doi :10.1126/science.1126863. PMID  16728594. S2CID  36668814.
  28. ^ Poorkaj P, Nutt JG, James D, Gancher S, Bird TD, Steinbart E, Schellenberg GD, Payami H (agosto de 2004). "Análisis de la mutación de parkin en pacientes clínicos con enfermedad de Parkinson de inicio temprano [corregida]". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 129A ( 1): 44–50. doi :10.1002/ajmg.a.30157. PMID  15266615. S2CID  85058092.
  29. ^ Lohmann E, Periquet M, Bonifati V, Wood NW, De Michele G, Bonnet AM, Fraix V, Broussolle E, Horstink MW, Vidailhet M, Verpillat P, Gasser T, Nicholl D, Teive H, Raskin S, Rascol O, Destée A, Ruberg M, Gasparini F, Meco G, Agid Y, Durr A, Brice A (agosto de 2003). "¿Cuánta variación fenotípica puede atribuirse al genotipo de parkin?". Anales de neurología . 54 (2): 176–85. doi :10.1002/ana.10613. PMID  12891670. S2CID  6411438.
  30. ^ Ishikawa A, Takahashi H (noviembre de 1998). "Aspectos clínicos y neuropatológicos del parkinsonismo juvenil autosómico recesivo". Journal of Neurology . 245 (11 Suppl 3): 4–9. doi :10.1007/pl00007745. PMID  9808334. S2CID  28670790.
  31. ^ Keeney PM, Xie J, Capaldi RA, Bennett JP (mayo de 2006). "El complejo mitocondrial cerebral I de la enfermedad de Parkinson tiene subunidades dañadas por oxidación y está funcionalmente deteriorado y mal ensamblado". The Journal of Neuroscience . 26 (19): 5256–64. doi :10.1523/JNEUROSCI.0984-06.2006. PMC 6674236 . PMID  16687518. 
  32. ^ Bender A, Krishnan KJ, Morris CM, Taylor GA, Reeve AK, Perry RH, Jaros E, Hersheson JS, Betts J, Klopstock T, Taylor RW, Turnbull DM (mayo de 2006). "Altos niveles de deleciones de ADN mitocondrial en neuronas de la sustancia negra en el envejecimiento y la enfermedad de Parkinson". Nature Genetics . 38 (5): 515–7. doi :10.1038/ng1769. PMID  16604074. S2CID  13956928.
  33. ^ Shimura H, Hattori N, Kubo S, Mizuno Y, Asakawa S, Minoshima S, Shimizu N, Iwai K, Chiba T, Tanaka K, Suzuki T (julio de 2000). "El producto genético de la enfermedad de Parkinson familiar, parkin, es una proteína ligasa de ubiquitina". Nature Genetics . 25 (3): 302–5. doi :10.1038/77060. PMID  10888878. S2CID  8135537.
  34. ^ ab Chung KK, Zhang Y, Lim KL, Tanaka Y, Huang H, Gao J, Ross CA, Dawson VL, Dawson TM (octubre de 2001). "La parkina ubiquitina la proteína que interactúa con la alfa-sinucleína, sinfilina-1: implicaciones para la formación de cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson". Nature Medicine . 7 (10): 1144–50. doi :10.1038/nm1001-1144. PMID  11590439. S2CID  12487644.
  35. ^ Tan JM, Wong ES, Kirkpatrick DS, Pletnikova O, Ko HS, Tay SP, Ho MW, Troncoso J, Gygi SP, Lee MK, Dawson VL, Dawson TM, Lim KL (febrero de 2008). "La ubiquitinación ligada a la lisina 63 promueve la formación y la eliminación autofágica de inclusiones proteicas asociadas con enfermedades neurodegenerativas". Genética molecular humana . 17 (3): 431–9. doi : 10.1093/hmg/ddm320 . PMID  17981811.
  36. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (junio de 2003). "La subunidad p38 del complejo aminoacil-ARNt sintetasa es un sustrato de Parkin: vincula la biosíntesis de proteínas y la neurodegeneración". Human Molecular Genetics . 12 (12): 1427–37. doi : 10.1093/hmg/ddg159 . PMID  12783850.
  37. ^ Ko HS, Kim SW, Sriram SR, Dawson VL, Dawson TM (junio de 2006). "Identificación de la proteína 1 de unión a elementos situados aguas arriba como un auténtico sustrato de Parkin". The Journal of Biological Chemistry . 281 (24): 16193–6. doi : 10.1074/jbc.C600041200 . PMID  16672220.
  38. ^ Hattori N, Matsumine H, Asakawa S, Kitada T, Yoshino H, Elibol B, Brookes AJ, Yamamura Y, Kobayashi T, Wang M, Yoritaka A, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y (agosto de 1998). "Mutaciones puntuales (Thr240Arg y Gln311Stop) [corrección de Thr240Arg y Ala311Stop] en el gen Parkin". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 249 (3): 754–8. doi :10.1006/bbrc.1998.9134. PMID  9731209.
  39. ^ Veeriah S, Taylor BS, Meng S, Fang F, Yilmaz E, Vivanco I, Janakiraman M, Schultz N, Hanrahan AJ, Pao W, Ladanyi M, Sander C, Heguy A, Holland EC, Paty PB, Mischel PS , Liau L, Cloughesy TF , Mellinghoff IK, Solit DB, Chan TA (enero de 2010). "Mutaciones somáticas del gen PARK2 asociado a la enfermedad de Parkinson en glioblastoma y otras neoplasias malignas humanas". Genética de la Naturaleza . 42 (1): 77–82. doi :10.1038/ng.491. PMC 4002225 . PMID  19946270. 
  40. ^ Letessier A, Garrido-Urbani S, Ginestier C, Fournier G, Esterni B, Monville F, Adélaïde J, Geneix J, Xerri L, Dubreuil P, Viens P, Charafe-Jauffret E, Jacquemier J, Birnbaum D, Lopez M, Chaffanet M (enero de 2007). "La ruptura correlacionada en PARK2/FRA6E y la pérdida de expresión de la proteína AF-6/Afadin se asocian con malos resultados en el cáncer de mama". Oncogén . 26 (2): 298–307. doi : 10.1038/sj.onc.1209772 . PMID  16819513.
  41. ^ Poulogiannis G, McIntyre RE, Dimitriadi M, Apps JR, Wilson CH, Ichimura K, Luo F, Cantley LC, Wyllie AH, Adams DJ, Arends MJ (agosto de 2010). "Las deleciones de PARK2 ocurren con frecuencia en el cáncer colorrectal esporádico y aceleran el desarrollo de adenomas en ratones mutantes Apc". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (34): 15145–50. Bibcode :2010PNAS..10715145P. doi : 10.1073/pnas.1009941107 . PMC 2930574 . PMID  20696900. 
  42. ^ Choi P, Golts N, Snyder H, Chong M, Petrucelli L, Hardy J, Sparkman D, Cochran E, Lee JM, Wolozin B (septiembre de 2001). "Coasociación de parkin y alfa-sinucleína". NeuroReport . 12 (13): 2839–43. doi :10.1097/00001756-200109170-00017. PMID  11588587. S2CID  83941655.
  43. ^ ab Kawahara K, Hashimoto M, Bar-On P, Ho GJ, Crews L, Mizuno H, Rockenstein E, Imam SZ, Masliah E (marzo de 2008). "Los agregados de alfa-sinucleína interfieren con la solubilidad y distribución de Parkin: papel en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson". The Journal of Biological Chemistry . 283 (11): 6979–87. doi : 10.1074/jbc.M710418200 . PMID  18195004.
  44. ^ Fallon L, Moreau F, Croft BG, Labib N, Gu WJ, Fon EA (enero de 2002). "Parkin y CASK/LIN-2 se asocian a través de una interacción mediada por PDZ y están co-localizadas en balsas lipídicas y densidades postsinápticas en el cerebro". The Journal of Biological Chemistry . 277 (1): 486–91. doi : 10.1074/jbc.M109806200 . PMID  11679592.
  45. ^ ab Staropoli JF, McDermott C, Martinat C, Schulman B, Demireva E, Abeliovich A (marzo de 2003). "La parkina es un componente de un complejo de ubiquitina ligasa similar a SCF y protege a las neuronas postmitóticas de la excitotoxicidad por kainato". Neuron . 37 (5): 735–49. doi : 10.1016/s0896-6273(03)00084-9 . PMID  12628165. S2CID  17024826.
  46. ^ abcd Imai Y, Soda M, Hatakeyama S, Akagi T, Hashikawa T, Nakayama KI, Takahashi R (julio de 2002). "CHIP está asociado con Parkin, un gen responsable de la enfermedad de Parkinson familiar, y mejora su actividad de ubiquitina ligasa". Molecular Cell . 10 (1): 55–67. doi : 10.1016/s1097-2765(02)00583-x . PMID  12150907.
  47. ^ Imai Y, Soda M, Inoue H, Hattori N, Mizuno Y, Takahashi R (junio de 2001). "Un polipéptido transmembrana putativo desplegado, que puede provocar estrés en el retículo endoplasmático, es un sustrato de Parkin". Cell . 105 (7): 891–902. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00407-x . PMID  11439185. S2CID  721363.
  48. ^ Corti O, Hampe C, Koutnikova H, Darios F, Jacquier S, Prigent A, Robinson JC, Pradier L, Ruberg M, Mirande M, Hirsch E, Rooney T, Fournier A, Brice A (junio de 2003). "La subunidad p38 del complejo aminoacil-ARNt sintetasa es un sustrato de Parkin: vincula la biosíntesis de proteínas y la neurodegeneración". Human Molecular Genetics . 12 (12): 1427–37. doi : 10.1093/hmg/ddg159 . PMID  12783850.
  49. ^ Fukae J, Sato S, Shiba K, Sato K, Mori H, Sharp PA, Mizuno Y, Hattori N (febrero de 2009). "La isoforma 1 de muerte celular programada-2 es ubiquitinada por parkin y aumenta en la sustancia negra de pacientes con enfermedad de Parkinson autosómica recesiva". FEBS Letters . 583 (3): 521–5. doi :10.1016/j.febslet.2008.12.055. hdl : 1721.1/96274 . PMID  19146857. S2CID  7121769.
  50. ^ Choi P, Snyder H, Petrucelli L, Theisler C, Chong M, Zhang Y, Lim K, Chung KK, Kehoe K, D'Adamio L, Lee JM, Cochran E, Bowser R, Dawson TM, Wolozin B (octubre de 2003). "SEPT5_v2 es una proteína de unión a parkin". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 117 (2): 179–89. doi :10.1016/s0169-328x(03)00318-8. PMID  14559152.
  51. ^ Liu M, Aneja R, Sun X, Xie S, Wang H, Wu X, Dong JT, Li M, Joshi HC, Zhou J (diciembre de 2008). "Parkin regula la expresión de Eg5 mediante la inactivación dependiente de la ubiquitinación de Hsp70 de la quinasa NH2-terminal c-Jun". The Journal of Biological Chemistry . 283 (51): 35783–8. doi : 10.1074/jbc.M806860200 . PMID  18845538.
  52. ^ Huynh DP, Scoles DR, Nguyen D, Pulst SM (octubre de 2003). "El producto del gen autosómico recesivo de la enfermedad de Parkinson juvenil, parkin, interactúa con la sinaptotagmina XI y la ubiquitina". Human Molecular Genetics . 12 (20): 2587–97. doi : 10.1093/hmg/ddg269 . PMID  12925569.
  53. ^ Yu F, Zhou J (julio de 2008). "Parkin es ubiquitinado por Nrdp1 y anula el estrés oxidativo inducido por Nrdp1". Neuroscience Letters . 440 (1): 4–8. doi :10.1016/j.neulet.2008.05.052. PMID  18541373. S2CID  2169911.

Lectura adicional

  • Saito M, Matsumine H, Tanaka H, ​​Ishikawa A, Matsubayashi S, Hattori Y, Mizuno Y, Tsuji S (enero de 1997). "[Características clínicas y análisis de ligamiento de la forma autosómica recesiva del parkinsonismo juvenil (AR-JP)]". Nihon Rinsho. Revista japonesa de medicina clínica . 55 (1): 83–8. PMID  9014427.
  • Fishman PS, Oyler GA (julio de 2002). "Importancia del gen y la proteína parkin para comprender la enfermedad de Parkinson". Current Neurology and Neuroscience Reports . 2 (4): 296–302. doi :10.1007/s11910-002-0004-7. PMID  12044248. S2CID  21068281.
  • Takahashi R (junio de 2002). "[Función de Parkin]". Seikagaku. Revista de la Sociedad Bioquímica Japonesa . 74 (6): 471–6. PMID  12138708.
  • West AB, Maidment NT (marzo de 2004). "Genética de la enfermedad relacionada con el parkinson". Human Genetics . 114 (4): 327–36. doi :10.1007/s00439-003-1074-6. PMID  14727181. S2CID  23264061.
  • Mata IF, Lockhart PJ, Farrer MJ (abril de 2004). "Genética de Parkinson: un modelo para la enfermedad de Parkinson". Human Molecular Genetics . 13 Spec No 1 (90001): R127-33. doi : 10.1093/hmg/ddh089 . PMID  14976155.
  • Baptista MJ, Cookson MR, Miller DW (febrero de 2004). "Parkin y alfa-sinucleína: acciones antagonistas en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson". The Neuroscientist . 10 (1): 63–72. doi :10.1177/1073858403260392. PMID  14987449. S2CID  84671340.
  • Kahle PJ, Haass C (julio de 2004). "¿Cómo vincula la parkin a la ubiquitina con la enfermedad de Parkinson?". EMBO Reports . 5 (7): 681–5. doi :10.1038/sj.embor.7400188. PMC  1299099 . PMID  15229644.
  • Pankratz N, Foroud T (abril de 2004). "Genética de la enfermedad de Parkinson". NeuroRx . 1 (2): 235–42. doi :10.1602/neurorx.1.2.235. PMC  534935 . PMID  15717024.
  • Suzuki H (septiembre de 2006). "Interacciones proteína-proteína en el cerebro de los mamíferos". The Journal of Physiology . 575 (Pt 2): 373–7. doi :10.1113/jphysiol.2006.115717. PMC  1819454 . PMID  16840513.
  • Hattori N, Machida Y, Sato S, Noda K, Iijima-Kitami M, Kubo S, Mizuno Y (2006). "Mecanismos moleculares de la neurodegeneración nigral en Park2 y regulación de la proteína parkina por otras proteínas". Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados . Revista de transmisión neuronal. Suplemento. Vol. 70. págs. 205–8. doi :10.1007/978-3-211-45295-0_31. ISBN . 978-3-211-28927-3. Número de identificación personal  17017530. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  • Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, ​​Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, Sanpei K, Koike R, Mori H, Kondo T, Mizutani Y, Schäffer AA, Yamamura Y, Nakamura S, Kuzuhara S, Tsuji S, Mizuno Y (marzo de 1997). "Localización de un gen para una forma autosómica recesiva de parkinsonismo juvenil en el cromosoma 6q25.2-27". American Journal of Human Genetics . 60 (3): 588–96. PMC  1712507 . PMID  9042918.
  • Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (abril de 1998). "Las mutaciones en el gen parkin causan parkinsonismo juvenil autosómico recesivo". Nature . 392 (6676): 605–8. Bibcode :1998Natur.392..605K. doi :10.1038/33416. PMID  9560156. S2CID  4432261.
  • Matsumine H, Yamamura Y, Hattori N, Kobayashi T, Kitada T, Yoritaka A, Mizuno Y (abril de 1998). "Una microdeleción de D6S305 en una familia de parkinsonismo juvenil autosómico recesivo (PARK2)". Genómica . 49 (1): 143–6. doi :10.1006/geno.1997.5196. PMID  9570960.
  • Tassin J, Dürr A, de Broucker T, Abbas N, Bonifati V, De Michele G, Bonnet AM, Broussolle E, Pollak P, Vidailhet M, De Mari M, Marconi R, Medjbeur S, Filla A, Meco G, Agid Y, Brice A (julio de 1998). "Parkinsonismo autosómico recesivo de inicio temprano ligado al cromosoma 6: ligamiento en familias europeas y argelinas, extensión del espectro clínico y evidencia de una pequeña deleción homocigótica en una familia. El Grupo de estudio de genética de la enfermedad de Parkinson de Francia y el Consorcio europeo sobre susceptibilidad genética en la enfermedad de Parkinson". American Journal of Human Genetics . 63 (1): 88–94. doi :10.1086/301934. PMC  1377254 . PMID  9634531.
  • Hattori N, Matsumine H, Asakawa S, Kitada T, Yoshino H, Elibol B, Brookes AJ, Yamamura Y, Kobayashi T, Wang M, Yoritaka A, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y (agosto de 1998). "Mutaciones puntuales (Thr240Arg y Gln311Stop) [corrección de Thr240Arg y Ala311Stop] en el gen Parkin". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 249 (3): 754–8. doi :10.1006/bbrc.1998.9134. PMID  9731209.
  • Lücking CB, Abbas N, Dürr A, Bonifati V, Bonnet AM, de Broucker T, De Michele G, Wood NW, Agid Y, Brice A (octubre de 1998). "Deleciones homocigóticas en el gen parkin en familias europeas y norteafricanas con parkinsonismo juvenil autosómico recesivo. El Consorcio Europeo sobre Susceptibilidad Genética en la Enfermedad de Parkinson y el Grupo de Estudio de Genética de la Enfermedad de Parkinson de Francia". Lancet . 352 (9137): 1355–6. doi :10.1016/S0140-6736(05)60746-5. PMID  9802278. S2CID  44409075.
  • Abbas N, Lücking CB, Ricard S, Dürr A, Bonifati V, De Michele G, Bouley S, Vaughan JR, Gasser T, Marconi R, Broussolle E, Brefel-Courbon C, Harhangi BS, Oostra BA, Fabrizio E, Böhme GA, Pradier L, Wood NW, Filla A, Meco G, Denefle P, Agid Y, Brice A (abril de 1999). "Una amplia variedad de mutaciones en el gen parkin son responsables del parkinsonismo autosómico recesivo en Europa. Grupo de estudio de genética de la enfermedad de Parkinson francés y Consorcio europeo sobre susceptibilidad genética en la enfermedad de Parkinson". Genética molecular humana . 8 (4): 567–74. doi : 10.1093/hmg/8.4.567 . PMID  10072423.
  • Sunada Y, Saito F, Matsumura K, Shimizu T (octubre de 1998). "Expresión diferencial del gen parkin en el cerebro humano y en los leucocitos periféricos". Neuroscience Letters . 254 (3): 180–2. doi :10.1016/S0304-3940(98)00697-1. PMID  10214987. S2CID  32794960.
  • Shimura H, Hattori N, Kubo S, Yoshikawa M, Kitada T, Matsumine H, Asakawa S, Minoshima S, Yamamura Y, Shimizu N, Mizuno Y (mayo de 1999). "Localización inmunohistoquímica y subcelular de la proteína Parkin: ausencia de proteína en pacientes con parkinsonismo juvenil autosómico recesivo". Anales de neurología . 45 (5): 668–72. doi :10.1002/1531-8249(199905)45:5<668::AID-ANA19>3.0.CO;2-Z. PMID  10319893. S2CID  37299782.
  • Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de Parkinson juvenil de tipo Parkin
  • proteína parkin+ en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Parkin_(protein)&oldid=1230382278"