PTK2
Gen codificador de proteínas en humanos
PTK2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: H0YB16 PDBe H0YB16 RCSB
Identificadores
AliasPTK2 , FADK, FAK, FAK1, FRNK, PPP1R71, p125FAK, pp125FAK, proteína tirosina quinasa 2, Fak, quinasa de adhesión focal, Dmel_CG10023, FAK65D, ptk2, DFAK, Fak56, DFak56, Dmel\CG10023, pFAK, CT28129, CG10023, Fak56D, DmFAK
Identificaciones externasOMIM : 600758; MGI : 95481; HomoloGene : 7314; Tarjetas genéticas : PTK2; OMA :PTK2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

5747,37233
5747,37233

14083

Conjunto

ENSG00000169398FBgn0020440
​

ENSMUSG00000022607

Protección unificada

Q05397

P34152

RefSeq (ARNm)

NM_001130409
NM_007982
NM_001358045
NM_001358046

RefSeq (proteína)

NP_032008
NP_001344974
NP_001344975

Ubicación (UCSC)Crónicas 2:19.43 – 19.44 MbCrónicas 15:73.21 – 73.42 Mb
Búsqueda en PubMed[2][3]
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La proteína tirosina quinasa 2 PTK2 ( PTK2 ), también conocida como quinasa de adhesión focal ( FAK ), es una proteína que, en humanos, está codificada por el gen PTK2 . [4] PTK2 es una proteína quinasa asociada a la adhesión focal involucrada en la adhesión celular (cómo las células se adhieren entre sí y a su entorno) y los procesos de propagación (cómo se mueven las células). [5] Se ha demostrado que cuando se bloquea la FAK, las células de cáncer de mama se vuelven menos metastásicas debido a la disminución de la movilidad. [6]

Función

El gen PTK2 codifica una proteína tirosina quinasa citosólica que se encuentra concentrada en las adherencias focales que se forman entre las células que se adhieren a los componentes de la matriz extracelular . La proteína codificada es miembro de la subfamilia FAK de las proteínas tirosina quinasas que incluían a PYK2 , pero carece de una similitud de secuencia significativa con las quinasas de otras subfamilias. También incluye un gran dominio FERM . [7] [8]

Con excepción de ciertos tipos de células sanguíneas, la mayoría de las células expresan FAK. La actividad de la tirosina quinasa de FAK puede activarse, lo que desempeña un importante papel en la migración celular. La actividad de FAK desencadena vías de transducción de señales intracelulares que promueven la renovación de los contactos celulares con la matriz extracelular, lo que promueve la migración celular. La FAK es necesaria durante el desarrollo, y su pérdida resulta letal. Parece una paradoja que la FAK no sea absolutamente necesaria para la migración celular y pueda desempeñar otras funciones en la célula, incluida la regulación del supresor tumoral p53 . Se han encontrado al menos cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas diferentes para este gen, pero solo se han determinado las naturalezas completas de dos de ellas. [9]

FAK es una proteína de 125 kD reclutada como participante en la dinámica de adhesión focal entre células, y tiene un papel en la motilidad y supervivencia celular. FAK es una tirosina quinasa no receptora altamente conservada originalmente identificada como un sustrato para la proteína oncogén tirosina quinasa v-src . [10] Esta quinasa citosólica ha sido implicada en diversas funciones celulares incluyendo la locomoción celular, la respuesta mitogénica y la supervivencia celular. FAK se encuentra típicamente en estructuras conocidas como adhesiones focales, que son estructuras multiproteicas que unen la matriz extracelular (ECM) al citoesqueleto citoplasmático . Los componentes adicionales de las adhesiones focales incluyen actina , filamina , vinculina , talina , paxilina , tensina [11] y RSU-1 .

Regulación

La FAK se fosforila en respuesta a la interacción con integrinas , la estimulación de factores de crecimiento y la acción de neuropéptidos mitogénicos . [12] [13] Los receptores de integrinas son glicoproteínas transmembrana heterodímeras que se agrupan tras la interacción con la matriz extracelular, lo que lleva a la fosforilación de la FAK y al reclutamiento en adherencias focales. [14] [15] La actividad de la FAK también se puede atenuar mediante la expresión de su inhibidor endógeno conocido como no quinasa relacionada con la FAK (FRNK). Esta es una proteína truncada que consiste únicamente en el dominio no catalítico carboxilo-terminal de la FAK. [16]

Papel en la apoptosis

Durante la señalización apoptótica temprana en las células endoteliales humanas, la caspasa 3 escinde la FAK en Asp-772, lo que genera dos fragmentos de FAK de aproximadamente 90 y 130 kDa de longitud. [17] El fragmento de FAK más pequeño se denomina "FAT asesino" y se convierte en el dominio asociado con la señalización de muerte. [17] A lo largo de la apoptosis, la FAK es un contribuyente importante al redondeo celular, la pérdida de contactos focales y las formaciones de membrana apoptóticas como el blebbing , [18] que implica la contracción del anillo de actina cortical y es seguido por la condensación de la cromatina y la fragmentación nuclear. [19] La sobreexpresión de FAK conduce a la inhibición de la apoptosis y un aumento en la prevalencia de tumores metastásicos. [18]

Estructura

La quinasa de adhesión focal tiene cuatro regiones definidas, o dominios de estructura terciaria . Dos de estos dominios, el dominio FERM N-terminal y el dominio de la quinasa, forman una interacción autoinhibitoria. Esta interacción, que se cree que es el resultado de interacciones hidrofóbicas entre los dos dominios [20], impide la activación del dominio de la quinasa, impidiendo así la función de señalización de la FAK. Se ha demostrado que la liberación de esta interacción autoinhibitoria ocurre dentro de las adhesiones focales, pero no en el citoplasma, y ​​por lo tanto se cree que requiere la interacción con las proteínas de adhesión focal, posiblemente como resultado de las fuerzas mecánicas transmitidas a través de la adhesión focal.

C-terminal

Se ha demostrado que una región carboxiterminal de ciento cincuenta y nueve aminoácidos, el dominio de direccionamiento de adhesión focal (FAT), es responsable de dirigir la FAK a las adhesiones focales. [21] Este dominio está compuesto por cuatro hélices alfa dispuestas en un haz. La hélice N-terminal contiene una tirosina fosforilable (Y925) implicada en la transducción de señales. Se ha demostrado que dos parches hidrofóbicos entre hélices (uno formado por la primera y la cuarta hélice, el otro formado por la segunda y la tercera hélice) se unen a dominios helicoidales cortos de Paxillin . [22]

N-terminal

La función del dominio amino-terminal es menos clara, pero se ha demostrado que interactúa con la subunidad beta-1 integrina in vitro y se cree que está involucrado en la transducción de señales de los grupos de integrinas ECM. [23] Sin embargo, un estudio ha puesto en duda la importancia de esta interacción y ha sugerido que la interacción con la región citoplasmática de la subunidad beta-3 integrina es importante. [24]

Los dominios amino-terminales de FAK comparten una similitud de secuencia significativa con el dominio de banda 4.1 identificado por primera vez en los eritrocitos. Este dominio de banda 4.1 se une a la región citoplasmática de las proteínas transmembrana, incluidas la glicoforina C, la actina y la espectrina. [25] Esto sugiere que la región amino-terminal de FAK puede tener un papel en el anclaje del citoesqueleto, pero la naturaleza exacta de este papel aún no se ha aclarado.

Dominio catalítico/regulador

Entre las regiones amino y carboxi se encuentra el dominio catalítico. La fosforilación del bucle de activación dentro de este dominio quinasa es importante para la actividad quinasa de FAK. [26]

Importancia clínica

Los niveles de ARNm de FAK están elevados en aproximadamente el 37 % de los tumores ováricos serosos y aproximadamente el 26 % de los cánceres de mama invasivos , y en varias otras neoplasias malignas. [27]

Como objetivo farmacológico

Inhibidores de FAK

Debido a la participación de FAK en muchos cánceres, se están buscando y evaluando fármacos que inhiben FAK, [28] por ejemplo en 2012: PF-573,228 (PF-228), PF-562,271 (PF-271), NVP-226, Y15 (tetrahidrocloruro de 1,2,4,5-bencenotetraamina) y PND-1186, [28]

En 2013, GSK2256098 y PF-573,228 habían completado al menos un ensayo de fase 1. [28]

Otros inhibidores de FAK en ensayos clínicos en 2014 fueron: [27] VS-6062 (PF 562,271), VS-6063 (PF-04554878 defactinib ) y VS-4718 (PND-1186) (los tres son inhibidores de la quinasa ATP-competitiva). VS-6063 se encontraba en un ensayo de fase II en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación KRAS (ID del ensayo: NCT01951690) para ver cómo la respuesta depende de las mutaciones INK4a/Arf y p53 asociadas al tumor . [27]

En 2015, un ensayo de mesotelioma con VS-6063 finalizó antes de tiempo debido a su "bajo rendimiento". [29]

Interacciones

Se ha demostrado que PTK2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Schaller MD (julio de 2001). "Señales bioquímicas y respuestas biológicas provocadas por la quinasa de adhesión focal". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1540 (1): 1–21. doi : 10.1016/S0167-4889(01)00123-9 . PMID  11476890.
  • Panetti TS (enero de 2002). "Fosforilación de tirosina de paxilina, FAK y p130CAS: efectos sobre la propagación y migración celular". Frontiers in Bioscience . 7 (1–3): d143–50. doi : 10.2741/panetti . PMID  11779709. S2CID  35708933.
  • Hauck CR, Hsia DA, Schlaepfer DD (febrero de 2002). "La quinasa de adhesión focal: un regulador de la migración e invasión celular". IUBMB Life . 53 (2): 115–9. doi : 10.1080/15216540211470 . PMID  12049193. S2CID  6904396.
  • Hanks SK, Ryzhova L, Shin NY, Brábek J (mayo de 2003). "Actividades de señalización de la quinasa de adhesión focal y sus implicaciones en el control de la supervivencia y la motilidad celular". Frontiers in Bioscience . 8 (4): d982–96. doi : 10.2741/1114 . PMID  12700132.
  • Gabarra-Niecko V, Schaller MD, Dunty JM (diciembre de 2003). "FAK regula procesos biológicos importantes para la patogénesis del cáncer". Cancer and Metastasis Reviews . 22 (4): 359–74. doi :10.1023/A:1023725029589. PMID  12884911. S2CID  25057260.
  • MBInfo: FAK
  • Información de FAK con enlaces en Cell Migration Gateway Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine
  • Proteína PTK2 humana en los Encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Derribando el muro de resistencia del cáncer", por el Dr. Nick Peel, Cancer Research UK, blog científico, agosto de 2014
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q05397 (Human Focal adhesion kinase 1) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P34152 (Mouse Focal adhesion kinase 1) en PDBe-KB .
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