Leucemia linfoblástica aguda
Cáncer de sangre caracterizado por sobreproducción de linfoblastos.

Condición médica
Leucemia linfoblástica aguda
Otros nombresLeucemia linfocítica aguda, leucemia linfoide aguda
De izquierda a derecha: tipos morfológicos L1, L2, L3 de leucemias linfoblásticas agudas
EspecialidadHematología , oncología
SíntomasSensación de cansancio, palidez, fiebre, sangrado o hematomas con facilidad, dolor de huesos, ganglios linfáticos agrandados [1]
ComplicacionesInfección , síndrome de lisis tumoral [2] [3]
Inicio habitual2–5 años [4]
TiposLLA de células B , LLA de células T [2]
CausasGeneralmente desconocido [5]
Factores de riesgoGemelo idéntico con LLA, síndrome de Down , anemia de Fanconi , ataxia telangiectasia , síndrome de Klinefelter , alto peso al nacer , exposición significativa a la radiación [6] [5] [1]
Método de diagnósticoAnálisis de sangre y examen de médula ósea [3]
Diagnóstico diferencialMononucleosis infecciosa , leucemia mieloide aguda , linfoma linfoblástico , anemia aplásica [3]
TratamientoQuimioterapia , trasplante de células madre , radioterapia , terapia dirigida [7] [1]
PronósticoNiños : 90% de tasa de supervivencia a cinco años [2]
Adultos : 35% de supervivencia a cinco años [8]
Frecuencia1 de cada 1.750 niños [4] [9]
Fallecidos111.000 (2015) [10]

La leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) es un cáncer de la línea linfoide de células sanguíneas que se caracteriza por el desarrollo de grandes cantidades de linfocitos inmaduros . [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio, palidez de la piel, fiebre , sangrado o hematomas con facilidad, ganglios linfáticos agrandados o dolor óseo. [1] Como leucemia aguda , la LLA progresa rápidamente y suele ser mortal en cuestión de semanas o meses si no se trata. [11]

En la mayoría de los casos, la causa es desconocida. [2] Los factores de riesgo genéticos pueden incluir el síndrome de Down , el síndrome de Li-Fraumeni o la neurofibromatosis tipo 1. [ 1] Los factores de riesgo ambientales pueden incluir la exposición significativa a la radiación o la quimioterapia previa . [1] La evidencia con respecto a los campos electromagnéticos o pesticidas no está clara. [4] [6] Algunos plantean la hipótesis de que una respuesta inmune anormal a una infección común puede ser un desencadenante. [4] El mecanismo subyacente involucra múltiples mutaciones genéticas que resultan en una división celular rápida . [2] Los linfocitos inmaduros excesivos en la médula ósea interfieren con la producción de nuevos glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . [1] El diagnóstico es típicamente leucemia linfoblástica aguda basada en análisis de sangre y examen de médula ósea . [3]

La leucemia linfoblástica aguda se trata inicialmente con quimioterapia destinada a lograr la remisión . [2] A esto le sigue otra quimioterapia que suele durar varios años. [2] El tratamiento suele incluir también quimioterapia intratecal , ya que la quimioterapia sistémica puede tener una penetración limitada en el sistema nervioso central y este es un sitio común de recaída de la leucemia linfoblástica aguda. [12] [13]

El tratamiento también puede incluir radioterapia si se ha propagado al cerebro . [2] Se puede utilizar un trasplante de células madre si la enfermedad reaparece después del tratamiento estándar. [2] Se están utilizando y estudiando tratamientos adicionales como la inmunoterapia de células T con receptores de antígenos quiméricos . [2]

La leucemia linfoblástica aguda afectó a unas 876.000 personas en todo el mundo en 2015 y provocó unas 111.000 muertes. [14] [10] Se presenta con mayor frecuencia en niños, en particular entre dos y cinco años. [15] [4] En los Estados Unidos es la causa más común de cáncer y muerte por cáncer entre los niños. [2] La leucemia linfoblástica aguda es notable por ser el primer cáncer diseminado que se curó. [16] La supervivencia de los niños aumentó de menos del 10% en la década de 1960 al 90% en 2015. [2] Las tasas de supervivencia siguen siendo más bajas para los bebés (50%) [17] y los adultos (35%). [8]

Signos y síntomas

Los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos, particularmente en niños. Más del 50% de los niños con leucemia tenían una o más de cinco características: hígado palpable (64%), bazo palpable (61%), tez pálida (54%), fiebre (53%) y hematomas (52%). [18] Además, las infecciones recurrentes, la sensación de cansancio, el dolor en brazos o piernas y los ganglios linfáticos agrandados pueden ser características prominentes. Los síntomas B , como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, también suelen estar presentes. [19]

Los síntomas del sistema nervioso central (SNC), como las neuropatías craneales debidas a la infiltración meníngea, se identifican en menos del 10 % de los adultos y en menos del 5 % de los niños, en particular la leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (leucemia de Burkitt) en el momento de la presentación. [20]

Los signos y síntomas de la leucemia linfoblástica aguda son variables e incluyen: [21]

  • Debilidad generalizada y sensación de cansancio.
  • Anemia
  • Mareo
  • Dolor de cabeza, vómitos, letargo, rigidez del cuello [22] o parálisis de los nervios craneales [23] (afectación del SNC)
  • Fiebre e infección frecuentes o inexplicables
  • Pérdida de peso y/o pérdida de apetito
  • Moretones excesivos e inexplicables
  • Dolor en los huesos, dolor en las articulaciones (causado por la propagación de células "blásticas" a la superficie del hueso o a la articulación desde la cavidad medular)
  • Falta de aliento
  • Ganglios linfáticos, hígado y/o bazo agrandados
  • Edema con fóvea (hinchazón) en las extremidades inferiores y/o el abdomen
  • Petequias, que son pequeñas manchas o líneas rojas en la piel debido a niveles bajos de plaquetas.
  • Agrandamiento testicular
  • Masa mediastínica

Causa

En la leucemia linfoblástica aguda, el desarrollo de las células linfoides se detiene en los linfoblastos (flecha), que también se producen en exceso.

La célula cancerosa en la leucemia linfocítica aguda es el linfoblasto. Los linfoblastos normales se convierten en células B o T maduras que luchan contra las infecciones, también llamadas linfocitos . Las señales del cuerpo controlan la cantidad de linfocitos para que no se produzcan ni muy pocos ni demasiados. En la leucemia linfocítica aguda, tanto el desarrollo normal de algunos linfocitos como el control de la cantidad de células linfoides se vuelven defectuosos. [4] [24]

La leucemia linfoblástica aguda surge cuando un único linfoblasto adquiere muchas mutaciones en genes que afectan el desarrollo y la proliferación de las células sanguíneas . En la leucemia linfoblástica aguda infantil, este proceso comienza en la concepción con la herencia de algunos de estos genes. Estos genes, a su vez, aumentan el riesgo de que se produzcan más mutaciones en las células linfoides en desarrollo. Ciertos síndromes genéticos, como el síndrome de Down , tienen el mismo efecto. También se necesitan factores de riesgo ambientales para ayudar a crear suficientes mutaciones genéticas para causar la enfermedad. La evidencia del papel del medio ambiente se ve en la leucemia linfoblástica aguda infantil entre gemelos, donde solo el 10-15% de ambos gemelos genéticamente idénticos padecen leucemia linfoblástica aguda. Dado que tienen los mismos genes, diferentes exposiciones ambientales explican por qué un gemelo padece leucemia linfoblástica aguda y el otro no. [4]

La leucemia linfoblástica aguda infantil es una variante poco frecuente que se presenta en bebés menores de un año. Los reordenamientos del gen KMT2A (anteriormente MLL ) son los más comunes y se producen en el embrión o el feto antes del nacimiento. [4] Estos reordenamientos dan lugar a una mayor expresión de los genes de desarrollo de las células sanguíneas al promover la transcripción genética y a través de cambios epigenéticos . [25] [26] A diferencia de la leucemia linfoblástica aguda infantil, no se cree que los factores ambientales desempeñen un papel significativo. Aparte del reordenamiento del KMT2A , normalmente solo se encuentra una mutación adicional. [4] No se necesitan exposiciones ambientales para ayudar a crear más mutaciones.

Factores de riesgo

Genética

Los factores de riesgo hereditarios comunes incluyen mutaciones en ARID5B , CDKN2A / 2B , CEBPE , IKZF1 , GATA3 , PIP4K2A y, más raramente, TP53 . Estos genes desempeñan papeles importantes en el desarrollo, la proliferación y la diferenciación celular. [6] [4] [2] Individualmente, la mayoría de estas mutaciones son de bajo riesgo para la LLA. Se produce un riesgo significativo de enfermedad cuando una persona hereda varias de estas mutaciones juntas. [4]

La distribución desigual de los factores de riesgo genéticos puede ayudar a explicar las diferencias en las tasas de enfermedades entre los grupos étnicos. Por ejemplo, la mutación ARID5B es menos común en las poblaciones étnicamente africanas. [4]

Varios síndromes genéticos también conllevan un mayor riesgo de LLA. Estos incluyen: síndrome de Down , anemia de Fanconi , síndrome de Bloom , agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de Shwachman-Diamond , síndrome de Kostmann , neurofibromatosis tipo 1 , ataxia-telangiectasia , hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome de Li-Fraumeni . [16] Menos del 5% de los casos están asociados con un síndrome genético conocido. [8]

Las mutaciones raras en ETV6 y PAX5 se asocian con una forma familiar de LLA con patrones de herencia autosómicos dominantes . [2]

Ambiental

Las exposiciones ambientales que contribuyen a la aparición de LLA son controvertidas y un tema de debate continuo. [6] [4]

La exposición a niveles elevados de radiación proveniente de la radiación nuclear es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de leucemia. [27] La ​​evidencia de si una menor radiación, como la de las imágenes de rayos X durante el embarazo, aumenta el riesgo de enfermedad sigue sin ser concluyente. [6] Los estudios que han identificado una asociación entre las imágenes de rayos X durante el embarazo y la leucemia linfoblástica aguda encontraron solo un riesgo ligeramente mayor. [4] La exposición a una fuerte radiación electromagnética proveniente de líneas eléctricas también se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor de leucemia linfoblástica aguda. Este resultado es cuestionado ya que no se conoce ningún mecanismo causal que vincule la radiación electromagnética con el cáncer. [6] [4]

El alto peso al nacer (superior a 4000 g u 8,8 lbs) también se asocia con un pequeño aumento del riesgo. Tampoco se conoce el mecanismo que vincula el alto peso al nacer con la leucemia linfoblástica aguda. [6]

La evidencia sugiere que la leucemia secundaria puede desarrollarse en individuos tratados con ciertos tipos de quimioterapia, como epipodofilotoxinas y ciclofosfamida . [6] [28]

Infecciones

Hay algunas evidencias de que una infección común, como la influenza , puede promover indirectamente la aparición de LLA. [6] [4] La hipótesis de la infección tardía afirma que la LLA es el resultado de una respuesta inmune anormal a la infección en una persona con factores de riesgo genéticos. El desarrollo retrasado del sistema inmunológico debido a una exposición limitada a la enfermedad puede resultar en una producción excesiva de linfocitos y una mayor tasa de mutación durante una enfermedad. Varios estudios han identificado tasas más bajas de LLA entre los niños con mayor exposición a enfermedades tempranamente en la vida. Los niños muy pequeños que asisten a guarderías tienen tasas más bajas de LLA. La evidencia de muchos otros estudios que analizan la exposición a enfermedades y la LLA no es concluyente. [6] Algunos investigadores han vinculado la hipótesis de la higiene . [29]

Mecanismo

Varios cambios genéticos característicos conducen a la creación de un linfoblasto leucémico. Estos cambios incluyen translocaciones cromosómicas , reordenamientos intracromosómicos , cambios en el número de cromosomas en células leucémicas y mutaciones adicionales en genes individuales. [2] Las translocaciones cromosómicas implican mover una gran región de ADN de un cromosoma a otro. Este movimiento puede dar como resultado la colocación de un gen de un cromosoma que promueve la división celular a un área de transcripción más activa en otro cromosoma. El resultado es una célula que se divide con más frecuencia. Un ejemplo de esto incluye la translocación de C-MYC , un gen que codifica un factor de transcripción que conduce a una mayor división celular, junto a los potenciadores de genes de cadena pesada o ligera de inmunoglobulina , lo que conduce a una mayor expresión de C-MYC y una mayor división celular. [2] Otros grandes cambios en la estructura cromosómica pueden dar como resultado la colocación de dos genes directamente uno al lado del otro. El resultado es la combinación de dos proteínas generalmente separadas en una nueva proteína de fusión . Esta proteína puede tener una nueva función que promueve el desarrollo del cáncer. Ejemplos de esto incluyen el gen de fusión ETV6 – RUNX1 que combina dos factores que promueven el desarrollo de células sanguíneas y el gen de fusión BCR – ABL1 del cromosoma Filadelfia . BCR – ABL1 codifica una tirosina quinasa siempre activada que causa una división celular frecuente. Estas mutaciones producen una célula que se divide con mayor frecuencia, incluso en ausencia de factores de crecimiento . [4] [2]

Otros cambios genéticos en la leucemia linfoblástica aguda de células B incluyen cambios en el número de cromosomas dentro de las células leucémicas. La ganancia de al menos cinco cromosomas adicionales, llamada hiperdiploidía alta, ocurre con mayor frecuencia. Con menor frecuencia, se pierden cromosomas, llamada hipodiploidía , que se asocia con un peor pronóstico. Otros cambios genéticos comunes en la leucemia linfoblástica aguda de células B implican mutaciones no hereditarias en PAX5 e IKZF1 . [2] En la leucemia linfoblástica aguda de células T, pueden ocurrir reordenamientos de LYL1 , TAL1 , TLX1 y TLX3 . [4]

La leucemia linfoblástica aguda se produce cuando hay una cantidad suficiente de estos cambios genéticos en un solo linfoblasto. En la leucemia linfoblástica aguda infantil, por ejemplo, a menudo se encuentra una translocación de un gen de fusión junto con seis u ocho otros cambios genéticos relacionados con la leucemia linfoblástica aguda. [4] El linfoblasto leucémico inicial se copia a sí mismo en una cantidad excesiva de linfoblastos nuevos, ninguno de los cuales puede convertirse en linfocitos funcionales. Estos linfoblastos se acumulan en la médula ósea y pueden propagarse a otros sitios del cuerpo, como los ganglios linfáticos , el mediastino , el bazo , los testículos y el cerebro , lo que provoca los síntomas comunes de la enfermedad. [2]

Diagnóstico

El diagnóstico de LLA comienza con una historia clínica completa, un examen físico , un hemograma completo y frotis de sangre. Si bien muchos síntomas de LLA se pueden encontrar en enfermedades comunes, los síntomas persistentes o inexplicables hacen sospechar cáncer. Debido a que muchas características de la historia clínica y el examen no son específicas de la LLA, a menudo se necesitan más pruebas. Una gran cantidad de glóbulos blancos y linfoblastos en la sangre circulante puede ser sospechosa de LLA porque indica una producción rápida de células linfoides en la médula ósea. Cuanto más altos sean estos números, generalmente indican un peor pronóstico. [30] Si bien los recuentos de glóbulos blancos en la presentación inicial pueden variar significativamente, se observan células linfoblásticas circulantes en frotis de sangre periférica en la mayoría de los casos. [5]

Una biopsia de médula ósea proporciona una prueba concluyente de LLA, generalmente con >20% de todas las células siendo linfoblastos leucémicos. [31] Una punción lumbar (también conocida como punción raquídea) puede determinar si la columna vertebral y el cerebro han sido invadidos. La afectación del cerebro y la columna vertebral se puede diagnosticar ya sea a través de la confirmación de células leucémicas en la punción lumbar o a través de signos clínicos de leucemia del sistema nervioso central como se describió anteriormente. Las pruebas de laboratorio que pueden mostrar anomalías incluyen hemograma, función renal, electrolitos y pruebas de enzimas hepáticas. [21]

El examen patológico , la citogenética (en particular la presencia del cromosoma Filadelfia ) y la inmunofenotipificación establecen si las células leucémicas son mieloblásticas (neutrófilos, eosinófilos o basófilos) o linfoblásticas ( linfocitos B o linfocitos T ). Las pruebas citogenéticas en las muestras de médula ósea pueden ayudar a clasificar la enfermedad y predecir qué tan agresiva será la evolución de la enfermedad. Diferentes mutaciones se han asociado con una supervivencia más corta o más larga. Las pruebas inmunohistoquímicas pueden revelar antígenos TdT o CALLA en la superficie de las células leucémicas. TdT es una proteína expresada tempranamente en el desarrollo de las células pre-T y pre-B, mientras que CALLA es un antígeno que se encuentra en el 80% de los casos de LLA y también en la "crisis blástica" de la LMC .

Las imágenes médicas (como la ecografía o la tomografía computarizada ) pueden detectar invasión de otros órganos , comúnmente los pulmones , el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, el cerebro, los riñones y los órganos reproductivos. [32]

  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA), sangre periférica de un niño, tinción de Pappenheim, aumento x100
    Leucemia linfoblástica aguda (LLA), sangre periférica de un niño, tinción de Pappenheim, aumento x100
  • Frotis de médula ósea (gran aumento) de una persona con leucemia linfoblástica aguda
    Frotis de médula ósea (gran aumento) de una persona con leucemia linfoblástica aguda
  • Frotis de médula ósea de una persona con leucemia linfoblástica aguda
    Frotis de médula ósea de una persona con leucemia linfoblástica aguda

Inmunofenotipado

Además de la morfología celular y la citogenética, la inmunofenotipificación , una técnica de laboratorio utilizada para identificar las proteínas que se expresan en la superficie celular, es un componente clave en el diagnóstico de la LLA. El método preferido de inmunofenotipificación es mediante citometría de flujo . En los linfoblastos malignos de la LLA, la expresión de la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) en la superficie celular puede ayudar a diferenciar las células linfocíticas malignas de los linfocitos reactivos , glóbulos blancos que reaccionan normalmente a una infección en el cuerpo. Por otro lado, la mieloperoxidasa (MPO), un marcador del linaje mieloide , normalmente no se expresa. Debido a que las células B precursoras y las células T precursoras tienen el mismo aspecto, la inmunofenotipificación puede ayudar a diferenciar el subtipo de LLA y el nivel de madurez de los glóbulos blancos malignos. Los subtipos de LLA se determinan por inmunofenotipo y de acuerdo con las etapas de maduración. [5]

Linaje de células BLinaje de células T
pre-pre-B ALL (pro-B-ALL)precursores T-ALL
común TODOleucemia linfoblástica aguda de células T maduras
pre-B ALL
Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (leucemia de Burkitt – FAB L3)

Se utiliza un amplio panel de anticuerpos monoclonales contra marcadores de la superficie celular, en particular CD o marcadores de grupos de diferenciación, para clasificar las células por linaje. A continuación se presentan los marcadores inmunológicos asociados con la leucemia linfoblástica aguda de células B y células T. [33]

Marcadores inmunológicosLinaje de células BLinaje de células T
Linaje de células B
CD19, CD22, CD79a+−
CD10− o + (común TODOS)
Ig citoplasmática− o + (pre-B ALL)
Ig de superficie− o + (LLA de células B maduras)
TdT++
Linaje de células T
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8−+
TdT++

Citogenética

El análisis citogenético ha mostrado diferentes proporciones y frecuencias de anomalías genéticas en casos de LLA de diferentes grupos de edad. Esta información es particularmente valiosa para la clasificación y puede explicar en parte los diferentes pronósticos de estos grupos. Con respecto al análisis genético, los casos se pueden estratificar según la ploidía , un número de conjuntos de cromosomas en la célula y anomalías genéticas específicas, como las translocaciones . Las células hiperdiploides se definen como células con más de 50 cromosomas, mientras que las hipodiploides se definen como células con menos de 44 cromosomas. Los casos hiperdiploides tienden a tener un buen pronóstico, mientras que los casos hipodiploides no. [33] Por ejemplo, la anomalía específica más común en la LLA-B infantil es la translocación t(12;21) ETV6 – RUNX1 , en la que el gen RUNX1 , que codifica una proteína involucrada en el control transcripcional de la hematopoyesis , ha sido translocado y reprimido por la proteína de fusión ETV6 – RUNX1 . [34]

A continuación se muestra una tabla con las frecuencias de algunas translocaciones citogenéticas y anomalías genéticas moleculares en la LLA.

Translocación citogenéticaAnormalidad genética molecular%
t críptico(12;21)Fusión TEL - AML1 [35]25,4% [36]
t(1;19)(q23;p13)Fusión E2A – PBX ( PBX1 ) [37]4,8% [36]
t(9;22)(q34;q11)Fusión BCR-ABL (P185) [38]1,6% [36]
t(4;11)(q21;q23)Fusión MLL – AF4 [39]1,6% [36]
t(8;14)(q24;q32)Fusión IGH - MYC [40]
t(11;14)(p13;q11)Fusión TCR - RBTN2 [41]

Clasificación

franco-estadounidense-británico

Históricamente, antes de 2008, la LLA se clasificaba morfológicamente utilizando el sistema franco-estadounidense-británico (FAB), que se basaba en gran medida en la evaluación morfológica. El sistema FAB tiene en cuenta información sobre el tamaño, el citoplasma , los nucléolos , la basofilia (color del citoplasma) y la vacuolación (propiedades similares a las burbujas). [42] [43]

Subtipo FABTipo de célulaCaracterísticasComentarios
TODOS - L1Célula T o célula pre-BCélulas pequeñas y homogéneas (uniformes)
TODOS - L2Célula T o célula pre-BCélulas grandes y heterogéneas (variadas)
TODOS - L3Célula BCélulas grandes y variadas con vacuolas.Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras, también denominada leucemia de Burkitt. ​​Por lo general, el pronóstico es malo con el tratamiento estándar.

Si bien algunos médicos aún utilizan el esquema FAB para describir la apariencia de las células tumorales, gran parte de esta clasificación se ha abandonado debido a su impacto limitado en la elección del tratamiento y el valor pronóstico. [44] : 491 

Organización Mundial de la Salud

En 2008, la Organización Mundial de la Salud desarrolló la clasificación de la leucemia linfoblástica aguda en un intento de crear un sistema de clasificación que fuera más relevante clínicamente y pudiera producir decisiones significativas de pronóstico y tratamiento. Este sistema reconoció las diferencias en las características genéticas, inmunofenotípicas , moleculares y morfológicas encontradas a través de pruebas de diagnóstico citogenético y molecular . [45] : 1531–1535  [33] Esta subtipificación ayuda a determinar el pronóstico y el tratamiento más apropiado para cada caso específico de LLA.

Los subtipos de la OMS relacionados con la LLA son: [46]

  • Leucemia/linfoma linfoblástico de células B
    • No especificado de otra manera (NOS)
    • con anomalías genéticas recurrentes
    • con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
    • con t(v;11q23.3); KMT2A  reordenado
    • con t(12;21)(p13.2;q22.1);  ETV6-RUNX1
    • con t(5;14)(q31.1;q32.3)  IL3-IGH
    • con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1
    • con hiperdiploidía
    • con hipodiploidía
  • Leucemia/linfoma linfoblástico de células T
  • Leucemias agudas de linaje ambiguo
    • Leucemia aguda indiferenciada
    • Leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) con t(9;22)(q34.1;q11.2);  BCR–ABL1
    • MPAL con t(v;11q23.3);  KMT2A  reordenado
    • MPAL, B/mieloide, NOS
    • MPAL, T/mieloide, NOS

Tratamiento

Dos niñas con leucemia linfoblástica aguda que muestran acceso intravenoso para quimioterapia

El objetivo del tratamiento es inducir una remisión duradera , definida como la ausencia de células cancerosas detectables en el cuerpo (generalmente menos del 5% de células blásticas en la médula ósea) o la ausencia de enfermedad mínima residual.

En las últimas décadas, se han logrado avances para aumentar la eficacia de los regímenes de tratamiento, lo que ha dado como resultado mayores tasas de supervivencia. Los posibles tratamientos para la leucemia aguda incluyen quimioterapia , esteroides , radioterapia , tratamientos combinados intensivos (incluidos trasplantes de médula ósea o células madre ), terapia dirigida y/o factores de crecimiento. [7] [47]

Quimioterapia

La quimioterapia es el tratamiento inicial de elección y la mayoría de las personas con leucemia linfoblástica aguda reciben una combinación de medicamentos. No existen opciones quirúrgicas debido a la distribución de las células malignas en todo el cuerpo . En general, la quimioterapia citotóxica para la leucemia linfoblástica aguda combina múltiples fármacos antileucémicos adaptados a cada persona. La quimioterapia para la leucemia linfoblástica aguda consta de tres fases: inducción de la remisión, intensificación y terapia de mantenimiento.

FaseDescripción [48] [49]Agentes [48] [49]
Inducción de la remisiónObjetivo:
  • Mata rápidamente la mayoría de las células tumorales.
  • Reducir los blastos leucémicos en la médula ósea a <5% y eliminar las células tumorales de la sangre.
  • Inducir ausencia de otros signos y síntomas de la enfermedad.

Se debe vigilar de cerca el síndrome de lisis tumoral después de iniciar la terapia.

Es importante monitorear la respuesta inicial al tratamiento, ya que la falta de eliminación de blastos en la sangre o la médula ósea dentro de las primeras dos semanas de terapia se ha asociado con un mayor riesgo de recaída.

  • Puede ser necesario intensificar el tratamiento si no se induce la remisión.

Iniciar profilaxis del SNC y administrar quimioterapia intratecal a través del reservorio de Ommaya o múltiples punciones lumbares.

Combinación de:

La profilaxis del sistema nervioso central se puede lograr a través de: [50]

En la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo, la intensidad del tratamiento de inducción inicial puede ser menor que la que se ha administrado tradicionalmente. [51] [52]

Consolidación/intensificaciónUtilice altas dosis de quimioterapia para reducir aún más la carga tumoralLos protocolos típicos utilizan lo siguiente, dado como bloques (varía de 1 a 3 bloques según la categoría de riesgo de la persona) en diferentes combinaciones de múltiples medicamentos:

La recaída del sistema nervioso central se trata con la administración intratecal de hidrocortisona , metotrexato y citarabina.

Terapia de mantenimientoMatar cualquier célula residual que no haya sido eliminada por los regímenes de inducción e intensificación de la remisión.
  • A veces puede comenzar inmediatamente después de la inducción de la remisión y ser interrumpido por ráfagas de terapia de consolidación/intensificación.
  • Aunque estas células residuales son pocas, pueden causar recaídas si no se erradican.
  • La duración de la terapia de mantenimiento es de tres años para los niños, dos años para las niñas y adultos.
El protocolo típico incluiría:
  • mercaptopurina oral diaria
  • metotrexato oral semanal
  • Tratamiento mensual de 5 días con vincristina intravenosa y corticosteroides orales.

Los regímenes de quimioterapia para adultos imitan a los de la leucemia linfoblástica aguda infantil; sin embargo, están vinculados con un mayor riesgo de recaída de la enfermedad con quimioterapia sola. Dos subtipos de leucemia linfoblástica aguda (LLA de células B y LLA de células T) requieren consideraciones especiales cuando se trata de seleccionar un régimen de tratamiento adecuado en adultos con LLA. La LLA de células B a menudo se asocia con anomalías citogenéticas (específicamente, t(8;14), t(2;8) y t(8;22)), que requieren una terapia agresiva que consiste en regímenes breves de alta intensidad. La LLA de células T responde más a los agentes que contienen ciclofosfamida. [49]

Las actualizaciones recientes en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos incluyen avances en inmunoterapia, en particular el uso de anticuerpos monoclonales como blinatumomab e inotuzumab ozogamicina, que se dirigen a células cancerosas específicas y se utilizan junto con el trasplante de células madre. Además, se incorporan inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) como imatinib y dasatinib para la LLA con cromosoma Filadelfia positivo, lo que mejora los resultados del tratamiento. [53]

Radioterapia

La radioterapia se utiliza en zonas óseas dolorosas, en casos de alta carga de enfermedad o como parte de la preparación para un trasplante de médula ósea (irradiación corporal total). En el pasado, los médicos utilizaban comúnmente la radiación en forma de radiación cerebral total para la profilaxis del sistema nervioso central, con el fin de prevenir la aparición y/o recurrencia de la leucemia en el cerebro. Estudios recientes demostraron que la quimioterapia del SNC proporcionó resultados favorables pero con menos efectos secundarios en el desarrollo. Como resultado, el uso de la radiación cerebral total ha sido más limitado. La mayoría de los especialistas en leucemia en adultos han abandonado el uso de la radioterapia para la profilaxis del SNC, y en su lugar utilizan quimioterapia intratecal. [54] [8]

Terapia biológica

La selección de dianas biológicas en función de sus efectos combinatorios sobre los linfoblastos leucémicos puede conducir a ensayos clínicos para mejorar los efectos del tratamiento de la LLA. [55] Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como el imatinib , suelen incorporarse al plan de tratamiento para personas con LLA Bcr-Abl1+ (Ph+) . Sin embargo, este subtipo de LLA es frecuentemente resistente a la combinación de quimioterapia y TKI y, en caso de recaída, suele recomendarse el trasplante alogénico de células madre. [54]

El blinatumomab no sólo es un complemento prometedor a la quimioterapia en la leucemia linfoblástica aguda infantil, [56] también es una terapia independiente prometedora en niños. [57]

Inmunoterapia

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) se han desarrollado como una inmunoterapia prometedora para la leucemia linfoblástica aguda. Esta tecnología utiliza un fragmento variable de cadena única (scFv) diseñado para reconocer el marcador de superficie celular CD19 como método para tratar la leucemia linfoblástica aguda.

CD19 es una molécula que se encuentra en todas las células B y se puede utilizar como un medio para distinguir la población de células B potencialmente malignas. En esta terapia, los ratones se inmunizan con el antígeno CD19 y producen anticuerpos anti-CD19. Los hibridomas desarrollados a partir de células de bazo de ratón fusionadas a una línea celular de mieloma se pueden desarrollar como una fuente para el ADNc que codifica el anticuerpo específico CD19. [58] El ADNc se secuencia y la secuencia que codifica las cadenas pesadas variables y ligeras variables de estos anticuerpos se clonan juntas utilizando un pequeño enlace peptídico . Esta secuencia resultante codifica el scFv. Este se puede clonar en un transgén , codificando lo que se convertirá en el endodominio del CAR. Disposiciones variables de subunidades sirven como endodominio, pero generalmente consisten en la región bisagra que se une al scFv, una región transmembrana, la región intracelular de una molécula coestimuladora como CD28 y el dominio intracelular de CD3 -zeta que contiene repeticiones ITAM . Otras secuencias que se incluyen con frecuencia son: 4-1bb y OX40 . [59] La secuencia transgénica final, que contiene las secuencias de scFv y endodominio, se inserta luego en células efectoras inmunes que se obtienen de la persona y se expanden in vitro . En los ensayos, se ha demostrado que se trata de un tipo de célula T capaz de producir citotoxicidad . [60]

La inserción del ADN en la célula efectora se puede realizar mediante varios métodos. El más común es el uso de un lentivirus que codifica el transgén. Los lentivirus seudotipados y autoinactivantes son un método eficaz para la inserción estable de un transgén deseado en la célula diana. [61] Otros métodos incluyen la electroporación y la transfección , pero su eficacia es limitada ya que la expresión del transgén disminuye con el tiempo. [ cita médica requerida ]

Las células efectoras modificadas genéticamente se trasplantan nuevamente a la persona. Por lo general, este proceso se realiza junto con un régimen de acondicionamiento como la ciclofosfamida , que ha demostrado potenciar los efectos de las células T infundidas. Este efecto se ha atribuido a la creación de un espacio inmunológico dentro del cual se pueblan las células. [59] El proceso en su conjunto da como resultado una célula efectora , típicamente una célula T, que puede reconocer un antígeno de célula tumoral de una manera que es independiente del complejo mayor de histocompatibilidad y que puede iniciar una respuesta citotóxica. [ cita médica necesaria ]

En 2017, la FDA aprobó el tisagenlecleucel como terapia CAR-T para personas con leucemia linfoblástica aguda de células B que no respondieron adecuadamente a otros tratamientos o que han sufrido una recaída. [62] En un proceso de 22 días, el "medicamento" se personaliza para cada persona. Las células T purificadas de cada persona son modificadas por un virus que inserta genes que codifican un receptor de antígeno quimérico en su ADN, uno que reconoce las células leucémicas. [63]

LLA recidivante

Por lo general, las personas que sufren una recaída de su LLA después del tratamiento inicial tienen un pronóstico peor que aquellas que permanecen en remisión completa después de la terapia de inducción. Es poco probable que la leucemia recurrente responda favorablemente al régimen de quimioterapia estándar que se implementó inicialmente y, en cambio, estas personas deben ser sometidas a una prueba de quimioterapia de reinducción seguida de un trasplante alogénico de médula ósea . Estas personas en recaída también pueden recibir blinatumomab , ya que se ha demostrado que aumenta las tasas de remisión y las tasas de supervivencia general, sin mayores efectos tóxicos. [64]

La radiación paliativa en dosis bajas también puede ayudar a reducir la carga tumoral dentro o fuera del sistema nervioso central y aliviar algunos síntomas. [ cita médica necesaria ]

También se ha demostrado que el dasatinib , un inhibidor de la tirosina quinasa , es eficaz en casos de personas con LLA Ph1-positiva y resistente al imatinib , pero es necesario realizar más investigaciones sobre la supervivencia a largo plazo y el tiempo hasta la recaída. [49]

Efectos secundarios

Las quimioterapias o los trasplantes de células madre pueden requerir una transfusión de plaquetas para prevenir el sangrado. [65] [66] Además, los pacientes sometidos a un trasplante de células madre pueden desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Se evaluó si las células estromales mesenquimales pueden usarse para prevenir una EICH. La evidencia es muy incierta sobre el efecto terapéutico de las células estromales mesenquimales para tratar las enfermedades de injerto contra huésped después de un trasplante de células madre en la mortalidad por todas las causas y la desaparición completa de las enfermedades de injerto contra huésped agudas crónicas. Las células estromales mesenquimales pueden resultar en poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, la recaída de la enfermedad maligna y la incidencia de enfermedades de injerto contra huésped agudas y crónicas si se usan por razones profilácticas. [67]

Terapia de apoyo

La incorporación de ejercicios físicos al tratamiento estándar para pacientes adultos con neoplasias hematológicas malignas como la leucemia linfoblástica aguda puede producir poca o ninguna diferencia en la mortalidad, la calidad de vida y el funcionamiento físico. Estos ejercicios pueden producir una ligera reducción de la depresión. Además, los ejercicios físicos aeróbicos probablemente reducen la fatiga. La evidencia es muy incierta sobre el efecto sobre la ansiedad y los eventos adversos graves. [68]

Terapia génica

El brexucabtagene autoleucel (Tecartus) fue aprobado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B en recaída o refractaria en octubre de 2021. [69] [70]

Cada dosis de brexucabtagene autoleucel es un tratamiento personalizado creado utilizando el propio sistema inmunológico del receptor para ayudar a combatir el linfoma. [71] Las células T del receptor , un tipo de glóbulo blanco, se recolectan y se modifican genéticamente para incluir un nuevo gen que facilita la orientación y la eliminación de las células del linfoma. [71] Estas células T modificadas luego se infunden nuevamente en el receptor. [71]

Pronóstico

Antes del desarrollo de los regímenes de quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas, los niños sobrevivían una media de 3 meses, en gran medida debido a infecciones o hemorragias. Desde la llegada de la quimioterapia, el pronóstico de la leucemia infantil ha mejorado mucho y se estima que los niños con LLA tienen una probabilidad del 95 % de lograr una remisión exitosa después de 4 semanas de iniciar el tratamiento. Las personas con LLA en atención pediátrica en países desarrollados tienen una tasa de supervivencia a cinco años superior al 80 %. Se estima que entre el 60 % y el 80 % de los adultos sometidos a quimioterapia de inducción logran una remisión completa después de 4 semanas, y los mayores de 70 años tienen una tasa de curación del 5 %. [48] [72]

Gráficos de las tasas de supervivencia general a los 5 y 10 años en personas en atención pediátrica y adultos con LLA

Sin embargo, existen diferentes pronósticos para la LLA entre individuos dependiendo de una variedad de factores:

  • Género: Las mujeres tienden a tener mejores resultados que los hombres.
  • Etnicidad: los caucásicos tienen más probabilidades de desarrollar leucemia aguda que los afroamericanos , los asiáticos o los hispanos . Sin embargo, también tienden a tener un mejor pronóstico que los no caucásicos.
  • Edad en el momento del diagnóstico: los niños de 1 a 10 años tienen más probabilidades de desarrollar LLA y curarse de ella. Los casos en personas mayores tienen más probabilidades de ser resultado de anomalías cromosómicas (p. ej., el cromosoma Filadelfia) que dificultan el tratamiento y empeoran el pronóstico. Las personas mayores también tienen más probabilidades de tener afecciones médicas comórbidas que dificultan aún más la tolerancia al tratamiento de la LLA.
  • Un recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico superior a 30 000 (LLA-B) o 100 000 (LLA-T) se asocia con peores resultados
  • El cáncer que se propaga al sistema nervioso central ( cerebro o médula espinal ) tiene peores resultados.
  • Subtipos morfológicos, inmunológicos y genéticos
  • Respuesta de la persona al tratamiento inicial y mayor tiempo necesario (más de 4 semanas) para alcanzar la remisión completa
  • Recaída temprana de LLA
  • Enfermedad mínima residual
  • Trastornos genéticos , como el síndrome de Down y otras anomalías cromosómicas (aneuploidía y translocaciones) [73]
En niños [74] [75] [76]
FactorDesfavorableFavorable
Edad<2 o >10 años3–5 años
SexoMasculinoFemenino
CarreraNegrocaucásico
OrganomegaliaPresenteAusente
Masa mediastínicaPresenteAusente
Afectación del SNCPresenteAusente
Recuento de leucocitosB-TODOS >30.000 mm 3 T-TODOS >100.000 mm 3Bajo
Concentración de hemoglobina>10 g/dl<10 g/dl
Tipo de célulaNo linfoideLinfoide
Linaje celularPre célula B +

T-ALL (niños)

Célula pre-B temprana
CariotipoTranslocaciónHiperdiploidía
Respuesta al tratamientoLento

>1 semana para eliminar los blastos de la sangre

Rápido

<1 semana para eliminar los blastos de la sangre

Es hora de la remisión>4 semanas<4 semanas
Enfermedad mínima residualPositivo a los 3 – 6 mesesNegativo al mes (niños) o 3 meses (adultos)

La citogenética, el estudio de los grandes cambios característicos en los cromosomas de las células cancerosas , es un predictor importante del pronóstico. [77] Algunos subtipos citogenéticos tienen un peor pronóstico que otros. Estos incluyen: [21]

  • Las personas con leucemia linfoblástica aguda t(9,22) positiva (30% de los casos de leucemia linfoblástica aguda en adultos) y otras leucemias con reordenamiento de Bcr-abl tienen mayor probabilidad de tener un mal pronóstico, pero las tasas de supervivencia pueden aumentar con un tratamiento que consiste en quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-abl . [49]
  • Una translocación entre los cromosomas 4 y 11 ocurre en aproximadamente el 4% de los casos y es más común en bebés menores de 12 meses. [ cita médica necesaria ]
Cambio citogenéticoCategoría de riesgo
Cromosoma FiladelfiaMal pronóstico
t(4;11)(q21;q23)Mal pronóstico
t(8;14)(q24.1;q32)Mal pronóstico
Cariotipo complejo (más de cuatro anomalías)Mal pronóstico
Baja hipodiploidía o casi triploidíaMal pronóstico
Deleción del cromosoma 7Mal pronóstico
Trisomía 8Mal pronóstico
Hiperdiploidía elevada (trisomía 4, 10, 17)Buen pronóstico
del(9p)Buen pronóstico
  • La hiperdiploidía (>50 cromosomas) y t(12;21) son buenos factores pronósticos y también representan el 50% de los casos de LLA pediátrica.
Basado en la citogenética de la médula ósea
PronósticoHallazgos citogenéticos
FavorableHiperdiploidía > 50; t (12;21)
IntermedioHiperdiploidía 47–50; Normal (diploidía); del (6q); Reordenamientos de 8q24
DesfavorableHipodiploidía-casi haploidía; casi tetraploidía; del (17p); t (9;22); t (11q23)

Se considera que la LLA no clasificada tiene un riesgo de pronóstico intermedio, [78] en algún punto entre las categorías de riesgo bueno y malo.

Epidemiología

La leucemia linfoblástica aguda afectó a unas 876.000 personas y provocó 111.000 muertes en todo el mundo en 2015. [14] [10] Se presenta tanto en niños como en adultos, y las tasas más altas se observan entre los tres y los siete años de edad. Alrededor del 75 % de los casos se presentan antes de los 6 años de edad, con un aumento secundario después de los 40 años. [48] Se estima que afecta a 1 de cada 1500 niños. [9]

Teniendo en cuenta los amplios perfiles de edad de los afectados, la LLA se presenta en aproximadamente 1,7 por 100 000 personas por año. [5] La leucemia linfoblástica aguda representa aproximadamente el 20 % de los adultos y el 80 % de las leucemias infantiles, lo que la convierte en el cáncer infantil más común. [5] Aunque entre el 80 y el 90 % de los niños tendrán una respuesta completa a largo plazo con el tratamiento, [45] : 1527  sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer entre los niños. [79] El 85 % de los casos son de linaje de células B y tienen un número igual de casos tanto en hombres como en mujeres. El 15 % restante del linaje de células T tiene un predominio masculino.

A nivel mundial, la LLA suele presentarse con mayor frecuencia en caucásicos, hispanos y latinoamericanos que en africanos. [80] : 1617  [81] En los EE. UU., la LLA es más común en niños de ascendencia caucásica (36 casos/millón) e hispana (41 casos/millón) en comparación con aquellos de ascendencia africana (15 casos/millón). [82]

Embarazo

La leucemia rara vez se asocia con el embarazo y afecta solo a aproximadamente 1 de cada 10 000 mujeres embarazadas. [83] El tratamiento de la leucemia en una mujer embarazada depende principalmente del tipo de leucemia. Las leucemias agudas normalmente requieren un tratamiento rápido y agresivo, a pesar de los riesgos significativos de pérdida del embarazo y defectos congénitos , especialmente si la quimioterapia se administra durante el primer trimestre, que es sensible al desarrollo . [83]

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