BCAR1
Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

BCAR1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasBCAR1 , CAS, CAS1, CASS1, CRKAS, P130Cas, proteína de andamiaje de la familia Cas, proteína de andamiaje de la familia Cas, proteína de andamiaje BCAR1, miembro de la familia Cas
Identificaciones externasOMIM : 602941; MGI : 108091; HomoloGene : 7674; Tarjetas genéticas : BCAR1; OMA :BCAR1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

9564

12927

Conjunto

ENSG00000050820
ENSG00000285460

ENSMUSG00000031955

Protección unificada

P56945

Q61140

RefSeq (ARNm)

NM_001198839
NM_009954

RefSeq (proteína)

NP_001185768
NP_034084

Ubicación (UCSC)Crónicas 16:75.23 – 75.27 MbCrónica 8: 112.44 – 112.47 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La proteína 1 de resistencia a los estrógenos del cáncer de mama es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BCAR1 . [5] [6]

Gene

BCAR1 se localiza en el cromosoma 16 en la región q, en la cadena negativa y consta de siete exones. Se han identificado ocho isoformas génicas diferentes que comparten la misma secuencia a partir del segundo exón , pero se caracterizan por diferentes sitios de inicio. La isoforma más larga se denomina BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) y tiene 916 aminoácidos de longitud; las otras isoformas más cortas comienzan con un primer exón alternativo.

Función

BCAR1 es una molécula adaptadora expresada de forma ubicua identificada originalmente como el sustrato principal de v-Src y v-Crk . p130Cas/BCAR1 pertenece a la familia Cas de proteínas adaptadoras y puede actuar como una proteína de acoplamiento para varios socios de señalización. [7] Debido a su capacidad para asociarse con múltiples socios de señalización, p130Cas/BCAR1 contribuye a la regulación de una variedad de vías de señalización que conducen a la adhesión celular , migración , invasión, apoptosis , hipoxia y fuerzas mecánicas. p130Cas/BCAR1 desempeña un papel en la transformación celular y la progresión del cáncer y las alteraciones de la expresión de p130Cas/BCAR1 y la activación resultante de la señalización selectiva son determinantes para la aparición de diferentes tipos de tumores humanos. [7]

Debido a la capacidad de p130Cas/BCAR1, como proteína adaptadora, de interactuar con múltiples socios y de ser regulada por fosforilación y desfosforilación , su expresión y fosforilación pueden conducir a una amplia gama de consecuencias funcionales. Entre los reguladores de la fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1, las tirosina quinasas receptoras (RTK) y las integrinas juegan un papel destacado. La fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1 dependiente de RTK y la unión posterior con una molécula de señalización específica descendente modulan procesos celulares como la remodelación del citoesqueleto de actina , la adhesión celular, la proliferación, la migración, la invasión y la supervivencia. [8] La fosforilación de p130Cas/BCAR1 mediada por integrina tras la adhesión a la matriz extracelular (ECM) induce una señalización descendente que es necesaria para permitir que las células se propaguen y migren en la ECM. [9] Tanto las RTK como la activación de la integrina afectan la fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1 [10] y representan un medio eficiente por el cual las células utilizan señales provenientes de factores de crecimiento y la activación de la integrina para coordinar las respuestas celulares. Además, la fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1 en su dominio de sustrato puede ser inducida por el estiramiento celular posterior a cambios en la rigidez de la matriz extracelular, lo que permite que las células respondan a cambios de fuerza mecánica en el entorno celular. [11]

Familia Cas

p130Cas/BCAR1 es un miembro de la familia Cas (sustrato asociado a Crk) de proteínas adaptadoras que se caracteriza por la presencia de múltiples motivos conservados para interacciones proteína-proteína y por extensas fosforilaciones de tirosina y serina. La familia Cas comprende otros tres miembros: NEDD9 (Neural precursor cell perceived down-regulated 9, también llamado potenciador humano de la filamentación 1, HEF-1 o Cas-L), EFS (Embryonal Fyn-associated substrate) y CASS4 (Cas scaffolding protein family member 4). [12] Estas proteínas Cas tienen una alta homología estructural, caracterizada por la presencia de múltiples dominios de interacción de proteínas y motivos de fosforilación a través de los cuales los miembros de la familia Cas pueden reclutar proteínas efectoras. Sin embargo, a pesar del alto grado de similitud, su expresión temporal, distribución tisular y roles funcionales son distintos y no se superponen. Cabe destacar que la eliminación de p130Cas/BCAR1 en ratones es letal en el período embrionario, lo que sugiere que otros miembros de la familia no muestran un papel superpuesto en el desarrollo. [12] [13]

Estructura

p130Cas/BCAR1 es una proteína de andamiaje caracterizada por varios dominios estructurales. Posee un dominio de homología Src 3 (SH3) en el extremo amino N-terminal , seguido de un dominio rico en prolina (PRR) y un dominio de sustrato (SD). El dominio de sustrato consta de 15 repeticiones del motivo de fosforilación de consenso YxxP para las quinasas de la familia Src (SFK). Después del dominio de sustrato se encuentra el dominio rico en serina, que forma un haz de cuatro hélices. Este actúa como un motivo de interacción con proteínas, similar a los que se encuentran en otras proteínas relacionadas con la adhesión, como la quinasa de adhesión focal (FAK) y la vinculina. La secuencia carboxiterminal restante contiene un dominio de unión a Src bipartito (residuos 681-713) capaz de unirse a los dominios SH2 y SH3 de Src. [14] [15] p130Cas/BCAR1 puede sufrir cambios extensos en la fosforilación de tirosina que ocurren predominantemente en las 15 repeticiones YxxP dentro del dominio del sustrato y representan la principal modificación postraduccional de p130Cas/BCAR1. La fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1 puede ser resultado de una amplia gama de estímulos extracelulares, incluidos factores de crecimiento, activación de integrinas, hormonas vasoactivas y ligandos peptídicos para receptores acoplados a proteína G. Estos estímulos desencadenan la fosforilación de tirosina de p130Cas/BCAR1 y su translocación desde el citosol a la membrana celular. [15]

Importancia clínica

Dada la capacidad de la proteína de andamiaje p130Cas/BCAR1 para transmitir e integrar diferentes tipos de señales y, posteriormente, regular funciones celulares clave como la adhesión, la migración, la invasión, la proliferación y la supervivencia, se infirió la existencia de una fuerte correlación entre la expresión desregulada de p130Cas/BCAR1 y el cáncer. La expresión desregulada de p130Cas/BCAR1 se ha identificado en varios tipos de cáncer. Los niveles alterados de expresión de p130Cas/BCAR1 en los cánceres pueden ser resultado de la amplificación genética, la regulación positiva de la transcripción o cambios en la estabilidad de la proteína. La sobreexpresión de p130Cas/BCAR1 se ha detectado en el cáncer de mama humano, el cáncer de próstata, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal, el carcinoma hepatocelular, el glioma, el melanoma, el linfoma anaplásico de células grandes y la leucemia mieloide crónica. [16] La presencia de niveles aberrantes de p130Cas/BCAR1 hiperfosforilado promueve fuertemente la proliferación celular, migración, invasión, supervivencia, angiogénesis y resistencia a fármacos. [13] Se ha demostrado que niveles elevados de expresión de p130Cas/BCAR1 en el cáncer de mama se correlacionan con un peor pronóstico, mayor probabilidad de desarrollar metástasis y resistencia a la terapia. [17] [18] [19] [20] [21] Por el contrario, reducir la cantidad de expresión de p130Cas/BCAR1 en el cáncer de ovario, mama y próstata es suficiente para bloquear el crecimiento tumoral y la progresión de las células cancerosas. [7] [21] [22]

El p130Cas/BCAR1 tiene usos potenciales como marcador de diagnóstico y pronóstico para algunos cánceres humanos. Dado que la reducción del p130Cas/BCAR1 en las células tumorales es suficiente para detener su transformación y progresión, es concebible proponer que el p130Cas/BCAR1 puede representar un objetivo terapéutico. Sin embargo, la naturaleza no catalítica del p130Cas/BCAR1 dificulta el desarrollo de inhibidores específicos. [23]

Notas

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000285460 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000050820, ENSG00000285460 – Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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  • Página de detalles del gen BCAR1 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P56945 (Human Breast cancer anti-estrógeno resistencia protein 1) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q61140 (Mouse Breast cancer anti-estrógeno resistencia protein 1) en PDBe-KB .
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