Metilentetrahidrofolato reductasa
Enzima limitante de la velocidad en el ciclo del metilo

MTHFR
Identificadores
AliasMTHFR , entrada:4524, metilentetrahidrofolato reductasa
Identificaciones externasOMIM : 607093; MGI : 106639; HomoloGene : 4349; GeneCards : MTHFR; OMA : MTHFR - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4524

17769

Conjunto

ENSG00000177000

ENSMUSG00000029009

Protección unificada

P42898

Q9WU20

RefSeq (ARNm)

Número de serie 005957 Número de
serie 001330358

NM_001161798NM_010840
​

RefSeq (proteína)

NP_001317287
NP_005948

NP_001155270
NP_034970

Ubicación (UCSC)Crónica 1: 11,79 – 11,81 MbCrónicas 4:148.12 – 148.14 Mb
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La metilentetrahidrofolato reductasa ( MTHFR ) es la enzima limitante de la velocidad en el ciclo del metilo y está codificada por el gen MTHFR . [5] La metilentetrahidrofolato reductasa cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato , un cosustrato para la remetilación de la homocisteína a metionina . La variación natural en este gen es común en personas por lo demás sanas. Aunque se ha informado que algunas variantes influyen en la susceptibilidad a la enfermedad vascular oclusiva , los defectos del tubo neural , la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia , el cáncer de colon y la leucemia aguda , no se han reproducido los hallazgos de pequeños estudios tempranos. Algunas mutaciones en este gen están asociadas con la deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa . [6] [7] [8] La deficiencia del complejo I con paraparesia espástica recesiva también se ha relacionado con variantes de MTHFR . Además, la hipermetilación aberrante del promotor de este gen está asociada con la infertilidad masculina y el aborto espontáneo recurrente . [9] [10]

Bioquímica

metilen tetrahidrofolato reductasa [NAD(P)H]
Diagrama esquemático de la escisión reductiva del enlace carbono-nitrógeno (representada por una línea ondulada) catalizada por la metilentetrahidrofolato reductasa.
Identificadores
N.º CE1.5.1.20
N.º CAS9028-69-7
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas

En la etapa limitante de la velocidad del ciclo de metilo, MTHFR reduce irreversiblemente el 5,10-metilentetrahidrofolato (sustrato) a 5-metiltetrahidrofolato (producto).

MTHFR contiene un cofactor de flavina unido y utiliza NAD(P)H como agente reductor .

Estructura

La MTHFR de mamíferos se compone de un dominio catalítico N-terminal y un dominio regulador C-terminal . La MTHFR tiene al menos dos promotores y dos isoformas (70 kDa y 77 kDa). [11]

Regulación

La actividad de MTHFR puede inhibirse mediante la unión de dihidrofolato (DHF) [12] y S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet). [13] MTHFR también puede fosforilarse, lo que disminuye su actividad en un ~20% y permite que sea inhibido más fácilmente por SAM. [14]

Genética

La enzima está codificada por el gen con el símbolo MTHFR en la ubicación p36.3 del cromosoma 1 en humanos. [15] Hay variantes de secuencia de ADN ( polimorfismos genéticos ) asociadas con este gen. En 2000, un informe elevó el número de polimorfismos a 24. [16] Dos de los más investigados son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) C677T ( rs1801133 ) y A1298C (rs1801131) .

Si bien varios estudios publicados han establecido relaciones entre estos SNP y una amplia variedad de enfermedades, el Colegio Estadounidense de Genética Médica ha emitido una Guía de Práctica Oficial que recomienda no realizar pruebas ni informar sobre estas dos variantes, citando "Los metanálisis recientes han refutado una asociación entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y entre el estado del polimorfismo MTHFR y el riesgo de tromboembolia venosa. Cada vez hay más evidencia de que las pruebas del polimorfismo MTHFR tienen una utilidad clínica mínima". [17]

C677T SNP (Ala222Val)

El nucleótido MTHFR en la posición 677 del gen tiene dos posibilidades: C ( citosina ) o T ( timina ). C en la posición 677 (que conduce a una alanina en el aminoácido 222) es el alelo de referencia . El alelo 677T (que conduce a una sustitución de valina en el aminoácido 222) codifica una variante enzimática alternativa termolábil con actividad reducida. Tanto los genotipos de referencia como los alternativos son comunes, con una frecuencia del alelo alternativo del 10-35%, dependiendo de la ascendencia. [18]

Los individuos con dos copias de 677C (677CC) tienen el genotipo más común. Los individuos 677TT (homocigotos) tienen una actividad de MTHFR menor que los individuos CC o CT (heterocigotos). Alrededor del diez por ciento de la población norteamericana es homocigota T para este polimorfismo. Existe una variabilidad étnica en la frecuencia del alelo T: la frecuencia en los mediterráneos/hispanos es mayor que la frecuencia en los caucásicos que, a su vez, es mayor que en los africanos/afroamericanos. [19]

El grado de termolabilidad enzimática (evaluado como actividad residual después de la inactivación por calor) es mucho mayor en individuos 677TT (18-22%) en comparación con 677CT (56%) y 677CC (66-67%). [20] Los individuos 677TT están predispuestos a la hiperhomocisteinemia leve (niveles elevados de homocisteína en sangre), porque tienen menos MTHFR activo disponible para producir 5-metiltetrahidrofolato (que se utiliza para disminuir la homocisteína). La ingesta dietética baja de la vitamina folato también puede causar hiperhomocisteinemia leve.

La ingesta baja de folato afecta a los individuos con el genotipo 677TT en mayor medida que a aquellos con los genotipos 677CC/CT. Los individuos 677TT (pero no 677CC/CT) con niveles plasmáticos más bajos de folato corren el riesgo de tener niveles elevados de homocisteína plasmática. [21] En estudios de MTHFR recombinante humano, la proteína codificada por 677T pierde su cofactor FAD tres veces más rápido que la proteína de tipo salvaje. [22] El 5-metil-THF ralentiza la velocidad de liberación de FAD tanto en las enzimas de tipo salvaje como en las mutantes, aunque es en mucha mayor medida en la enzima mutante. [22] El bajo estado de folato con la consiguiente pérdida de FAD mejora la termolabilidad de la enzima, proporcionando así una explicación de los niveles normalizados de homocisteína y metilación del ADN en individuos 677TT repletos de folato.

Este polimorfismo y la hiperhomocisteinemia leve se asocian con defectos del tubo neural en la descendencia, mayor riesgo de complicaciones del embarazo, [23] trombosis arterial y venosa y enfermedad cardiovascular . [24] Los individuos 677TT tienen un mayor riesgo de leucemia linfoblástica aguda [25] y cáncer de colon . [26]

Las mutaciones en el gen MTHFR podrían ser uno de los factores que conducen a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia . [27] Los pacientes esquizofrénicos que tienen el alelo de riesgo (T\T) muestran más deficiencias en las tareas de función ejecutiva . [28]

El genotipo C677T solía estar asociado con un mayor riesgo de pérdida recurrente del embarazo (RPL) en personas no caucásicas, [29] sin embargo, este vínculo ha sido refutado en los últimos años. [ cita requerida ] Las pautas de recomendación del Colegio Americano de Genética Médica establecen actualmente que las personas con pérdida recurrente del embarazo no deben someterse a pruebas para detectar variantes en el gen MTHFR.

También existe un vínculo tentativo entre las mutaciones de MTHFR y la demencia . Un estudio de una población japonesa de edad avanzada [30] encontró correlaciones entre la mutación MTHFR 677CT, un polimorfismo de Apo E , y ciertos tipos de demencia senil. Otra investigación ha descubierto que las personas con mutaciones relacionadas con el folato aún pueden tener una deficiencia funcional incluso cuando los niveles de folato en sangre están dentro del rango normal [31] , y recomendó la suplementación de metiltetrahidrofolato para prevenir y tratar potencialmente la demencia (junto con la depresión). Un estudio de 2011 de China también encontró que el SNP C677T estaba asociado con la enfermedad de Alzheimer en poblaciones asiáticas (aunque no en caucásicos). [32]

El polimorfismo C677T está asociado con el riesgo de infarto de miocardio en poblaciones africanas, norteamericanas y de edad avanzada. [33]

Los CDC ofrecen una página web con información sobre el "gen MTHFR, el ácido fólico y la prevención de los defectos del tubo neural". Centro Nacional de Defectos Congénitos y Discapacidades del Desarrollo, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. 15 de junio de 2022. Consultado el 24 de septiembre de 2023 .

A1298C SNP (glu429Ala)

En el nucleótido 1298 de la MTHFR, hay dos posibilidades: A o C. 1298A (que conduce a un Glu en el aminoácido 429) es la más común, mientras que 1298C (que conduce a una sustitución de Ala en el aminoácido 429) es menos común. 1298AA es el homocigoto "normal", 1298AC el heterocigoto y 1298CC el homocigoto para la "variante". En estudios de MTHFR recombinante humano, la proteína codificada por 1298C no se puede distinguir de 1298A en términos de actividad, termolabilidad, liberación de FAD o el efecto protector del 5-metil-THF. [22] La mutación C no parece afectar a la proteína MTHFR. No da como resultado MTHFR termolábil y no parece afectar los niveles de homocisteína. Sin embargo, afecta la conversión de MTHF a BH4 (tetrahidrobiopterina), un cofactor importante en la producción de neurotransmisores , y la síntesis de óxido nítrico . [ cita requerida ]

Se ha comentado que existe una "reacción inversa" en la que se produce tetrahidrobiopterina (BH4) cuando el 5-metiltetrahidrofolato se convierte nuevamente en metilentetrahidrofolato. Sin embargo, no existe consenso universal sobre esto. Se cree que esa reacción requiere 5-MTHF y SAMe. [ cita requerida ] Una opinión alternativa es que el 5-MTHF procesa el peroxinitrito , preservando así el BH4 existente, y que no se produce esa "reacción inversa".

Un polimorfismo materno MTHFR A1298C está asociado con el síndrome de Down en el embarazo. Los resultados del análisis de subgrupos y de sensibilidad mostraron que este polimorfismo es un factor de riesgo para el síndrome de Down en el embarazo en poblaciones asiáticas, pero no en la población caucásica, así como en el metanálisis general. [34]

El MTHFR A1298C puede desempeñar un papel como impulsor del desarrollo del trastorno depresivo mayor o como marcador predictivo o diagnóstico, posiblemente en combinación con C677T. [35]

Detección de polimorfismos MTHFR

Se desarrolló un método ARMS-PCR tetra-cebador triplex para la detección simultánea de los polimorfismos C677T y A1298C con el polimorfismo A66G MTRR en una única reacción de PCR. [36]

Deficiencia grave de MTHFR

La deficiencia grave de MTHFR es poco frecuente (alrededor de 50 casos en todo el mundo) y está causada por mutaciones que dan como resultado una actividad enzimática residual de entre el 0 y el 20 %. [16] Los pacientes presentan retraso del desarrollo , disfunción motora y de la marcha , convulsiones y deterioro neurológico y tienen niveles extremadamente altos de homocisteína en el plasma y la orina , así como niveles de metionina plasmática bajos o normales . Esta deficiencia y las mutaciones en MTHFR también se han relacionado con la paraparesia espástica recesiva con deficiencia del complejo I. [37]

Un estudio sobre la población uigur china indicó que el polimorfismo rs1801131 en MTHFR estaba asociado con nsCL/P en la población uigur china. Dadas las características genéticas y ambientales únicas de la población uigur, estos hallazgos pueden ser útiles para explorar la patogénesis de esta compleja enfermedad. [38]

Epigenética

La hipermetilación aberrante del promotor MTHFR está asociada con la infertilidad masculina. Además, este fenómeno epigenético inadecuado se observó en muestras de semen de hombres infértiles pertenecientes a parejas con antecedentes de aborto espontáneo recurrente . [9] La hipermetilación inadecuada del promotor MTHFR puede afectar las dos funciones esenciales de la metilación del ADN en las células espermatogénicas, el proceso de metilación del genoma global y la impronta genómica de los genes paternos. Además, la hipermetilación del promotor del gen MTHFR también se ha asociado con la pérdida de metilación en el gen impreso H19 en muestras de semen de hombres infértiles . [10]

Como objetivo farmacológico

Se han propuesto inhibidores de MTHFR y la supresión antisentido de la expresión de la enzima como tratamientos para el cáncer . [39] La forma activa del folato, L-metilfolato , puede ser adecuada para tratar afecciones afectadas por polimorfismos de MTHFR. [40]

Reacción y metabolismo

La reacción general catalizada por MTHFR se ilustra a la derecha. La reacción utiliza un donante de hidruro de NAD(P)H y un cofactor FAD. La enzima de E. coli tiene una marcada preferencia por el donante de NADH , mientras que la enzima de los mamíferos es específica del NADPH .

Metabolismo de MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, transulfuración e hiperhomocisteinemia . 5-MTHF : 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-metilentetrahidrofolato; BAX : proteína X asociada a Bcl-2; BHMT : betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS : cistationina beta sintasa; CGL : cistationina gamma-liasa; DHF : dihidrofolato (vitamina B9); DMG : dimetilglicina; dTMP : monofosfato de timidina; dUMP : monofosfato de desoxiuridina; FAD + dicloruro de flavina y adenina; FTHF : 10-formiltetrahidrofolato; MS : metionina sintasa; MTHFR : metilentetrahidrofolato reductasa; SAH : S-adenosil-L-homocisteína; SAM (SAMe) : S-adenosil-L-metionina; THF : tetrahidrofolato.

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601".

Medicina alternativa

Con el crecimiento de las pruebas genéticas directas al consumidor , la industria de la medicina alternativa ha puesto en la mira agresivamente una serie de pruebas dudosas [41] y tratamientos de curandero altamente rentables para los supuestos polimorfismos de MTHFR, a pesar de la falta de efectos demostrados para la salud de estas mutaciones. [42] La promoción de suplementos y otros tratamientos para los polimorfismos de MTHFR, especialmente centrados en el trastorno del espectro autista , [43] se han caracterizado como un aceite de serpiente . Las pruebas para MTHFR, aunque están ganando popularidad, son generalmente innecesarias porque la asociación de las mutaciones del gen MTHFR con varias enfermedades no se ha establecido como una relación clara de causa y efecto. [44]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000177000 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029009 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R (junio de 1994). "Metilenotetrahidrofolato reductasa humana: aislamiento de ADNc, mapeo e identificación de mutaciones". Nature Genetics . 7 (2): 195–200. doi :10.1038/ng0694-195. PMID  7920641. S2CID  23877329.
  6. ^ "Gen Entrez: MTHFR metilen tetrahidrofolato reductasa (NAD(P)H)".
  7. ^ Födinger M, Hörl WH, Sunder-Plassmann G (2000). "Biología molecular de la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa". Revista de Nefrología . 13 (1): 20–33. PMID  10720211.
  8. ^ Trimmer EE (2013). "Metilentetrahidrofolato reductasa: caracterización bioquímica y significado médico". Current Pharmaceutical Design . 19 (14): 2574–93. doi :10.2174/1381612811319140008. PMID  23116396.
  9. ^ ab Rotondo JC, Bosi S, Bazzan E, Di Domenico M, De Mattei M, Selvatici R, Patella A, Marci R, Tognon M, Martini F (diciembre de 2012). "La hipermetilación del promotor del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa en muestras de semen de parejas infértiles se correlaciona con el aborto espontáneo recurrente". Human Reproduction . 27 (12): 3632–8. doi : 10.1093/humrep/des319 . hdl : 11392/1689715 . PMID  23010533.
  10. ^ ab Rotondo JC, Selvatici R, Di Domenico M, Marci R, Vesce F, Tognon M, Martini F (septiembre de 2013). "La pérdida de metilación en el gen impreso H19 se correlaciona con la hipermetilación del promotor del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa en muestras de semen de hombres infértiles". Epigenética . 8 (9): 990–7. doi :10.4161/epi.25798. PMC 3883776 . PMID  23975186. 
  11. ^ Tran P, Leclerc D, Chan M, Pai A, Hiou-Tim F, Wu Q, Goyette P, Artigas C, Milos R, Rozen R (septiembre de 2002). "Múltiples sitios de inicio de transcripción y empalme alternativo en el gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa dan como resultado dos isoformas enzimáticas". Genoma de mamíferos . 13 (9): 483–92. doi :10.1007/s00335-002-2167-6. PMID  12370778. S2CID  19722541.
  12. ^ Matthews RG, Daubner SC (1982). "Modulación de la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa por S-adenosilmetionina y por dihidrofolato y sus análogos de poliglutamato" (PDF) . Avances en la regulación enzimática . 20 : 123–31. doi :10.1016/0065-2571(82)90012-7. hdl : 2027.42/24098 . PMID  7051769.
  13. ^ Jencks DA, Mathews RG (febrero de 1987). "Inhibición alostérica de la metilentetrahidrofolato reductasa por adenosilmetionina. Efectos de la adenosilmetionina y el NADPH en el equilibrio entre las formas activa e inactiva de la enzima y en la cinética de aproximación al equilibrio". The Journal of Biological Chemistry . 262 (6): 2485–93. doi : 10.1016/S0021-9258(18)61530-3 . PMID  3818603.
  14. ^ Yamada K, Strahler JR, Andrews PC, Matthews RG (julio de 2005). "Regulación de la metilentetrahidrofolato reductasa humana por fosforilación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (30): 10454–9. Bibcode :2005PNAS..10210454Y. doi : 10.1073/pnas.0504786102 . PMC 1180802 . PMID  16024724. 
  15. ^ Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R (agosto de 1994). "Metilenotetrahidrofolato reductasa humana: aislamiento de ADNc y mapeo de identificación de mutaciones". Nature Genetics . 7 (4): 551. doi : 10.1038/ng0894-551a . PMID  7951330.
  16. ^ ab Sibani S, Christensen B, O'Ferrall E, Saadi I, Hiou-Tim F, Rosenblatt DS, Rozen R (2000). "Caracterización de seis mutaciones novedosas en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en pacientes con homocistinuria". Human Mutation . 15 (3): 280–7. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<280::AID-HUMU9>3.0.CO;2-I . PMID  10679944. S2CID  25475434.
  17. ^ Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (febrero de 2013). "Directriz de práctica de la ACMG: falta de evidencia para la prueba del polimorfismo MTHFR". Genética en Medicina . 15 (2): 153–156. doi : 10.1038/gim.2012.165 . PMID  23288205. S2CID  12461781.
  18. ^ "rs1801133". dbSNP . Biblioteca Nacional de Medicina . Consultado el 26 de abril de 2023 .
  19. ^ Schneider JA, Rees DC, Liu YT, Clegg JB (mayo de 1998). "Distribución mundial de una mutación común de la metilentetrahidrofolato reductasa". American Journal of Human Genetics . 62 (5): 1258–60. doi :10.1086/301836. PMC 1377093 . PMID  9545406. 
  20. ^ Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP (mayo de 1995). "Un factor de riesgo genético candidato para la enfermedad vascular: una mutación común en la metilenetetrahidrofolato reductasa". Genética de la Naturaleza . 10 (1): 111–3. doi :10.1038/ng0595-111. hdl : 2066/22247 . PMID  7647779. S2CID  52818399.
  21. ^ Reilly R, McNulty H, Pentieva K, Strain JJ, Ward M (febrero de 2014). "Genotipo MTHFR 677TT y riesgo de enfermedad: ¿existe un papel modulador para las vitaminas B?". Actas de la Sociedad de Nutrición . 73 (1): 47–56. doi : 10.1017/S0029665113003613 . PMID  24131523.
  22. ^ abc Yamada K, Chen Z, Rozen R, Matthews RG (diciembre de 2001). "Efectos de los polimorfismos comunes en las propiedades de la metilenetetrahidrofolato reductasa humana recombinante". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (26): 14853–8. Bibcode :2001PNAS...9814853Y. doi : 10.1073/pnas.261469998 . PMC 64948 . PMID  11742092. 
  23. ^ Björklund NK, Evans JA, Greenberg CR, Seargeant LE, Schneider CE, Chodirker BN (septiembre de 2004). "La variante C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa y las complicaciones obstétricas del tercer trimestre en mujeres con elevaciones inexplicables de la alfafetoproteína sérica materna". Biología reproductiva y endocrinología . 2 (1): 65. doi : 10.1186/1477-7827-2-65 . PMC 520832 . PMID  15352998. 
  24. ^ Schwahn B, Rozen R (2001). "Polimorfismos en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa: consecuencias clínicas". American Journal of Pharmacogenomics . 1 (3): 189–201. doi :10.2165/00129785-200101030-00004. PMID  12083967. S2CID  84305709.
  25. ^ Ojha RP, Gurney JG (enero de 2014). "Metilentetrahidrofolato reductasa C677T y supervivencia general en leucemia linfoblástica aguda pediátrica: una revisión sistemática". Leucemia y linfoma . 55 (1): 67–73. doi :10.3109/10428194.2013.792336. PMID  23550988. S2CID  31306299.
  26. ^ Bailey LB (noviembre de 2003). "El folato, los nutrientes relacionados con el metilo, el alcohol y el polimorfismo MTHFR 677C-->T afectan el riesgo de cáncer: recomendaciones de ingesta". The Journal of Nutrition . 133 (11 Suppl 1): 3748S–3753S. doi : 10.1093/jn/133.11.3748S . PMID  14608109.
  27. ^ "Metaanálisis de todos los estudios publicados sobre la asociación entre esquizofrenia y enfermedad (solo casos y controles) para el polimorfismo rs1801133 (C677T), gen MTHFR". Foro de investigación sobre esquizofrenia . Archivado desde el original el 9 de febrero de 2012. Consultado el 11 de marzo de 2007 .
  28. ^ Roffman JL, Weiss AP, Deckersbach T, Freudenreich O, Henderson DC, Purcell S, Wong DH, Halsted CH, Goff DC (mayo de 2007). "Efectos del polimorfismo C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en la función ejecutiva en la esquizofrenia". Schizophrenia Research . 92 (1–3): 181–8. doi :10.1016/j.schres.2007.01.003. PMID  17344026. S2CID  25460976.
  29. ^ Wu X, Zhao L, Zhu H, He D, Tang W, Luo Y (julio de 2012). "Asociación entre el polimorfismo C677T de MTHFR y la pérdida recurrente del embarazo: un metaanálisis". Pruebas genéticas y biomarcadores moleculares . 16 (7): 806–11. doi :10.1089/gtmb.2011.0318. PMID  22313097.
  30. ^ Nishiyama M, Kato Y, Hashimoto M, Yukawa S, Omori K (mayo de 2000). "Mutación de la apolipoproteína E, metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y riesgo de demencia senil: un estudio epidemiológico utilizando el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)". Journal of Epidemiology . 10 (3): 163–72. doi : 10.2188/jea.10.163 . PMID  10860300.
  31. ^ Mischoulon D, Raab MF (2007). "El papel del folato en la depresión y la demencia". The Journal of Clinical Psychiatry . 68 (Supl. 10): 28–33. PMID  17900207.
  32. ^ Hua Y, Zhao H, Kong Y, Ye M (agosto de 2011). "Asociación entre el gen MTHFR y la enfermedad de Alzheimer: un metaanálisis". The International Journal of Neuroscience . 121 (8): 462–71. doi :10.3109/00207454.2011.578778. PMID  21663380. S2CID  835012.
  33. ^ Alizadeh S, Djafarian K, Moradi S, Shab-Bidar S (agosto de 2016). "Polimorfismos C667T y A1298C del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa y susceptibilidad al infarto de miocardio: una revisión sistemática y un metanálisis". Revista internacional de cardiología . 217 : 99–108. doi :10.1016/j.ijcard.2016.04.181. PMID  27179899.
  34. ^ Rai V, Yadav U, Kumar P (enero de 2017). "Asociación nula del polimorfismo MTHFR A1298C materno con el embarazo con síndrome de Down: un metanálisis actualizado". Revista egipcia de genética médica humana . 18 (1): 9–18. doi : 10.1016/j.ejmhg.2016.04.003 .
  35. ^ Cho K, Amin ZM, An J, Rambaran KA, Johnson TB, Alzghari SK (octubre de 2017). "Polimorfismo de la metilentetrahidrofolato reductasa A1298C y trastorno depresivo mayor". Cureus . 9 (10): e1734. doi : 10.7759/cureus.1734 . PMC 5711500 . PMID  29209581. 
  36. ^ Lajin B, Alachkar A, Sakur AA (febrero de 2012). "Método ARMS-PCR de triple tetra-cebador para la detección simultánea de polimorfismos MTHFR c.677C>T y c.1298A>C, y MTRR c.66A>G de la vía metabólica folato-homocisteína". Sondas moleculares y celulares . 26 (1): 16–20. doi :10.1016/j.mcp.2011.10.005. PMID  22074746.
  37. ^ Bathgate D, Yu-Wai-Man P, Webb B, Taylor RW, Fowler B, Chinnery PF (enero de 2012). "Paraparesia espástica recesiva asociada con deficiencia del complejo I debido a mutaciones de MTHFR". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 83 (1): 115. doi :10.1136/jnnp.2010.218586. PMID  21131308. S2CID  13912730.
  38. ^ Xu X, Pan H, Yu L, Hong Y (2016). "Asociación de polimorfismos de MTHFR con nsCL/P en la población uigur china". Revista egipcia de genética humana médica . 17 (4): 311–316. doi : 10.1016/j.ejmhg.2016.03.003 .
  39. ^ Stankova J, Lawrance AK, Rozen R (2008). "Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR): un nuevo objetivo para la terapia contra el cáncer". Current Pharmaceutical Design . 14 (11): 1143–50. doi :10.2174/138161208784246171. PMID  18473861.
  40. ^ Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C, Stahl SM, Fava M (agosto de 2014). "Efecto del tratamiento complementario con L-metilfolato 15 mg entre pacientes deprimidos con respuesta inadecuada a los ISRS estratificados por niveles de biomarcadores y genotipo: resultados de un ensayo clínico aleatorizado". The Journal of Clinical Psychiatry . 75 (8): 855–63. doi :10.4088/JCP.13m08947. PMID  24813065.
  41. ^ "Pruebas de mutación genética dudosas en el gen MTHFR". Science-Based Medicine . 2015-06-11 . Consultado el 2018-07-13 .
  42. ^ Hermes BM (14 de noviembre de 2016). "Cómo la industria de los suplementos puede explotar su secuencia genética". Forbes . Consultado el 13 de julio de 2018 .
  43. ^ Langreth R, Lauerman J (24 de diciembre de 2012). "Las curas para el autismo prometidas por los examinadores de ADN son desmentidas por los reguladores" . The Independent . Archivado desde el original el 12 de mayo de 2022. Consultado el 13 de julio de 2018 .
  44. ^ Eng C (27 de septiembre de 2013). "Una prueba genética que no necesitas". Health Essentials de Cleveland Clinic . Consultado el 13 de julio de 2018 .

Lectura adicional

  • Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (febrero de 2013). "Directriz de práctica de la ACMG: falta de evidencia para la prueba del polimorfismo MTHFR". Genética en Medicina . 15 (2): 153–6. doi : 10.1038/gim.2012.165 . PMID  23288205.
  • Matthews RG (2003). "Metilentetrahidrofolato reductasa: un polimorfismo humano común y sus implicaciones bioquímicas" (PDF) . Chemical Record . 2 (1): 4–12. doi :10.1002/tcr.10006. hdl : 2027.42/35288 . PMID  11933257.
  • Schwahn B, Rozen R (2002). "Polimorfismos en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa: consecuencias clínicas". American Journal of Pharmacogenomics . 1 (3): 189–201. doi :10.2165/00129785-200101030-00004. PMID  12083967. S2CID  84305709.
  • Iqbal MP, Frossard PM (enero de 2003). "El gen de la metilen tetrahidrofolato reductasa y la enfermedad de la arteria coronaria". Revista de la Asociación Médica de Pakistán . 53 (1): 33–6. PMID  12666851.
  • Bailey LB (noviembre de 2003). "El folato, los nutrientes relacionados con el metilo, el alcohol y el polimorfismo MTHFR 677C-->T afectan el riesgo de cáncer: recomendaciones de ingesta". The Journal of Nutrition . 133 (11 Suppl 1): 3748S–3753S. doi : 10.1093/jn/133.11.3748S . PMID  14608109.
  • Wiwanitkit V (julio de 2005). "Funciones del polimorfismo C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa en la pérdida repetida del embarazo". Trombosis/Hemostasis clínica y aplicada . 11 (3): 343–5. doi :10.1177/107602960501100315. PMID  16015422. S2CID  24833231.
  • Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (febrero de 2006). "Homocisteína, metilenetetrahidrofolato reductasa y riesgo de esquizofrenia: un metanálisis". Psiquiatría molecular . 11 (2): 143–9. doi : 10.1038/sj.mp.4001746. PMID  16172608. S2CID  1096299.
  • Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN, Ebrahim S (abril de 2006). "La variante termolábil de MTHFR está asociada con la depresión en el estudio británico sobre el corazón y la salud de las mujeres y en un metaanálisis". Psiquiatría molecular . 11 (4): 352–60. doi :10.1038/sj.mp.4001790. PMID  16402130. S2CID  2915359.
  • Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (octubre de 2006). "Polimorfismos de la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa y riesgo de leucemia linfoblástica aguda: un metaanálisis". Epidemiología del cáncer, biomarcadores y prevención . 15 (10): 1956–63. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0334 . PMID  17035405.
  • Leclerc D, Rozen R (marzo de 2007). «[Genética molecular de MTHFR: los polimorfismos no son todos benignos]» (PDF) . Médecine/Sciences . 23 (3): 297–302. doi : 10.1051/medsci/2007233297 . PMID  17349292.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P42898 (Metilenotetrahidrofolato reductasa) en PDBe-KB .
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