Sitio de enlace
Área de enlace de coordenadas específicas de moléculas en sistemas biológicos
La glucosa se une a la hexoquinasa en el sitio activo al comienzo de la glucólisis.

En bioquímica y biología molecular, un sitio de unión es una región en una macromolécula como una proteína que se une a otra molécula con especificidad . [1] El socio de unión de la macromolécula a menudo se conoce como ligando . [2] Los ligandos pueden incluir otras proteínas (lo que resulta en una interacción proteína-proteína ), [3] sustratos enzimáticos , [4] segundos mensajeros , hormonas o moduladores alostéricos . [5] El evento de unión a menudo, pero no siempre, está acompañado por un cambio conformacional que altera la función de la proteína . [6] La unión a los sitios de unión de proteínas es más a menudo reversible (transitoria y no covalente ), pero también puede ser covalente reversible [7] o irreversible. [8] [9]

Función

La unión de un ligando a un sitio de unión en la proteína a menudo desencadena un cambio en la conformación de la proteína y da como resultado una función celular alterada. Por lo tanto, el sitio de unión en la proteína es parte crítica de las vías de transducción de señales . [10] Los tipos de ligandos incluyen neurotransmisores , toxinas , neuropéptidos y hormonas esteroides . [11] Los sitios de unión incurren en cambios funcionales en varios contextos, incluida la catálisis enzimática, la señalización de vías moleculares, la regulación homeostática y la función fisiológica. La carga eléctrica , la forma estérica y la geometría del sitio permiten selectivamente que ligandos altamente específicos se unan, activando una cascada particular de interacciones celulares de las que la proteína es responsable. [12] [13] [14]

Catálisis

La energía de activación disminuye en presencia de una enzima para catalizar la reacción.

Las enzimas provocan la catálisis al unirse con mayor fuerza a los estados de transición que los sustratos y productos. En el sitio de unión catalítica, pueden actuar sobre el sustrato varias interacciones diferentes, que van desde la catálisis eléctrica, la catálisis ácida y básica, la catálisis covalente y la catálisis de iones metálicos. [11] Estas interacciones disminuyen la energía de activación de una reacción química al proporcionar interacciones favorables para estabilizar la molécula de alta energía. La unión de enzimas permite una mayor proximidad y la exclusión de sustancias irrelevantes para la reacción. Esta unión específica también desalienta las reacciones secundarias. [15] [11]

Los tipos de enzimas que pueden realizar estas acciones incluyen oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas. [16]

Por ejemplo, la transferasa hexoquinasa cataliza la fosforilación de la glucosa para formar glucosa-6-fosfato. Los residuos del sitio activo de la hexoquinasa permiten la estabilización de la molécula de glucosa en el sitio activo y estimulan el inicio de una vía alternativa de interacciones favorables, disminuyendo la energía de activación. [17]

Inhibición

La inhibición de proteínas mediante la unión del inhibidor puede inducir una obstrucción en la regulación de la vía, la regulación homeostática y la función fisiológica.

Los inhibidores competitivos compiten con el sustrato para unirse a las enzimas libres en los sitios activos y, por lo tanto, impiden la producción del complejo enzima-sustrato tras la unión. Por ejemplo, la intoxicación por monóxido de carbono se produce por la unión competitiva del monóxido de carbono en lugar del oxígeno en la hemoglobina.

Los inhibidores no competitivos , por el contrario, se unen simultáneamente al sustrato en los sitios activos. Al unirse a un complejo enzima-sustrato (ES), se forma un complejo enzima-sustrato-inhibidor (ESI). De manera similar a los inhibidores competitivos, la velocidad de formación del producto también disminuye. [4]

Por último, los inhibidores mixtos pueden unirse tanto a la enzima libre como al complejo enzima-sustrato. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores competitivos y no competitivos, los inhibidores mixtos se unen al sitio alostérico. La unión alostérica induce cambios conformacionales que pueden aumentar la afinidad de la proteína por el sustrato. Este fenómeno se denomina modulación positiva. Por el contrario, la unión alostérica que disminuye la afinidad de la proteína por el sustrato se denomina modulación negativa. [18]

Tipos

Sitio activo

En el sitio activo, un sustrato se une a una enzima para inducir una reacción química. [19] [20] Los sustratos, estados de transición y productos pueden unirse al sitio activo, así como cualquier inhibidor competitivo. [19] Por ejemplo, en el contexto de la función proteica, la unión del calcio a la troponina en las células musculares puede inducir un cambio conformacional en la troponina. Esto permite que la tropomiosina exponga el sitio de unión actina-miosina al que se une la cabeza de miosina para formar un puente cruzado e inducir una contracción muscular . [21]

En el contexto de la sangre, un ejemplo de unión competitiva es el monóxido de carbono, que compite con el oxígeno por el sitio activo del hemo . La alta afinidad del monóxido de carbono puede superar al oxígeno en presencia de una baja concentración de oxígeno. En estas circunstancias, la unión del monóxido de carbono induce un cambio de conformación que desalienta al hemo a unirse al oxígeno, lo que da lugar a una intoxicación por monóxido de carbono. [4]

Unión enzimática competitiva y no competitiva en el sitio activo y regulador (alostérico) respectivamente.

Sitio alostérico

En el sitio regulador, la unión de un ligando puede provocar una función proteica amplificada o inhibida. [4] [22] La unión de un ligando a un sitio alostérico de una enzima multimérica a menudo induce una cooperatividad positiva, es decir, la unión de un sustrato induce un cambio de conformación favorable y aumenta la probabilidad de que la enzima se una a un segundo sustrato. [23] Los ligandos del sitio regulador pueden involucrar ligandos homotrópicos y heterotrópicos , en los que uno o varios tipos de moléculas afectan la actividad enzimática respectivamente. [24]

Las enzimas que están altamente reguladas son a menudo esenciales en las vías metabólicas. Por ejemplo, la fosfofructoquinasa (PFK), que fosforila la fructosa en la glucólisis, está regulada en gran medida por el ATP. Su regulación en la glucólisis es imperativa porque es el paso de compromiso y limitante de la vía. La PFK también controla la cantidad de glucosa designada para formar ATP a través de la vía catabólica . Por lo tanto, en niveles suficientes de ATP, la PFK es inhibida alostéricamente por el ATP. Esta regulación conserva de manera eficiente las reservas de glucosa, que pueden ser necesarias para otras vías. El citrato, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, también funciona como un regulador alostérico de la PFK. [24] [25]

Sitios de unión de cadena simple y multicadena

Los sitios de unión también se pueden caracterizar por sus características estructurales. Los sitios de cadena simple (de ligandos “monodésmicos”, μόνος: single, δεσμός: binding) están formados por una sola cadena proteica, mientras que los sitios de cadena múltiple (de ligandos “polidésmicos”, πολοί: many) [26] son ​​frecuentes en los complejos proteicos y están formados por ligandos que se unen a más de una cadena proteica, típicamente en o cerca de las interfaces proteicas. Investigaciones recientes muestran que la estructura del sitio de unión tiene profundas consecuencias para la biología de los complejos proteicos (evolución de la función, alosterio). [27] [28]

Sitios de unión crípticos

Los sitios de unión crípticos son los sitios de unión que se forman transitoriamente en una forma apo o que son inducidos por la unión de ligando. La consideración de los sitios de unión crípticos aumenta el tamaño del proteoma humano potencialmente " medicable " de ~40% a ~78% de las proteínas asociadas a la enfermedad. [29] Los sitios de unión han sido investigados por: máquina de vectores de soporte aplicada al conjunto de datos "CryptoSite", [29] extensión del conjunto de datos "CryptoSite", [30] simulación de dinámica molecular a escala de tiempo larga con modelo de estado de Markov y con experimentos biofísicos, [31] e índice de sitio críptico que se basa en el área de superficie accesible relativa . [32]

Curvas de encuadernación

Los patrones de unión sigmoideos versus hiperbólicos demuestran el carácter cooperativo y no cooperativo de las enzimas.

Las curvas de unión describen el comportamiento de unión del ligando a una proteína. Las curvas se pueden caracterizar por su forma, sigmoidea o hiperbólica, que refleja si la proteína exhibe o no un comportamiento de unión cooperativo o no cooperativo respectivamente. [33] Normalmente, el eje x describe la concentración de ligando y el eje y describe la saturación fraccionaria de ligandos unidos a todos los sitios de unión disponibles. [4] La ecuación de Michaelis Menten se utiliza habitualmente para determinar la forma de la curva. La ecuación de Michaelis Menten se deriva en función de las condiciones de estado estable y tiene en cuenta las reacciones enzimáticas que tienen lugar en una solución. Sin embargo, cuando la reacción tiene lugar mientras la enzima está unida a un sustrato, la cinética se desarrolla de forma diferente. [34]

Los modelos con curvas de unión son útiles para evaluar las afinidades de unión del oxígeno a la hemoglobina y la mioglobina en la sangre. La hemoglobina, que tiene cuatro grupos hemo, exhibe una unión cooperativa . Esto significa que la unión del oxígeno a un grupo hemo en la hemoglobina induce un cambio de conformación favorable que permite una mayor favorabilidad de unión del oxígeno para los siguientes grupos hemo. En estas circunstancias, la curva de unión de la hemoglobina será sigmoidea debido a su mayor favorabilidad de unión para el oxígeno. Dado que la mioglobina tiene solo un grupo hemo, exhibe una unión no cooperativa que es hiperbólica en una curva de unión. [35]

Aplicaciones

Las diferencias bioquímicas entre distintos organismos y los seres humanos son útiles para el desarrollo de fármacos . Por ejemplo, la penicilina mata las bacterias inhibiendo la enzima bacteriana DD -transpeptidasa , destruyendo el desarrollo de la pared celular bacteriana e induciendo la muerte celular. Por lo tanto, el estudio de los sitios de unión es relevante para muchos campos de investigación, incluidos los mecanismos del cáncer, [36] la formulación de fármacos, [37] y la regulación fisiológica. [38] La formulación de un inhibidor para silenciar la función de una proteína es una forma común de terapia farmacéutica. [39]

El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa al competir con el sustrato ácido fólico. Sitio de unión en azul, inhibidor en verde y sustrato en negro.

En el ámbito del cáncer, se utilizan ligandos que se editan para que tengan una apariencia similar al ligando natural para inhibir el crecimiento tumoral. Por ejemplo, el metotrexato , un quimioterapéutico , actúa como un inhibidor competitivo en el sitio activo de la dihidrofolato reductasa . [40] Esta interacción inhibe la síntesis de tetrahidrofolato , deteniendo la producción de ADN, ARN y proteínas. [40] La inhibición de esta función reprime el crecimiento neoplásico y mejora la psoriasis grave y la artritis reumatoide adulta . [39]

En el caso de las enfermedades cardiovasculares, se utilizan fármacos como los betabloqueantes para tratar a los pacientes con hipertensión. Los betabloqueantes (β-bloqueantes) son agentes antihipertensivos que bloquean la unión de las hormonas adrenalina y noradrenalina a los receptores β1 y β2 del corazón y los vasos sanguíneos. Estos receptores normalmente median la respuesta simpática de "lucha o huida", que provoca la constricción de los vasos sanguíneos. [41]

Los inhibidores competitivos también se encuentran ampliamente disponibles comercialmente. La toxina botulínica , conocida comercialmente como Botox, es una neurotoxina que causa parálisis flácida en el músculo debido a su unión a los nervios dependientes de la acetilcolina. Esta interacción inhibe las contracciones musculares, dando la apariencia de músculo liso. [42]

Predicción

Se han desarrollado varias herramientas computacionales para predecir la ubicación de los sitios de unión en las proteínas. [22] [43] [44] Estos se pueden clasificar ampliamente en métodos basados ​​en secuencias o basados ​​en estructuras. [44] Los métodos basados ​​en secuencias se basan en el supuesto de que las secuencias de las porciones funcionalmente conservadas de las proteínas, como el sitio de unión, se conservan. Los métodos basados ​​en la estructura requieren la estructura 3D de la proteína. Estos métodos a su vez se pueden subdividir en métodos basados ​​en plantillas y en bolsillos. [44] Los métodos basados ​​en plantillas buscan similitudes 3D entre la proteína objetivo y las proteínas con sitios de unión conocidos. Los métodos basados ​​en bolsillos buscan superficies cóncavas o bolsillos enterrados en la proteína objetivo que posean características como hidrofobicidad y capacidad de enlace de hidrógeno que les permitan unirse a ligandos con alta afinidad. [44] Aunque aquí se utiliza el término bolsillo, se pueden utilizar métodos similares para predecir los sitios de unión utilizados en interacciones proteína-proteína que suelen ser más planas, no en bolsillos. [45]

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