Defecto del tubo neural
Grupo de defectos congénitos del cerebro o la médula espinal
Condición médica
Defecto del tubo neural
Ilustración de un niño con espina bífida, el defecto del tubo neural más común
EspecialidadGenética médica

Los defectos del tubo neural ( DTN ) son un grupo de defectos congénitos en los que permanece una abertura en la columna vertebral o el cráneo desde el comienzo del desarrollo humano. En la tercera semana del embarazo, llamada gastrulación , las células especializadas del lado dorsal del embrión comienzan a cambiar de forma y forman el tubo neural . Cuando el tubo neural no se cierra por completo, se desarrolla un DTN.

Los tipos específicos incluyen: espina bífida , que afecta la columna vertebral , anencefalia , que resulta en poco o ningún cerebro , encefalocele , que afecta el cráneo , e iniencefalia , que resulta en graves problemas en el cuello. [1]

Los defectos del tubo neural son uno de los defectos congénitos más comunes y afectan a más de 300 000 nacimientos cada año en todo el mundo. [2] Por ejemplo, la espina bífida afecta aproximadamente a 1500 nacimientos al año en los Estados Unidos, o alrededor de 3,5 de cada 10 000 (0,035 % de los nacimientos en EE. UU.), [1] [3] lo que ha disminuido de alrededor de 5 de cada 10 000 (0,05 % de los nacimientos en EE. UU.) desde que se inició la fortificación de productos de granos con folato. [3] El número de muertes en EE. UU. cada año debido a defectos del tubo neural también disminuyó de 1200 antes de que se iniciara la fortificación con folato a 840. [4]

Tipos

Existen dos clases de defectos del tubo neural: los abiertos , que son más comunes, y los cerrados . Los defectos del tubo neural abiertos se producen cuando el cerebro o la médula espinal están expuestos al nacer a través de un defecto en el cráneo o las vértebras (columna vertebral). Los defectos del tubo neural abiertos incluyen anencefalia , encefaloceles , hidranencefalia , iniencefalia , esquizencefalia y la forma más común, la espina bífida . Los defectos del tubo neural cerrados se producen cuando el defecto espinal está cubierto por piel. Los tipos de defectos del tubo neural cerrados incluyen lipomeningocele, lipomielomeningocele y médula anclada . [5]

Anencefalia

La anencefalia (sin cerebro) es un defecto grave del tubo neural que se produce cuando el extremo anterior del tubo neural no se cierra, generalmente durante los días 23 y 26 del embarazo. Esto da como resultado la ausencia de una parte importante del cerebro y el cráneo. Los bebés que nacen con esta afección carecen de la parte principal del prosencéfalo y suelen ser ciegos, sordos y presentar anomalías craneofaciales importantes. La falta de un cerebro funcional impedirá que el bebé recupere la conciencia. Los bebés nacen muertos o suelen morir en unas pocas horas o días después del nacimiento. [6] Por ejemplo, la anencefalia en humanos puede ser resultado de mutaciones en la quinasa NUAK2 . [7]

Encefaloceles

Los encefaloceles se caracterizan por protuberancias del cerebro a través del cráneo que tienen forma de saco y están cubiertas por una membrana. Pueden ser un surco en el medio de la parte superior del cráneo, entre la frente y la nariz, o en la parte posterior del cráneo. [8] Debido a la variedad de su ubicación, los encefaloceles se clasifican por la ubicación, así como por el tipo de defecto que causan. Los subtipos incluyen encefalocele occipital, encefalocele de la bóveda craneal y encefaloceles nasales (encefaloceles frontoetmoidales y encefaloceles basales), y aproximadamente el 80% de todos los encefaloceles se producen en el área occipital. [9] Los encefaloceles suelen ser obvios y se diagnostican de inmediato. A veces, los encefaloceles pequeños en la nariz y la frente no se detectan. [10] A pesar de la amplia gama de sus implicaciones, es más probable que los encefaloceles sean causados ​​por una separación inadecuada del ectodermo superficial y el neuroectodermo después del cierre de los pliegues neurales en la cuarta semana de la gastrulación. [11]

Hidranencefalia

La hidranencefalia es una enfermedad en la que los hemisferios cerebrales están ausentes y, en su lugar, están llenos de bolsas de líquido cefalorraquídeo. Las personas nacen con hidranencefalia, pero la mayoría de las veces, los síntomas aparecen en una etapa posterior. Los recién nacidos con hidranencefalia pueden tragar, llorar, dormir y su cabeza está proporcionada con su cuerpo. [12] Sin embargo, después de unas semanas, los bebés desarrollan un mayor tono muscular e irritabilidad. Después de unos meses, el cerebro comienza a llenarse de líquido cefalorraquídeo (hidrocefalia). Esto tiene varias consecuencias. Los bebés comienzan a desarrollar problemas con la vista, la audición, el crecimiento y el aprendizaje. Las partes faltantes del cerebro y la cantidad de líquido cefalorraquídeo también pueden provocar convulsiones, espasmos, problemas para regular la temperatura corporal y problemas respiratorios y digestivos. Además de los problemas en el cerebro, la hidranencefalia también se puede observar en el exterior del cuerpo. La hidrocefalia hace que haya más líquido cefalorraquídeo en el cerebro, lo que puede provocar un agrandamiento de la cabeza. [13] [14]

La causa de la hidranencefalia no está clara. La hidranencefalia es el resultado de una lesión del sistema nervioso o de un desarrollo anormal del mismo. El tubo neural se cierra en la sexta semana de embarazo, [15] por lo que la hidranencefalia se desarrolla durante estas semanas del embarazo. La causa de estas lesiones o del desarrollo no está clara. [16]

Las teorías sobre las causas de la hidrancefalia incluyen:

  • Bloqueo de la arteria carótida: algunos investigadores creen que un bloqueo de la arteria carótida conduce a un desarrollo insuficiente o nulo del cerebro. [ cita médica necesaria ]
  • condición hereditaria
  • Infecciones: durante el embarazo, una mujer puede desarrollar una infección en el útero que puede provocar problemas en el tubo neural. [ cita médica necesaria ]
  • Toxinas ambientales: durante el embarazo, una mujer puede estar expuesta a toxinas ambientales que pueden afectar la salud del bebé. [ cita médica necesaria ]

Iniencefalia

La iniencefalia es un defecto poco frecuente del tubo neural que provoca una inclinación extrema de la cabeza hacia la columna vertebral. El diagnóstico suele realizarse mediante una ecografía prenatal, pero, si no es así, sin duda se realizará inmediatamente después del nacimiento, ya que la cabeza está inclinada hacia atrás y la cara mira hacia arriba. Por lo general, no hay cuello. La piel de la cara se conecta directamente con el pecho y el cuero cabelludo se conecta con la parte superior de la espalda. Las personas con iniencefalia suelen morir unas horas después del nacimiento. [17]

Espina bífida

La espina bífida se divide en dos subclases: espina bífida quística y espina bífida oculta. [18]

  • La espina bífida quística incluye el meningocele y la mielomeningocele . El meningocele es menos grave y se caracteriza por la herniación de las meninges, pero no de la médula espinal, a través de la abertura del canal espinal. La mielomeningocele implica la herniación de las meninges, así como de la médula espinal, a través de la abertura. [19]
  • La espina bífida oculta significa columna vertebral dividida y oculta . [20] En este tipo de defecto del tubo neural, las meninges no se hernian a través de la abertura en el canal espinal. [19] La forma más frecuente de espina bífida oculta es cuando partes de los huesos de la columna, llamadas apófisis espinosa , y el arco neural aparecen anormales en una radiografía, sin afectación de la médula espinal y los nervios espinales. [21] El riesgo de recurrencia en aquellos que tienen un familiar de primer grado (un padre o hermano) es de 5 a 10 veces mayor en comparación con la población general. [22]

Causas

Deficiencia de folato

Se ha descubierto que los niveles inadecuados de folato (vitamina B 9 ) y vitamina B 12 durante el embarazo conducen a un mayor riesgo de defectos del tubo neural. [23] [24] Aunque ambos son parte de la misma biovía, la deficiencia de folato es mucho más común y, por lo tanto, una mayor preocupación. [23] [24] El folato es necesario para la producción y el mantenimiento de nuevas células, para la síntesis de ADN y la síntesis de ARN. El folato es necesario para transportar grupos de un carbono para la metilación y la síntesis de ácidos nucleicos. Se ha planteado la hipótesis de que el embrión humano temprano puede ser particularmente vulnerable a la deficiencia de folato debido a las diferencias de las enzimas funcionales en esta vía durante la embriogénesis combinadas con una alta demanda de metilaciones postraduccionales del citoesqueleto en las células neuronales durante el cierre del tubo neural. [25] La falla de la metilación postraduccional del citoesqueleto, necesaria para la diferenciación, se ha implicado en los defectos del tubo neural. [26] La vitamina B 12 también es un receptor importante en la biovía del folato, de modo que los estudios han demostrado que la deficiencia de vitamina B 12 también contribuye al riesgo de defectos del tubo neural. [27] Hay evidencia sustancial de que la suplementación directa con ácido fólico aumenta los niveles séricos de folato biodisponible, aunque al menos un estudio ha demostrado una actividad lenta y variable de la dihidrofolato reductasa en el hígado humano. [28] [29] Una dieta rica en folato natural (350 μg/d) puede mostrar tanto aumento en el folato plasmático como tomar niveles bajos de ácido fólico (250 μg/d) en individuos. [30] Sin embargo, una comparación de los resultados de la población general en muchos países con diferentes enfoques para aumentar el consumo de folato ha encontrado que solo la fortificación general de alimentos con ácido fólico reduce los defectos del tubo neural. [31] Si bien ha habido preocupaciones sobre la suplementación con ácido fólico que se vincula con un mayor riesgo de cáncer, una revisión sistemática en 2012 muestra que no hay evidencia excepto en el caso del cáncer de próstata que indica una reducción modesta del riesgo. [32]

Se han realizado estudios que muestran la relación entre los defectos del tubo neural, la deficiencia de folato y la diferencia de pigmentación de la piel en poblaciones humanas de distintas latitudes. Hay muchos factores que podrían influir en los niveles de folato en el cuerpo humano: (i) la ingesta dietética directa de ácido fólico a través de productos fortificados, (ii) agentes ambientales como la radiación UV. En relación con esto último, se ha demostrado mediante estudios in vitro e in vivo que la fotólisis del folato inducida por la radiación UV disminuye el nivel de folato y está implicada en la etiología de los defectos del tubo neural no solo en humanos sino también en otras especies de anfibios. Por lo tanto, una protección contra la fotólisis del folato inducida por la radiación UV es imperativa para la evolución de las poblaciones humanas que viven en regiones tropicales donde la exposición a la radiación UV es alta durante todo el año. Una adaptación natural del cuerpo es elevar la concentración de melanina dentro de la piel. La melanina funciona como un filtro óptico para dispersar los rayos de radiación UV entrantes o como un radical libre para estabilizar los productos fotoquímicos peligrosos. Múltiples estudios han demostrado que el tegumento altamente melanizado como defensa contra la fotólisis del folato en nativos americanos o afroamericanos se correlaciona con una menor incidencia de defectos del tubo neural en general. [33] [34]

Deficiencias genéticas

Como informaron Bruno Reversade y sus colegas, la inactivación de la quinasa NUAK2 en humanos conduce a la anencefalia . [7] Se cree que este defecto congénito fatal surge como consecuencia de una señalización HIPPO alterada . [7] Otros genes como TRIM36 también se han asociado con la anencefalia en humanos. [35]

Interacción gen-ambiente

Una deficiencia de folato en sí no causa defectos del tubo neural. La asociación observada entre la reducción de los defectos del tubo neural y la suplementación con ácido fólico se debe a una interacción entre genes y ambiente , como la vulnerabilidad causada por la variante C677T de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La suplementación con ácido fólico durante el embarazo reduce la prevalencia de los defectos del tubo neural al no exponer esta mutación, que de otro modo sería subclínica, a condiciones agravantes. [36] Otras causas potenciales pueden incluir antimetabolitos de folato (como metotrexato ), micotoxinas en harina de maíz contaminada, arsénico , hipertermia en el desarrollo temprano y radiación. [37] [38] [39] También se ha descubierto que la obesidad materna es un factor de riesgo para los defectos del tubo neural. [40] Los estudios han demostrado que tanto el tabaquismo materno como la exposición materna al humo de segunda mano aumentaron el riesgo de defectos del tubo neural en la descendencia. [41] Varios estudios sugieren un mecanismo por el cual la exposición materna al humo del cigarrillo podría aumentar el riesgo de defectos del tubo neural en la descendencia, ya que muestran una asociación entre el tabaquismo y la elevación de los niveles de homocisteína . [42] El humo del cigarrillo durante el embarazo, incluida la exposición pasiva, puede aumentar el riesgo de defectos del tubo neural. [43] Todo lo anterior puede actuar mediante interferencia con algún aspecto del metabolismo normal del ácido fólico y los procesos celulares relacionados con la metilación vinculada al folato, ya que existen múltiples genes de este tipo asociados con los defectos del tubo neural. [44]

Otro

La suplementación con ácido fólico reduce la prevalencia de defectos del tubo neural en aproximadamente un 70%, lo que indica que el 30% no dependen del folato y se deben a alguna causa distinta a las alteraciones de los patrones de metilación. [45] Existen muchos otros genes relacionados con los defectos del tubo neural que son candidatos para defectos del tubo neural insensibles al folato. [44] También hay varios síndromes como el síndrome de Meckel y el síndrome triploide que frecuentemente se acompañan de defectos del tubo neural que se supone que no están relacionados con el metabolismo del folato [46]

Diagnóstico

Las pruebas para los defectos del tubo neural incluyen el examen de ultrasonido y la medición de la alfa-fetoproteína sérica materna ( MSAFP ). La ecografía del segundo trimestre se recomienda como la herramienta de detección primaria para los NTD, y la MSAFP como una herramienta de detección secundaria. [47] Esto se debe a una mayor seguridad, mayor sensibilidad y menor tasa de falsos positivos de la ecografía en comparación con la MSAFP. [47] Las pruebas de alfa-fetoproteína del líquido amniótico (AFAFP) y acetilcolinesterasa del líquido amniótico (AFAChE) también se utilizan para confirmar si la detección por ecografía indica un riesgo positivo. [48] A menudo, estos defectos son evidentes al nacer, pero los defectos agudos pueden no diagnosticarse hasta mucho más tarde en la vida. Un nivel elevado de MSAFP medido entre las 16 y 18 semanas de gestación es un buen predictor de defectos del tubo neural abierto, sin embargo, la prueba tiene una tasa muy alta de falsos positivos (el 2% de todas las mujeres examinadas en Ontario, Canadá, entre 1993 y 2000 dieron positivo sin tener un defecto del tubo neural abierto, aunque el 5% es el resultado comúnmente citado en todo el mundo) y solo una parte de los defectos del tubo neural se detectan mediante esta prueba de detección (73% en el mismo estudio de Ontario). [49] La detección de MSAFP combinada con ecografía de rutina tiene la mejor tasa de detección, aunque la detección por ecografía depende de la capacitación del operador y de la calidad del equipo. [50] [51]

Prevención

Se ha demostrado que la incidencia de los defectos del tubo neural disminuye si se mantienen niveles adecuados de ácido fólico antes y durante el embarazo. Esto se logra mediante fuentes dietéticas y suplementos de ácido fólico. [52] En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos publicó regulaciones que requieren la adición de ácido fólico a panes, cereales, harina y otros productos de granos enriquecidos. [53] Regulaciones similares hicieron obligatorio fortificar productos de granos seleccionados con ácido fólico en Canadá en 1998. [54] Durante las primeras cuatro semanas de embarazo (cuando la mayoría de las mujeres ni siquiera se dan cuenta de que están embarazadas), la ingesta adecuada de folato es esencial para el funcionamiento adecuado del proceso de neurulación . Por lo tanto, se recomienda a cualquier persona que pueda quedar embarazada que coma alimentos fortificados con ácido fólico o tome suplementos además de comer alimentos ricos en folato para reducir los riesgos de defectos congénitos graves. [55] [56] [57] En Canadá, se ha demostrado que la fortificación obligatoria de determinados alimentos con ácido fólico reduce la incidencia de defectos del tubo neural en un 46% en comparación con la incidencia anterior a la fortificación obligatoria. [58] Sin embargo, no se recomienda depender únicamente de una dieta rica en folato para prevenir los defectos del tubo neural cuando se intenta concebir, ya que una dieta normal normalmente no contiene suficiente folato para alcanzar los requisitos del embarazo. [59] [60] Se recomienda a todas las personas que pueden quedarse embarazadas que consuman 400 microgramos de ácido fólico al día. [61] [62] Esta dosis diaria de 400 mcg de ácido fólico se puede encontrar en la mayoría de los multivitamínicos publicitados como para mujeres. [63] Se pueden encontrar dosis más altas en los multivitamínicos prenatales, pero es posible que esas dosis no sean necesarias para todas las personas. [64] [65] Las personas que hayan dado a luz previamente a un niño con un defecto del tubo neural y estén intentando concebir de nuevo pueden beneficiarse de un suplemento que contenga 4,0 mg diarios, siguiendo el consejo proporcionado por su médico. [63] En Canadá, las directrices sobre la ingesta de ácido fólico cuando se intenta concebir se basan en una evaluación de riesgos de la probabilidad de sufrir un defecto del tubo neural durante el embarazo. El riesgo se divide en categorías de riesgo alto, moderado y bajo. [62] El riesgo alto incluiría a aquellas personas que tuvieron una experiencia previa con defectos del tubo neural, ya sea ellas mismas o durante otro embarazo. [62]Las personas de riesgo medio son aquellas con ciertas condiciones que las ponen en mayor riesgo de experimentar un defecto del tubo neural. Estas incluyen tener un familiar o pareja de primer o segundo grado con antecedentes de defectos del tubo neural, tener una condición gastrointestinal que afecte los patrones normales de absorción, enfermedad renal avanzada , diálisis renal , uso excesivo de alcohol o haber tenido otro embarazo que resultó en una anomalía congénita que era sensible al folato. Las personas de riesgo medio también incluirían a aquellas que toman medicamentos que pueden interferir con la absorción de folato, como anticonvulsivos , metformina , sulfasalazina , triamtereno y trimetoprima . [62] El riesgo bajo incluiría a todas las demás personas que no caen en las categorías de riesgo medio o alto. Las recomendaciones sobre cuándo comenzar la suplementación con ácido fólico para todas las personas que buscan quedar embarazadas es al menos tres meses antes de la concepción. [60] [62] Si una persona está en la categoría de alto riesgo, la dosis recomendada es de 4 a 5 mg de ácido fólico por día hasta las 12 semanas de gestación y luego disminuir a 0,4 a 1 mg hasta las 4 a 6 semanas después del parto o mientras dure la lactancia. [62] Si una persona está en la categoría de riesgo medio, la dosis recomendada es de 1 mg de ácido fólico por día hasta las 12 semanas de gestación y luego puede continuar con 1 mg o disminuir a 0,4 mg por día hasta las 4 a 6 semanas después del parto o mientras dure la lactancia. [62] Si el embarazo tiene bajo riesgo de desarrollar un defecto del tubo neural, entonces la recomendación para esa persona es de 0,4 mg por día hasta las 4 a 6 semanas después del parto o mientras dure la lactancia. [62] Todas las recomendaciones de dosis y la evaluación de riesgos deben realizarse con el asesoramiento de un proveedor de atención médica calificado. [61]

Tratamiento

A partir de 2008, los tratamientos de los defectos del tubo neural dependen de la gravedad de la complicación. No existe ningún tratamiento disponible para la anencefalia y los bebés generalmente no sobreviven más de unas pocas horas. El tratamiento quirúrgico agresivo ha mejorado la supervivencia y las funciones de los bebés con espina bífida, meningoceles y mielomeningoceles leves. [66] El éxito de la cirugía a menudo depende de la cantidad de tejido cerebral involucrado en el encefalocele. El objetivo del tratamiento de los defectos del tubo neural es permitir que el individuo alcance el nivel más alto de función e independencia. La cirugía fetal en el útero antes de las 26 semanas de gestación se ha realizado con cierta esperanza de que haya beneficios en el resultado, incluida una reducción de la malformación de Arnold-Chiari y, por lo tanto, disminuya la necesidad de una derivación ventriculoperitoneal , pero el procedimiento es de muy alto riesgo tanto para la madre como para el bebé y se considera extremadamente invasivo con dudas de que los resultados positivos puedan deberse a un sesgo de verificación y no a un beneficio real. Además, esta cirugía no es una cura para todos los problemas asociados con un defecto del tubo neural. Otras áreas de investigación incluyen la ingeniería de tejidos y la terapia con células madre, pero esta investigación no se ha utilizado en humanos. [67]

Epidemiología

Muertes por defectos del tubo neural por millón de personas en 2012
  0–0
  1–1
  2–3
  4–6
  7–10
  11–15
  16–20
  21–28
  29–69

Los defectos del tubo neural provocaron 71.000 muertes en todo el mundo en 2010. [68] No está claro cuán común es la afección en los países de bajos ingresos. [69]

Las tasas de prevalencia de los defectos del tubo neural al nacer solían ser una medida fiable del número real de niños afectados por las enfermedades. [70] Sin embargo, debido a los avances en la tecnología y la capacidad de diagnóstico prenatal, las tasas al nacer ya no son fiables. [70] Medir el número de casos al nacer puede ser la forma más práctica, pero la forma más precisa sería incluir los mortinatos y los nacidos vivos. [70] La mayoría de los estudios que calculan las tasas de prevalencia sólo incluyen datos de los nacidos vivos y los mortinatos y normalmente excluyen los datos de los abortos y los abortos espontáneos. [70] Los abortos son un factor que contribuye enormemente a las tasas de prevalencia; un estudio encontró que en 1986 sólo una cuarta parte de los embarazos con un defecto del tubo neural identificado fueron abortados, pero esa cifra ya se había duplicado en 1999. [70] A partir de estos datos, queda claro que excluir los datos de los abortos podría afectar en gran medida a las tasas de prevalencia. Esto también podría explicar por qué las tasas de prevalencia parecen haber disminuido. Si los abortos no se incluyen en los datos, pero la mitad de los casos identificados se realizan mediante abortos, los datos podrían mostrar que las tasas de prevalencia están disminuyendo cuando en realidad no es así. Sin embargo, no está claro qué impacto podrían tener estos cambios en las tasas de prevalencia debido a que las tasas de aborto y los avances tecnológicos varían enormemente de un país a otro. [70]

Existen muchos factores maternos que también influyen en las tasas de prevalencia de los defectos del tubo neural. [70] Estos factores incluyen cosas como la edad materna y la obesidad hasta cosas como el estatus socioeconómico junto con muchos otros. [70] No se ha demostrado que la edad materna tenga un gran impacto en las tasas de prevalencia, pero cuando se ha identificado una relación, las madres mayores junto con las madres muy jóvenes tienen un mayor riesgo. [70] Si bien la edad materna puede no tener un gran impacto, las madres que tienen un índice de masa corporal mayor de 29 duplican el riesgo de que su hijo tenga un defecto del tubo neural. [70] Los estudios también han demostrado que las madres con tres o más hijos previos muestran un riesgo moderado de que su próximo hijo tenga un defecto del tubo neural. [70]

Referencias

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