Proto-oncogen tirosina-proteína quinasa Src
| Fuente de origen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | SRC , ASV, SRC1, c-p60-Src, protooncogén SRC, tirosina quinasa no receptora, THC6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 190090; MGI : 98397; HomoloGene : 21120; Tarjetas genéticas : SRC; OMA :SRC - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Número CE | 2.7.10.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidatos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
El protooncogén tirosina-proteína quinasa Src , también conocido como protooncogén c-Src o simplemente c-Src (celular Src; pronunciado "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma ), es una proteína tirosina quinasa no receptora que en los humanos está codificada por el gen SRC . Pertenece a una familia de quinasas de la familia Src y es similar al gen v-Src (Src viral) del virus del sarcoma de Rous . Incluye un dominio SH2 , un dominio SH3 y un dominio de tirosina quinasa . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [5]
La c-Src fosforila residuos de tirosina específicos en otras tirosina quinasas . Desempeña un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular. Se sugiere que un nivel elevado de actividad de c-Src está vinculado a la progresión del cáncer al promover otras señales. [6] Las mutaciones en c-Src podrían estar involucradas en la progresión maligna del cáncer de colon . La c-Src no debe confundirse con CSK (quinasa Src C-terminal), una enzima que fosforila a la c-Src en su extremo C y proporciona una regulación negativa de la actividad enzimática de la Src.
La c-Src fue descubierta originalmente por los científicos estadounidenses J. Michael Bishop y Harold E. Varmus , por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989. [7]
Descubrimiento
En 1979, J. Michael Bishop y Harold E. Varmus descubrieron que los pollos normales poseen un gen que está estructuralmente relacionado con v-Src . [8] El gen celular normal se llamó c-src (cellular-src). [9] Este descubrimiento cambió el pensamiento actual sobre el cáncer de un modelo en el que el cáncer es causado por una sustancia extraña (un gen viral) a uno en el que un gen que está normalmente presente en la célula puede causar cáncer. Se cree que en un momento dado un virus ancestral incorporó por error el gen c-Src de su huésped celular. Finalmente, este gen normal mutó en un oncogén que funcionaba anormalmente dentro del virus del sarcoma de Rous . Una vez que el oncogén se vuelve a transfectar en un pollo, puede provocar cáncer.
Estructura
Hay 9 miembros de la familia de quinasas Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk, Lyn , Blk , Hck y Lck . [10] La expresión de estos miembros de la familia Src no es la misma en todos los tejidos y tipos de células. Src, Fyn y Yes se expresan de forma ubicua en todos los tipos de células, mientras que las demás se encuentran generalmente en las células hematopoyéticas. [11] [12] [13] [14]
c-Src se compone de 6 regiones funcionales: dominio de homología 4 de Src (dominio SH4), región única, dominio SH3 , dominio SH2 , dominio catalítico y cola reguladora corta. [15] Cuando Src está inactiva, el grupo tirosina fosforilado en la posición 527 interactúa con el dominio SH2, lo que ayuda al dominio SH3 a interactuar con el dominio de enlace flexible y, por lo tanto, mantiene la unidad inactiva firmemente unida. La activación de c-Src provoca la desfosforilación de la tirosina 527. Esto induce alosterio de largo alcance a través de la dinámica del dominio proteico , lo que hace que la estructura se desestabilice, lo que resulta en la apertura de los dominios SH3, SH2 y quinasa y la autofosforilación del residuo tirosina 416. [16] [17] [18]
La c-Src puede ser activada por muchas proteínas transmembrana, entre las que se incluyen: receptores de adhesión , receptores de tirosina quinasa , receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas . La mayoría de los estudios han analizado los receptores de tirosina quinasa, y algunos ejemplos de estos son la vía del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Src contiene al menos tres dominios proteicos flexibles que, junto con la miristoilación , pueden mediar la unión a las membranas y determinar la localización subcelular. [19]
Función
Este protooncogén puede desempeñar un papel en la regulación del desarrollo embrionario y el crecimiento celular.
Cuando se activa la src, promueve la supervivencia, la angiogénesis , la proliferación y las vías de invasión. También regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal, [20] [21] y regula la actividad de la metaloproteinasa de matriz-9 después de una hemorragia intracerebral. [22]
Papel en el cáncer
La activación de la vía c-Src se ha observado en aproximadamente el 50% de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama y páncreas. [23] Dado que la activación de c-Src conduce a la promoción de vías de supervivencia, angiogénesis, proliferación e invasión, se observa el crecimiento aberrante de tumores en cánceres. Un mecanismo común es que existen mutaciones genéticas que dan como resultado el aumento de la actividad o la sobreexpresión de c-Src que conduce a la activación constante de c-Src.
Cáncer de colon
La actividad de c-Src se ha caracterizado mejor en el cáncer de colon. Los investigadores han demostrado que la expresión de Src es de 5 a 8 veces mayor en los pólipos premalignos que en la mucosa normal. [24] [25] [26] También se ha demostrado que los niveles elevados de c-Src tienen una correlación con las etapas avanzadas del tumor, el tamaño del tumor y el potencial metastásico de los tumores. [27] [28]
Cáncer de mama
El EGFR activa c-Src mientras que el EGF también aumenta la actividad de c-Src. Además, la sobreexpresión de c-Src aumenta la respuesta de los procesos mediados por el EGFR. Por lo tanto, tanto el EGFR como el c-Src potencian los efectos del otro. Se encontraron niveles elevados de expresión de c-Src en tejidos de cáncer de mama humano en comparación con los tejidos normales. [29] [30] [31]
La sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), también conocido como erbB2, se correlaciona con un peor pronóstico para el cáncer de mama. [32] [33] Por lo tanto, c-Src juega un papel clave en la progresión tumoral de los cánceres de mama.
Cáncer de próstata
Los miembros de la familia Src, las quinasas Src, Lyn y Fgr, se expresan en gran medida en las células de próstata malignas en comparación con las células de próstata normales. [34] Cuando las células de próstata primarias se tratan con KRX-123, que es un inhibidor de Lyn, las células in vitro se redujeron en proliferación, migración y potencial invasivo. [35] Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la tirosina quinasa es una forma posible de reducir la progresión de los cánceres de próstata.
Como objetivo farmacológico
Se han desarrollado varios inhibidores de la tirosina quinasa que se dirigen a la tirosina quinasa c-Src (así como a las tirosina quinasas relacionadas) para uso terapéutico. [36] Un ejemplo notable es el dasatinib , que ha sido aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfocítica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (PH+). [37] El dasatinib también se encuentra en ensayos clínicos para su uso en el linfoma no Hodgkin, el cáncer de mama metastásico y el cáncer de próstata. Otros fármacos inhibidores de la tirosina quinasa que se encuentran en ensayos clínicos incluyen bosutinib , [38] bafetinib , Saracatinib (AZD-0530), XLl-999, KX01 y XL228. [6] Se ha descrito que el inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de la tirosina quinasa Src y el crecimiento de leucemias linfoblásticas agudas de células T y B. [39]
Interacciones
Se ha demostrado que Src (gen) interactúa con las siguientes vías de señalización:
Supervivencia
Angiogénesis
Proliferación
Motilidad
Imágenes adicionales
 |
|
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000197122 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000027646 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
- ^ "Entrez Gene: homólogo del oncogén viral del sarcoma SRC v-src (Schmidt-Ruppin A-2) (aviar)".
- ^ ab Wheeler DL, Iida M, Dunn EF (julio de 2009). "El papel de Src en tumores sólidos". Oncologist . 14 (7): 667–78. doi :10.1634/theoncologist.2009-0009. PMC 3303596 . PMID 19581523.
- ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1989: J. Michael Bishop, Harold E. Varmus". Nobelprize.org. 1989-10-09.
por su descubrimiento del "origen celular de los oncogenes retrovirales".
- ^ Stehelin D, Fujita DJ, Padgett T, Varmus HE, Bishop JM (1977). "Detección y enumeración de cepas del virus del sarcoma aviar con defectos de transformación mediante hibridación molecular". Virología . 76 (2): 675–84. doi :10.1016/0042-6822(77)90250-1. PMID 190771.
- ^ Oppermann H, Levinson AD, Varmus HE, Levintow L, Bishop JM (abril de 1979). "Las células de vertebrados no infectadas contienen una proteína que está estrechamente relacionada con el producto del gen transformador del virus del sarcoma aviar (src)". Proc. Natl. Sci. USA . 76 (4): 1804–8. Bibcode :1979PNAS...76.1804O. doi : 10.1073/pnas.76.4.1804 . PMC 383480 . PMID 221907.
- ^ Thomas SM, Brugge JS (1997). "Funciones celulares reguladas por las quinasas de la familia Src". Annu. Rev. Cell Dev. Biol . 13 : 513–609. doi :10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID 9442882.
- ^ Cance WG, Craven RJ, Bergman M, Xu L, Alitalo K, Liu ET (diciembre de 1994). "Rak, una nueva tirosina quinasa nuclear expresada en células epiteliales". Cell Growth Differ . 5 (12): 1347–55. PMID 7696183.
- ^ Lee J, Wang Z, Luoh SM, Wood WI, Scadden DT (enero de 1994). "Clonación de FRK, un nuevo gen intracelular humano que codifica la tirosina quinasa similar a SRC". Gene . 138 (1–2): 247–51. doi :10.1016/0378-1119(94)90817-6. PMID 7510261.
- ^ Oberg-Welsh C, Welsh M (enero de 1995). "Clonación de BSK, un homólogo de FRK murino con un patrón específico de distribución tisular". Gene . 152 (2): 239–42. doi :10.1016/0378-1119(94)00718-8. PMID 7835707.
- ^ Thuveson M, Albrecht D, Zürcher G, Andres AC, Ziemiecki A (abril de 1995). "iyk, una nueva proteína tirosina quinasa intracelular expresada diferencialmente en la glándula mamaria y el intestino del ratón". Biochem. Biophys. Res. Commun . 209 (2): 582–9. doi :10.1006/bbrc.1995.1540. PMID 7733928.
- ^ Arbesú M, Maffei M, Cordeiro TN, Teixeira JM, Pérez Y, Bernadó P, Roche S, Pons M (marzo de 2017). "El dominio único forma un complejo intramolecular difuso en las quinasas de la familia Src". Estructura . 25 (4): 630–640.e4. doi : 10.1016/j.str.2017.02.011 . PMID 28319009.
- ^ Cooper JA, Gould KL, Cartwright CA, Hunter T (marzo de 1986). "Tyr527 está fosforilado en pp60c-src: implicaciones para la regulación". Science . 231 (4744): 1431–4. Bibcode :1986Sci...231.1431C. doi :10.1126/science.2420005. PMID 2420005.
- ^ Okada M, Nakagawa H (diciembre de 1989). "Una proteína tirosina quinasa implicada en la regulación de la función pp60c-src". J. Biol. Chem . 264 (35): 20886–93. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30019-5 . PMID 2480346.
- ^ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (mayo de 1991). "Clonación de un ADN complementario para una proteína tirosina quinasa que fosforila específicamente un sitio regulador negativo de p60c-src". Nature . 351 (6321): 69–72. Bibcode :1991Natur.351...69N. doi :10.1038/351069a0. PMID 1709258. S2CID 4363527.
- ^ Kaplan JM, Varmus HE, Bishop JM (marzo de 1990). "La proteína src contiene múltiples dominios para la unión específica a las membranas". Biología molecular y celular . 10 (3): 1000–9. doi :10.1128/mcb.10.3.1000. PMC 360952 . PMID 1689455.
- ^ Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). "Perfil temporal de Src, SSeCKS y factores angiogénicos después de isquemia cerebral focal: correlaciones con angiogénesis y edema cerebral". Neuroquímica. Int . 58 (8): 872–9. doi :10.1016/j.neuint.2011.02.014. PMC 3100427 . PMID 21334414.
- ^ Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2013). "Src regula los factores angiogénicos y la permeabilidad vascular después de la isquemia-reperfusión cerebral focal". Neurociencia . 262 (3): 118–128. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.12.060. PMC 3943922 . PMID 24412374.
- ^ Zhao X, Wu T, Chang CF, et al. (2015). "Función tóxica del receptor de prostaglandina E2 EP1 después de una hemorragia intracerebral en ratones". Brain Behav. Immun . 46 : 293–310. doi :10.1016/j.bbi.2015.02.011. PMC 4422065. PMID 25697396 .
- ^ Dehm SM, Bonham K (abril de 2004). "Expresión del gen SRC en el cáncer humano: el papel de la activación transcripcional". Biochem. Cell Biol . 82 (2): 263–74. doi :10.1139/o03-077. PMID 15060621.
- ^ Bolen JB, Rosen N, Israel MA (noviembre de 1985). "El aumento de la actividad de la tirosil quinasa pp60c-src en neuroblastomas humanos está asociada con la fosforilación de la tirosina amino-terminal del producto del gen src". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 82 (21): 7275–9. Bibcode :1985PNAS...82.7275B. doi : 10.1073/pnas.82.21.7275 . PMC 390832 . PMID 2414774.
- ^ Cartwright CA, Kamps MP, Meisler AI, Pipas JM , Eckhart W (junio de 1989). "Activación de pp60c-src en el carcinoma de colon humano". J. Clin. Invest . 83 (6): 2025–33. doi :10.1172/JCI114113. PMC 303927. PMID 2498394 .
- ^ Talamonti MS, Roh MS, Curley SA, Gallick GE (enero de 1993). "Aumento de la actividad y el nivel de pp60c-src en estadios progresivos del cáncer colorrectal humano". J. Clin. Invest . 91 (1): 53–60. doi :10.1172/JCI116200. PMC 329994 . PMID 7678609.
- ^ Aligayer H, Boyd DD, Heiss MM, Abdalla EK, Curley SA, Gallick GE (enero de 2002). "Activación de la quinasa Src en el carcinoma colorrectal primario: un indicador de mal pronóstico clínico". Cáncer . 94 (2): 344–51. doi : 10.1002/cncr.10221 . PMID 11900220. S2CID 2103781.
- ^ Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W (enero de 1990). "La activación de la proteína quinasa pp60c-src es un evento temprano en la carcinogénesis colónica". Proc. Natl. Sci. USA . 87 (2): 558–62. Bibcode :1990PNAS...87..558C. doi : 10.1073/pnas.87.2.558 . PMC 53304 . PMID 2105487.
- ^ Ottenhoff-Kalff AE, Rijksen G, van Beurden EA, Hennipman A, Michels AA, Staal GE (septiembre de 1992). "Caracterización de proteínas tirosina quinasas del cáncer de mama humano: participación del producto oncogén c-src". Res. Cáncer . 52 (17): 4773–8. PMID 1380891.
- ^ Biscardi JS, Belsches AP, Parsons SJ (abril de 1998). "Caracterización de las interacciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano y c-Src en células tumorales de mama humanas". Mol. Carcinog . 21 (4): 261–72. doi :10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N. PMID 9585256. S2CID 24236532.
- ^ Verbeek BS, Vroom TM, Adriaansen-Slot SS, Ottenhoff-Kalff AE, Geertzema JG, Hennipman A, Rijksen G (diciembre de 1996). "La expresión de la proteína c-Src aumenta en el cáncer de mama humano. Un análisis inmunohistoquímico y bioquímico". J. Pathol . 180 (4): 383–8. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N. PMID 9014858. S2CID 26892937.
- ^ Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (enero de 1987). "Cáncer de mama humano: correlación de la recaída y la supervivencia con la amplificación del oncogén HER-2/neu". Science . 235 (4785): 177–82. Bibcode :1987Sci...235..177S. doi :10.1126/science.3798106. PMID 3798106.
- ^ Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, Holt JA, Wong SG, Keith DE, Levin WJ, Stuart SG, Udove J, Ullrich A (mayo de 1989). "Estudios del protooncogén HER-2 / neu en cáncer de mama y ovario humanos". Ciencia . 244 (4905): 707–12. Código Bib : 1989 Ciencia... 244..707S. doi : 10.1126/ciencia.2470152. PMID 2470152.
- ^ Nam S, Kim D, Cheng JQ, Zhang S, Lee JH, Buettner R, Mirosevich J, Lee FY, Jove R (octubre de 2005). "Acción del inhibidor de la quinasa de la familia Src, dasatinib (BMS-354825), sobre células de cáncer de próstata humano". Cancer Res . 65 (20): 9185–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1731 . PMID 16230377.
- ^ Chang YM, Bai L, Yang I (2002). "Estudio de la actividad de Src y del crecimiento y migración relacionados con Src en líneas de cáncer de próstata". Proc Am Assoc Cancer Res . 62 : 2505a.
- ^ Musumeci F, Schenone S, Brullo C, Botta M (abril de 2012). "Una actualización sobre los inhibidores duales de Src/Abl". Future Med Chem . 4 (6): 799–822. doi :10.4155/fmc.12.29. PMID 22530642.
- ^ Breccia M, Salaroli A, Molica M, Alimena G (2013). "Revisión sistemática de dasatinib en leucemia mieloide crónica". OncoTargets Ther . 6 : 257–65. doi : 10.2147/OTT.S35360 . PMC 3615898 . PMID 23569389.
- ^ Amsberg GK, Koschmieder S (2013). "Perfil de bosutinib y su potencial clínico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica". OncoTargets Ther . 6 : 99–106. doi : 10.2147/OTT.S19901 . PMC 3594007 . PMID 23493838.
- ^ Mshaik R, Simonet J, Georgievski A, Jamal L, Bechoua S, Ballerini P, Bellaye PS, Mlamla Z, Pais de Barros JP, Geissler A, Francin PJ, Girodon F, Garrido C, Quéré R (marzo de 2021). "El inhibidor de HSP90 NVP-BEP800 afecta la estabilidad de las quinasas SRC y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T y B". Cáncer de sangre J. 3 (11): 61. doi : 10.1038/s41408-021-00450-2 . PMC 7973815 . PMID 33737511.
Enlaces externos
- src+Gene en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- src-Family+Kinases en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Proteopedia SRC : modelo 3D interactivo de la estructura de SRC
- Vista genética de Vega
- Información de origen con enlaces en Cell Migration Gateway Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P12931 (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src) en PDBe-KB .
