Tioguanina
Compuesto químico
Compuesto farmacéutico
Tioguanina
Fórmula esquelética de la tioguanina
Modelo de relleno espacial de la molécula de tioguanina
Datos clínicos
Nombres comercialesLanvis, Tabloide, otros
AHFS / Drogas.comNombres internacionales de medicamentos
MedlinePlusa682099
Datos de licencia
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • CA : ℞-solo [1]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad30% (rango 14% a 46%)
MetabolismoIntracelular
Vida media de eliminación80 minutos (rango 25–240 minutos)
Identificadores
  • 2-amino-1H-purina-6(7H)-tiona
Número CAS
  • 154-42-7 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 2723601
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 6845
Banco de medicamentos
  • DB00352 controlarY
Araña química
  • 2005804 controlarY
UNIVERSIDAD
  • WIX31ZPX66
BARRIL
  • D08603 controlarY
EBICh
  • CHEBI:9555 ☒norte
Química biológica
  • ChEMBL727 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID6023652
Tarjeta informativa de la ECHA100.005.299
Datos químicos y físicos
FórmulaC5H5N5S​​​​​​
Masa molar167,19  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2
  • InChI=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H,(H4,6,7,8,9,10,11) controlarY
  • Clave:WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

La tioguanina , también conocida como tioguanina o 6-tioguanina ( 6-TG ) o tabloide , es un medicamento que se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfocítica aguda (LLA) y la leucemia mieloide crónica (LMC). [2] No se recomienda su uso a largo plazo. [2] Se administra por vía oral . [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e inflamación de la boca . [2] [3] Se recomienda que se controlen las enzimas hepáticas semanalmente cuando se toma la medicación. [2] Las personas con una deficiencia genética en tiopurina S-metiltransferasa tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios. [3] Se recomienda evitar el embarazo cuando se toma la medicación. [2] La tioguanina pertenece a la familia de medicamentos antimetabolitos . [3] Es un análogo de purina de la guanina y actúa alterando el ADN y el ARN . [4]

La tioguanina se desarrolló entre 1949 y 1951. [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]

Usos médicos

Efectos secundarios

Enfermedad venooclusiva hepática

La principal preocupación que ha inhibido el uso de tioguanina ha sido la enfermedad venooclusiva (VOD) y su precursor histológico, la hiperplasia nodular regenerativa (NRH). La incidencia de NRH con tioguanina se ha informado entre el 33 y el 76%. [10] El riesgo de VOD resultante es grave y con frecuencia irreversible, por lo que este efecto secundario ha sido una preocupación importante. Sin embargo, la evidencia reciente utilizando un modelo animal para NRH/VOD inducida por tioguanina ha demostrado que, contrariamente a suposiciones anteriores, NRH/VOD es dependiente de la dosis y se ha demostrado el mecanismo para esto. [11] Esto se ha confirmado en ensayos humanos, donde la tioguanina ha demostrado ser segura pero eficaz para la enfermedad celíaca cuando se usa en dosis inferiores a las que se prescriben comúnmente. [12] Esto ha llevado a un resurgimiento del interés en la tioguanina debido a su mayor eficacia y acción más rápida en comparación con otras tiopurinas e inmunosupresores como el micofenilato. [13]

Contraindicaciones

  • Embarazo
  • Lactancia : La advertencia de seguridad contra la lactancia materna puede haber sido una evaluación conservadora, pero la evidencia de la investigación sugiere que las tiopurinas no ingresan a la leche materna. [14]

Interacciones

Los cánceres que no responden al tratamiento con mercaptopurina no responden a la tioguanina. Por otro lado, algunos casos de EII que son resistentes a la mercaptopurina (o a su profármaco, la azatioprina) pueden responder a la tioguanina.

Farmacogenética

La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de la inactivación directa de la tioguanina a su base metiltioguanina; esta metilación evita que la tioguanina se convierta más en metabolitos nucleótidos de tioguanina (TGN) citotóxicos y activos. [15] [16] [17] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden provocar una actividad enzimática TPMT disminuida o ausente, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener mayores niveles de metabolitos TGN y un mayor riesgo de supresión grave de la médula ósea ( mielosupresión ) cuando reciben tioguanina. [15] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que resultan en una actividad TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente el 5%, lo que significa que aproximadamente el 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [15] [18] Sin embargo, un ensayo de la actividad de TPMT en los glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar a los pacientes con una actividad reducida de TPMT, lo que permite ajustar la dosis de tiopurina o evitar el fármaco por completo. [15] [19] La etiqueta del fármaco aprobada por la FDA para la tioguanina señala que los pacientes con deficiencia de TPMT pueden ser propensos a desarrollar mielosupresión y que los laboratorios ofrecen pruebas para la deficiencia de TPMT. [20] De hecho, las pruebas de la actividad de TPMT son actualmente uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se está traduciendo en la atención clínica de rutina. [ 21 ]

Metabolismo y farmacocinética

Una dosis oral única de tioguanina tiene un metabolismo y absorción incompletos y una alta variabilidad interindividual. La biodisponibilidad de la tioguanina tiene un promedio del 30% (rango 14-46%). La concentración máxima en plasma después de una dosis oral única se alcanza después de 8 horas.

La tioguanina, al igual que otras tiopurinas, es citotóxica para los glóbulos blancos; como resultado, es inmunosupresora en dosis bajas y antileucémica/antineoplásica en dosis altas. La tioguanina se incorpora a las células de la médula ósea humana, pero al igual que otras tiopurinas, no se sabe que cruce la barrera hematoencefálica. La tioguanina no se puede demostrar en el líquido cefalorraquídeo , de manera similar al compuesto estrechamente relacionado 6-mercaptopurina, que tampoco puede penetrar en el cerebro.

La semivida plasmática de la tioguanina es corta, debido a su rápida absorción en el hígado y las células sanguíneas y su conversión a 6-TGN. La semivida plasmática media es de 80 minutos con un rango de 25 a 240 minutos. La tioguanina se excreta principalmente a través de los riñones en la orina, pero principalmente como metabolito, 2-amino-6-metiltiopurina. Sin embargo, los metabolitos intracelulares de tionucleótidos de la tioguanina (6-TGN) tienen semividas más largas y, por lo tanto, se pueden medir después de que la tioguanina se elimine del plasma.

La tioguanina se cataboliza (descompone) a través de dos vías. [22] Una vía es a través de la desaminación por la enzima guanina desaminasa a 6-tioxantina, que tiene una actividad antineoplásica mínima, luego por oxidación por la xantina oxidasa de la tioxantina a ácido tiúrico . Esta vía metabólica no depende de la eficacia de la xantina oxidasa, de modo que el inhibidor de la xantina oxidasa, el fármaco alopurinol, no bloquea la descomposición de la tioguanina, en contraste con su inhibición de la descomposición de la tiopurina relacionada 6-mercaptopurina. La segunda vía es la metilación de la tioguanina a 2-amino-6-metiltiopurina, que es mínimamente efectiva como antineoplásico y significativamente menos tóxica que la tioguanina. Esta vía también es independiente de la actividad enzimática de la xantina oxidasa.

Mecanismo de acción

La 6-tioguanina es un análogo tio de la base de purina natural guanina. La 6-tioguanina utiliza la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRTasa) para convertirse en 6-tioguanosina monofosfato (TGMP). Altas concentraciones de TGMP pueden acumularse intracelularmente y obstaculizar la síntesis de nucleótidos de guanina a través de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa ( IMP deshidrogenasa ), lo que conduce a mutaciones del ADN. [23]

El TGMP se convierte por fosforilación en difosfato de tioguanosina (TGDP) y trifosfato de tioguanosina (TGTP). Simultáneamente se forman análogos de desoxirribosilo, a través de la enzima ribonucleótido reductasa . El TGMP, TGDP y TGTP se denominan colectivamente nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Los 6-TGN son citotóxicos para las células por: (1) incorporación al ADN durante la fase de síntesis (fase S) de la célula; y (2) a través de la inhibición de la proteína de unión a GTP ( proteína G ) Rac1 , que regula la vía Rac/Vav. [24]

Química

Es un polvo cristalino, de color amarillo pálido, inodoro.

Nombres

Tioguanina ( INN , BAN , AAN ), o tioguanina ( USAN ).

La tioguanina se administra por vía oral (en forma de comprimidos – 'Lanvis').

Referencias

  1. ^ "Actualizaciones de seguridad de la marca de la monografía del producto". Health Canada . Febrero de 2024 . Consultado el 24 de marzo de 2024 .
  2. ^ abcdef Formulario Nacional Británico: BNF 69 (69.ª edición). Asociación Médica Británica. 2015. págs. 588, 592. ISBN 978-0-85711-156-2.
  3. ^ abc «Comprimidos de tioguanina de 40 mg – Resumen de las características del producto (RCP) – (eMC)». www.medicines.org.uk . Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016 . Consultado el 21 de diciembre de 2016 .
  4. ^ Baca QJ, Coen DM, Golan DE (2011). "Principios de la terapia antimicrobiana y antineoplásica". En Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ (eds.). Principios de farmacología: la base fisiopatológica de la farmacoterapia . Lippincott Williams & Wilkins. pág. 686. ISBN 978-1-60831-270-2Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016.
  5. ^ Dubler E (1996). "Complejos metálicos de derivados de purina que contienen azufre". En Sigel A, Sigel H (eds.). Iones metálicos en sistemas biológicos . Vol. 32: Interacciones de iones metálicos con nucleótidos: ácidos nucleicos y sus constituyentes. CRC Press. pág. 302. ISBN. 978-0-8247-9549-8Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016.
  6. ^ Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). "Cap. 6. Los campeones clínicos como determinantes críticos del desarrollo de fármacos". Innovación farmacéutica: revolucionando la salud humana . Chemical Heritage Foundation. pág. 342. ISBN 978-0-941901-21-5Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016.
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Lectura adicional

  • Dean L (2012). "Terapia con tioguanina y genotipo TPMT". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID  28520351. Identificación de biblioteca: NBK100663.
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