Proteína quinasa C
Familia de enzimas
Proteína quinasa C
Identificadores
N.º CE2.7.11.13
N.º CAS141436-78-4
Bases de datos
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Dominio terminal C de la proteína quinasa
Identificadores
SímboloPquinasa_C
PfamPF00433
InterprofesionalIPR017892
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

En biología celular , la proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas proteína quinasas que están involucradas en el control de la función de otras proteínas a través de la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos serina y treonina en estas proteínas, o un miembro de esta familia. Las enzimas PKC a su vez son activadas por señales como aumentos en la concentración de diacilglicerol (DAG) o iones de calcio (Ca 2+ ). [1] Por lo tanto, las enzimas PKC juegan papeles importantes en varias cascadas de transducción de señales . [2]

En bioquímica , la familia PKC consta de quince isoenzimas en humanos. [3] Se dividen en tres subfamilias, según sus requisitos de segundo mensajero: convencional (o clásica), nueva y atípica. [4] Las (c)PKC convencionales contienen las isoformas α, β I , β II y γ. Estas requieren Ca 2+ , DAG y un fosfolípido como la fosfatidilserina para su activación. Las (n)PKC nuevas incluyen las isoformas δ, ε, η y θ, y requieren DAG, pero no requieren Ca 2+ para su activación. Por lo tanto, las PKC convencionales y nuevas se activan a través de la misma vía de transducción de señales que la fosfolipasa C. Por otro lado, las (a)PKC atípicas (incluidas las isoformas de la proteína quinasa Mζ e ι / λ) no requieren ni Ca 2+ ni diacilglicerol para su activación. El término "proteína quinasa C" generalmente se refiere a toda la familia de isoformas. Las diferentes clases de PKC que se encuentran en los vertebrados con mandíbulas se originan a partir de 5 miembros ancestrales de la familia PKC (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD) que se expandieron debido a la duplicación del genoma . [5] La familia PKC más amplia es antigua y se puede encontrar en los hongos , lo que significa que la familia PKC estaba presente en el último ancestro común de los opistocontos .

Isoenzimas humanas

Estructura

La estructura de todas las PKC consta de un dominio regulador y un dominio catalítico ( sitio activo ) unidos por una región bisagra . La región catalítica está altamente conservada entre las diferentes isoformas , así como, en menor grado, entre la región catalítica de otras serina/treonina quinasas . Las diferencias en los requisitos del segundo mensajero en las isoformas son el resultado de la región reguladora, que son similares dentro de las clases, pero difieren entre ellas. La mayor parte de la estructura cristalina de la región catalítica de la PKC no se ha determinado, excepto para PKC theta e iota. Debido a su similitud con otras quinasas cuya estructura cristalina se ha determinado, la estructura se puede predecir fuertemente.

Regulador

El dominio regulador o el extremo amino de las PKC contiene varias subregiones compartidas. El dominio C1 , presente en todas las isoformas de PKC, tiene un sitio de unión para DAG, así como análogos no hidrolizables y no fisiológicos llamados ésteres de forbol . Este dominio es funcional y capaz de unirse a DAG tanto en isoformas convencionales como nuevas, sin embargo, el dominio C1 en PKC atípicas es incapaz de unirse a DAG o ésteres de forbol. El dominio C2 actúa como un sensor de Ca 2+ y está presente tanto en isoformas convencionales como nuevas, pero funcional como sensor de Ca 2+ solo en las convencionales. La región pseudosustrato , que está presente en las tres clases de PKC, es una pequeña secuencia de aminoácidos que imitan un sustrato y se unen a la cavidad de unión del sustrato en el dominio catalítico, carecen de residuos críticos de fosfoaceptores de serina y treonina, lo que mantiene la enzima inactiva. Cuando el Ca 2+ y el DAG están presentes en concentraciones suficientes, se unen al dominio C2 y C1, respectivamente, y reclutan a la PKC hacia la membrana. Esta interacción con la membrana da como resultado la liberación del pseudosustrato del sitio catalítico y la activación de la enzima. Sin embargo, para que se produzcan estas interacciones alostéricas, la PKC primero debe estar correctamente plegada y en la conformación correcta que permita la acción catalítica. Esto depende de la fosforilación de la región catalítica, que se analiza a continuación.

Catalítico

La región catalítica o núcleo quinasa de la PKC permite que se procesen diferentes funciones; las quinasas PKB (también conocida como Akt ) y PKC contienen aproximadamente un 40% de similitud en la secuencia de aminoácidos . Esta similitud aumenta a ~ 70% entre las PKC e incluso más cuando se comparan dentro de las clases. Por ejemplo, las dos isoformas atípicas de PKC, ζ e ι/λ, son 84% idénticas (Selbie et al., 1993). De las más de 30 estructuras de proteína quinasa cuya estructura cristalina se ha revelado, todas tienen la misma organización básica. Son una estructura bilobal con una lámina β que comprende el lóbulo N-terminal y una hélice α que constituye el lóbulo C-terminal. Tanto los sitios de unión de la proteína de unión a ATP (ATP) como los del sustrato se encuentran en la hendidura formada por estos dos lóbulos terminales. Aquí es también donde se une el dominio pseudosustrato de la región reguladora.

Otra característica de la región catalítica de la PKC que es esencial para la viabilidad de la quinasa es su fosforilación. Las PKC convencionales y novedosas tienen tres sitios de fosforilación, denominados: el bucle de activación , el motivo de giro y el motivo hidrofóbico . Las PKC atípicas se fosforilan solo en el bucle de activación y el motivo de giro. La fosforilación del motivo hidrofóbico se vuelve innecesaria por la presencia de un ácido glutámico en lugar de una serina, que, como carga negativa, actúa de manera similar a un residuo fosforilado. Estos eventos de fosforilación son esenciales para la actividad de la enzima, y ​​la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido ( PDPK1 ) es la quinasa corriente arriba responsable de iniciar el proceso por transfosforilación del bucle de activación. [6]

La secuencia de consenso de las enzimas de la proteína quinasa C es similar a la de la proteína quinasa A , ya que contiene aminoácidos básicos cercanos a la Ser/Thr que se va a fosforilar. Sus sustratos son, por ejemplo, las proteínas MARCKS , la quinasa MAP , el inhibidor del factor de transcripción IκB, el receptor de vitamina D 3 VDR , la quinasa Raf , la calpaína y el receptor del factor de crecimiento epidérmico .

Activación

Tras la activación, las enzimas de la proteína quinasa C son translocadas a la membrana plasmática por las proteínas RACK (receptor unido a la membrana para las proteínas de la proteína quinasa C activada). Esta localización también proporciona a la enzima acceso al sustrato, un mecanismo de activación denominado presentación del sustrato . Las enzimas de la proteína quinasa C son conocidas por su activación a largo plazo: permanecen activadas después de que la señal de activación original o la onda de Ca 2+ haya desaparecido. Se presume que esto se logra mediante la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por una fosfolipasa ; los ácidos grasos también pueden desempeñar un papel en la activación a largo plazo. Una parte crítica de la activación de la PKC es la translocación a la membrana celular . Curiosamente, este proceso se interrumpe en microgravedad , lo que provoca inmunodeficiencia en los astronautas . [7]

Función

Se han atribuido múltiples funciones a la PKC. Los temas recurrentes son que la PKC está involucrada en la desensibilización del receptor, en la modulación de eventos de estructura de membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de respuestas inmunes, en la regulación del crecimiento celular y en el aprendizaje y la memoria. Las isoformas de la PKC han sido designadas como "quinasas de memoria", y los déficits en la señalización de la PKC en las neuronas son una anomalía temprana en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer . [8] Estas funciones se logran mediante la fosforilación mediada por la PKC de otras proteínas. La PKC desempeña un papel importante en el sistema inmunológico a través de la fosforilación de las proteínas de la familia CARD-CC y la posterior activación de NF-κB . [9] Sin embargo, las proteínas sustrato presentes para la fosforilación varían, ya que la expresión de proteínas es diferente entre diferentes tipos de células. Por lo tanto, los efectos de la PKC son específicos del tipo de célula:

Tipo de célulaÓrgano/sistema
Ligandos activadores → G q - GPCR		Efectos
célula muscular lisa ( esfínteres del tracto gastrointestinal )sistema digestivocontracción
células musculares lisas en:Varioscontracción
células musculares lisas en:sistema sensorialacetilcolina → receptor M3contracción
célula muscular lisa (vascular)sistema circulatorio
célula muscular lisa ( tracto seminal ) [13] : 163  [14]sistema reproductivoeyaculación
célula muscular lisa ( tracto gastrointestinal )sistema digestivo
  • contracción [15]
célula muscular lisa ( bronquios )sistema respiratoriobroncoconstricción [13] : 187 
célula del túbulo contorneado proximalriñón
  • Estimula la secreción de NHE3 → H + y la reabsorción de Na + [18]
  • estimular la reabsorción basolateral de Na-K ATPasa → Na + [18]
neuronas en ganglios autónomossistema nerviosoacetilcolina → receptor M1Programa de apoyo económico social (EPSP)
neuronas en el sistema nervioso centralsistema nervioso
  • Excitación neuronal (5-HT) [13] [19] : 187 
  • memoria (glutamato) [20]
plaquetassistema circulatorioReceptor 5-HT → 5-HT2A [13] : 187 agregación [13] : 187 
células ependimarias ( plexo coroideo )sistema ventricularReceptor 5-HT → 5-HT2C [13] : 187 ↑  secreción de líquido cefalorraquídeo [13] : 187 
músculo del corazónsistema circulatorioefecto ionotrópico positivo [11]
células serosas ( glándula salival )sistema digestivo
  • ↑ secreción [11]
  • ↑ niveles de potasio salival .
células serosas ( glándula lagrimal )sistema digestivo
  • ↑ secreción [13] : 127 
adipocitosistema digestivo / sistema endocrino
hepatocitosistema digestivo
células de las glándulas sudoríparassistema tegumentario
  • ↑ secreción [11]
células parietalessistema digestivoacetilcolina → receptores M3 [21]↑ secreción de ácido gástrico
linfocitosistema inmunitario
mielocitosistema inmunitario

Patología

La proteína quinasa C, activada por el promotor tumoral éster de forbol , puede fosforilar potentes activadores de la transcripción y, por lo tanto, conducir a una mayor expresión de oncogenes, promoviendo la progresión del cáncer [22] o interferir con otros fenómenos. Sin embargo, la exposición prolongada al éster de forbol promueve la regulación negativa de la proteína quinasa C. Las mutaciones de pérdida de función [23] y los niveles bajos de proteína PKC [24] son ​​frecuentes en el cáncer, lo que respalda un papel supresor tumoral general de la proteína quinasa C.

Las enzimas de la proteína quinasa C son mediadores importantes de la permeabilidad vascular y se las ha implicado en diversas enfermedades vasculares, incluidos los trastornos asociados con la hiperglucemia en la diabetes mellitus, así como la lesión endotelial y el daño tisular relacionados con el humo del cigarrillo. La activación de bajo nivel de PKC es suficiente para revertir la quiralidad celular a través de la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa/AKT y altera la organización de las proteínas de unión entre células con quiralidad opuesta, lo que conduce a un cambio sustancial inesperado en la permeabilidad endotelial, que a menudo conduce a inflamación y enfermedad. [25]

Inhibidores

Los inhibidores de la proteína quinasa C, como la ruboxistaurina , pueden ser potencialmente beneficiosos en la nefropatía diabética periférica . [26]

La queleritrina es un inhibidor selectivo natural de la PKC. Otros inhibidores naturales de la PKC son el miyabenol C , la miricitrina y el gosipol .

Otros PKCI: Verbascósido , BIM-1 , Ro31-8220 .

La briostatina 1 puede actuar como un inhibidor de la PKC; se investigó para el cáncer.

El tamoxifeno es un inhibidor de la PKC. [27]

Activadores

El activador de la proteína quinasa C, ingenol mebutato , derivado de la planta Euphorbia peplus , está aprobado por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica . [28] [29]

La briostatina 1 puede actuar como activador de PKCe y desde 2016 se está investigando para la enfermedad de Alzheimer . [30]

El 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (PMA o TPA) es un imitador del diacilglicerol que puede activar las PKC clásicas. A menudo se utiliza junto con la ionomicina , que proporciona las señales dependientes del calcio necesarias para la activación de algunas PKC.

Véase también

Referencias

  1. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). "La esteatosis inhibe la entrada de Ca²⁺ operada por el depósito de células hepáticas y reduce el Ca²⁺ del ER a través de un mecanismo dependiente de la proteína quinasa C". The Biochemical Journal . 466 (2): 379–90. doi :10.1042/BJ20140881. PMID  25422863.
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "El análogo del péptido similar al glucagón-1, exendina-4, revierte la señalización intracelular de Ca2+ alterada en hepatocitos esteatósicos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación celular molecular . 1863 (9): 2135–46. doi : 10.1016/j.bbamcr.2016.05.006 . PMID  27178543.
  3. ^ Mellor H, Parker PJ (junio de 1998). "La superfamilia extendida de la proteína quinasa C". The Biochemical Journal . 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi :10.1042/bj3320281. PMC 1219479 . PMID  9601053. 
  4. ^ Nishizuka Y (abril de 1995). "Proteína quinasa C y señalización lipídica para respuestas celulares sostenidas". FASEB Journal . 9 (7): 484–96. doi : 10.1096/fasebj.9.7.7737456 . PMID  7737456. S2CID  31065063.
  5. ^ Garcia-Concejo A, Larhammar D (2021). "Evolución de la familia de la proteína quinasa C en vertebrados con mandíbula". Dev Biol . 479 : 77–90. doi : 10.1016/j.ydbio.2021.07.013 . PMID  34329618.
  6. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (julio de 2000). "Se requiere un sitio de acoplamiento de la proteína quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinosítido (PDK1) para la fosforilación de la proteína quinasa Czeta (PKCzeta) y la quinasa 2 relacionada con PKC por PDK1". The Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20806–13. doi : 10.1074/jbc.M000421200 . PMID  10764742. S2CID  27535562.
  7. ^ Hauschild, Swantje; Tauber, Svantje; Lauber, Beatrice; Thiel, Cora S.; Layer, Liliana E.; Ullrich, Oliver (1 de noviembre de 2014). "Regulación de células T en microgravedad: el conocimiento actual a partir de experimentos in vitro realizados en el espacio, vuelos parabólicos e instalaciones terrestres". Acta Astronautica . 104 (1): 365–377. Bibcode :2014AcAau.104..365H. doi : 10.1016/j.actaastro.2014.05.019 . ISSN  0094-5765.
  8. ^ Sun M, Alkon DL (2014). "Las "quinasas de memoria": funciones de las isoformas de PKC en el procesamiento de señales y la formación de la memoria". Progreso en biología molecular y ciencia traslacional . 122 : 31–59. doi :10.1016/B978-0-12-420170-5.00002-7. PMID  24484697.
  9. ^ Staal, Jens; Driege, Yasmine; Haegman, Mira; Kreike, Marja; Iliaki, Styliani; Vanneste, Domien; Lork, María; Afonina, Inna S.; Braun, Harald; Beyaert, Rudi (13 de agosto de 2020). "Definición del espacio combinatorio de nodos de transducción de señales PKC :: CARD-CC". El Diario FEBS . 288 (5): 1630-1647. doi :10.1111/feb.15522. ISSN  1742-4658. PMID  32790937. S2CID  221123226.
  10. ^ ab Biancani P, Harnett KM (2006). "Transducción de señales en el músculo circular del esfínter esofágico inferior, PARTE 1: cavidad oral, faringe y esófago". GI Motility Online . doi :10.1038/gimo24 (inactivo 2024-09-12).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )
  11. ^ abcde Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). "Tabla 20:2". Neurociencia (tercera edición). Sunderland, Mass: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  12. ^ Chou EC, Capello SA, Levin RM, Longhurst PA (diciembre de 2003). "Los receptores alfa1-adrenérgicos excitatorios predominan sobre los receptores beta inhibidores en el detrusor dorsal del conejo". The Journal of Urology . 170 (6 Pt 1): 2503–7. doi :10.1097/01.ju.0000094184.97133.69. PMID  14634460.
  13. ^ abcdefghijk Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). "Cap. 10". Farmacología (5.ª ed.). Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.
  14. ^ Koslov DS, Andersson KE (1 de enero de 2013). "Aspectos fisiológicos y farmacológicos de los conductos deferentes: una actualización". Frontiers in Pharmacology . 4 : 101. doi : 10.3389/fphar.2013.00101 . PMC 3749770 . PMID  23986701. 
  15. ^ Sanders KM (julio de 1998). "Receptores acoplados a proteína G en la fisiología gastrointestinal. IV. Regulación neural del músculo liso gastrointestinal". The American Journal of Physiology . 275 (1 Pt 1): G1-7. doi :10.1152/ajpgi.1998.275.1.G1. PMID  9655677.
  16. ^ Parker K, Brunton L, Goodman LS, Lazo JS, Gilman A (2006). Goodman & Gilman's the pharmaceutical basis of therapeutics (11.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. pág. 185. ISBN 978-0-07-142280-2.
  17. ^ "Gen Entrez: receptor colinérgico CHRM1, muscarínico 1".
  18. ^ de Walter F. Boron (2005). Fisiología médica: un enfoque celular y molecular . Elsevier/Saunders. ISBN 978-1-4160-2328-9.Página 787
  19. ^ Barre A, Berthoux C, De Bundel D, Valjent E, Bockaert J, Marin P, Bécamel C (2016). "Los receptores de serotonina 2A presinápticos modulan la plasticidad talamocortical y el aprendizaje asociativo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (10): E1382–91. Bibcode :2016PNAS..113E1382B. doi : 10.1073/pnas.1525586113 . PMC 4791007 . PMID  26903620. 
  20. ^ Jalil SJ, Sacktor TC, Shouval HZ (2015). "PKC atípicas en el mantenimiento de la memoria: los roles de la retroalimentación y la redundancia". Aprendizaje y memoria . 22 (7): 344–53. doi :10.1101/lm.038844.115. PMC 4478332 . PMID  26077687. 
  21. ^ Boro, Walter F. Fisiología médica .
  22. ^ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (marzo de 2009). "La fosforilación del factor de transcripción de activación 2 en la serina 121 por la proteína quinasa C controla la activación de la transcripción mediada por c-Jun". The Journal of Biological Chemistry . 284 (13): 8567–81. doi : 10.1074/jbc.M808719200 . PMC 2659215 . PMID  19176525. 
  23. ^ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (enero de 2015). "Las mutaciones de la proteína quinasa C asociadas al cáncer revelan el papel de la quinasa como supresor tumoral". Cell . 160 (3): 489–502. doi :10.1016/j.cell.2015.01.001. PMC 4313737 . PMID  25619690. 
  24. ^ Baffi TR, Van AN, Zhao W, Mills GB, Newton AC (marzo de 2019). "El control de calidad de la proteína quinasa C por la fosfatasa PHLPP1 revela un mecanismo de pérdida de función en el cáncer". Molecular Cell . 74 (2): 378–392.e5. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.018. PMC 6504549 . PMID  30904392. 
  25. ^ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24 de octubre de 2018). "La quiralidad celular regula las uniones intercelulares y la permeabilidad endotelial". Science Advances . 4 (10): eaat2111. Bibcode :2018SciA....4.2111F. doi :10.1126/sciadv.aat2111. PMC 6200360 . PMID  30397640. 
  26. ^ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (septiembre de 2007). "Inhibición de la proteína quinasa C beta: la promesa para el tratamiento de la nefropatía diabética". Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 16 (5): 397–402. doi :10.1097/MNH.0b013e3281ead025. PMID  17693752. S2CID  72887329.
  27. ^ Zarate, Carlos A.; Manji, Husseini K. (2009). "Inhibidores de la proteína quinasa C: fundamentos de su uso y potencial en el tratamiento del trastorno bipolar". Fármacos para el sistema nervioso central . 23 (7): 569–582. doi :10.2165/00023210-200923070-00003. ISSN:  1172-7047. PMC : 2802274. PMID:  19552485. 
  28. ^ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (febrero de 2009). "Gel de PEP005 (mebutato de ingenol), un nuevo agente para el tratamiento de la queratosis actínica: resultados de un estudio de fase IIa aleatorizado, doble ciego, controlado con vehículo y multicéntrico". The Australasian Journal of Dermatology . 50 (1): 16–22. doi :10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID  19178487. S2CID  19308099.
  29. ^ "La FDA aprueba el gel Picato® (mebutato de ingenol), la primera y única terapia tópica para la queratosis actínica (AK) con dosificación diaria de 2 o 3 días consecutivos". eMedicine . Yahoo! Finance. 25 de enero de 2012. Archivado desde el original el 10 de febrero de 2012 . Consultado el 14 de febrero de 2012 .
  30. ^ Se presenta a la FDA un protocolo modificado para el ensayo de fase 2b de una terapia avanzada para el Alzheimer. Agosto de 2016
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