Inmunodeficiencia común variable
Trastorno inmunológico

Condición médica
Inmunodeficiencia común variable
EspecialidadInmunología 
SíntomasHipogammaglobulinemia , infecciones oportunistas recurrentes , fatiga.
ComplicacionesManifestaciones autoinmunes; aumento del riesgo de neoplasias malignas como carcinomas gástricos , linfoma no Hodgkin ; infiltración linfocítica de tejidos; hiperplasia regenerativa nodular ; enteropatía
Inicio habitualVaría; la edad media de aparición de los síntomas es de unos 20 años para los hombres y de unos 25 años para las mujeres.
DuraciónPara toda la vida
TiposCVID1, CVID2, CVID3, CVID4, CVID5, CVID6
CausasIncierto; al menos el 30% tiene una mutación genética heterogénea identificada y/o herencia de mutaciones
Método de diagnósticoExclusión de otras posibles causas de hipogammaglobulinemia
Diagnóstico diferencialVaría según el grupo de edad
Edad <4 : SCID permeable , hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, XLP , XLA , síndromes de hiper-IgM , síndromes mielodisplásicos , síndrome de Wiskott-Aldrich , inmunodeficiencias combinadas raras , fibrosis quística , VIH
Edad 5-55 : pérdida de inmunoglobulina debido a enfermedad renal/intestinal; efectos secundarios de medicamentos (particularmente anticonvulsivos y antirreumáticos )
Edad >56 : timoma , neoplasias linfoides, efectos secundarios de medicamentos (particularmente anticonvulsivos y antirreumáticos), pérdida de inmunoglobulina debido a enfermedad renal/intestinal [1]
TratamientoTerapia de reemplazo de inmunoglobulina , manejo de síntomas
PronósticoVaría según el tipo; estudios recientes sugieren que aquellos con solo infecciones recurrentes tienen poca o ninguna reducción en la expectativa de vida después del diagnóstico, mientras que aquellos con complicaciones relacionadas con la enfermedad tienen una tasa de supervivencia de alrededor del 50% 33 años después del diagnóstico.
FrecuenciaMenos de 1 en 30.000

La inmunodeficiencia variable común ( IDCV ) es un trastorno inmunológico congénito caracterizado por infecciones recurrentes y niveles bajos de anticuerpos , específicamente en los tipos de inmunoglobulina (Ig) IgG , IgM e IgA . [2] Los síntomas generalmente incluyen alta susceptibilidad a patógenos, enfermedad pulmonar crónica , así como inflamación e infección del tracto gastrointestinal. [2]

La IDCV afecta a hombres y mujeres por igual. La enfermedad puede presentarse en niños o adolescentes, pero generalmente no se diagnostica ni se reconoce hasta la edad adulta. La edad promedio de diagnóstico es entre 20 y 50 años.

Sin embargo, los síntomas varían mucho de una persona a otra. El término "variable" se refiere a las manifestaciones clínicas heterogéneas de este trastorno, que incluyen infecciones bacterianas recurrentes, mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y linfomas, así como enfermedades gastrointestinales. [3] La IDCV es una enfermedad que dura toda la vida.

Signos y complicaciones

Los síntomas de la IDCV varían entre los afectados. Sus principales características son la hipogammaglobulinemia y las infecciones recurrentes. La hipogammaglobulinemia se manifiesta como una disminución significativa de los niveles de anticuerpos IgG , generalmente junto con los de anticuerpos IgA ; los niveles de anticuerpos IgM también disminuyen en aproximadamente la mitad de los afectados. [4]

Complicaciones infecciosas

Las personas con inmunodeficiencia común variable tienen problemas para combatir las infecciones debido a la falta de producción de anticuerpos, que normalmente resisten a los microbios invasores. [5] Las infecciones también son la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con IDCV. Debido a la alteración del desarrollo de anticuerpos, la vacunación no es eficaz para los pacientes con IDCV.

La prevalencia de complicaciones bacterianas (42%) es mayor en comparación con las virales (25%), parasitarias (19%) o fúngicas (3%). Las infecciones bacterianas recurrentes se encuentran generalmente en las áreas superiores e inferiores del tracto respiratorio y en el tracto gastrointestinal. Muchas personas que tienen una infección pulmonar recurrente informan que desarrollan enfermedades pulmonares crónicas y complicaciones potencialmente mortales más adelante en la vida. [6]

Las infecciones comunes incluyen:

  • Neumonía
  • Infecciones del oído
  • Sinusitis
  • Tos crónica (que dura desde unas pocas semanas hasta muchos meses)
  • Infecciones gastrointestinales

Los microorganismos que con mayor frecuencia causan infecciones en la IDCV son Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus . Los patógenos aislados con menor frecuencia de los afectados incluyen Neisseria meningitidis , Pseudomonas aeruginosa , respectivamente Giardia lamblia , Salmonella sp., Campylobacter jejuni para el tracto gastrointestinal. [7]

Las infecciones afectan principalmente el tracto respiratorio (nariz, senos paranasales, bronquios, pulmones) y el tracto gastrointestinal; también pueden ocurrir en otros sitios, como los ojos, la piel y los oídos. Estas infecciones responden a los antibióticos, pero pueden volver a aparecer si se interrumpe el tratamiento. La bronquiectasia puede desarrollarse cuando las infecciones pulmonares graves y recurrentes no se tratan.

Las infecciones o inflamaciones gastrovasculares son muy comunes en las personas con IDCV. Los signos de una infección gastrovascular incluyen dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal, vómitos, diarrea y pérdida de peso. Muchas personas con IDCV tienen una capacidad reducida para absorber nutrientes, incluidas vitaminas, proteínas, minerales, grasas y azúcar, dentro del tracto digestivo. [5]

Trastornos autoinmunes

La IDCV se asocia frecuentemente con una variedad de enfermedades autoinmunes . Pueden presentarse como la primera o la única manifestación clínica de la enfermedad. La prevalencia reportada de autoinmunidad varió del 14% al 54% en pacientes con IDCV y es mayor para las mujeres. Los trastornos autoinmunes más comunes observados en la IDCV son citopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), AHAI y neutropenia . Además, también se describieron trastornos endocrinológicos autoinmunes ( diabetes insulinodependiente , tiroiditis autoinmune ), gastrointestinales (anemia, enteropatía autoinmune), dermatológicos ( psoriasis , vitíligo ) y reumatológicos en la IDCV. [8]

No se entiende por completo la razón de una prevalencia tan alta de autoinmunidad en individuos con IDCV. Los pacientes con IDCV con autoinmunidad muestran una cantidad reducida de células T reguladoras inmunosupresoras (Treg) y un proceso de selección deficiente de anticuerpos autorreactivos, lo que sugiere un posible mecanismo. [8]

Malignidad y CVID

Los pacientes con IDCV tienen un riesgo de 5 a 12 veces mayor que la población general. Las neoplasias malignas más frecuentes son el linfoma no Hodgkin (LNH), el carcinoma gástrico y la leucemia . [9]

Enteropatía

Existe un amplio espectro de patología e inflamación gastrointestinal no infecciosa en la IDCV que forma parte de la desregulación inmunitaria general que afecta a los pacientes con IDCV.

La inflamación gastrointestinal superior más común es la gastritis crónica, que en casos raros puede derivar en cáncer gástrico , y la inflamación duodenal, similar a la enfermedad celíaca . La inflamación que afecta al tracto gastrointestinal inferior es heterogénea y a menudo se caracteriza por una colitis inespecífica.

Estudios recientes han sugerido un papel de la microbiota intestinal en la etiología de la IDCV y la reducción de la IgA mucosa en la enteropatía por IDCV. El grupo heterogéneo de pacientes dificulta encontrar puntos en común para el tratamiento de la inflamación gastrointestinal en la IDCV. [7]

Otras complicaciones

Debido a los cambios en el desarrollo de las células B , algunas personas con IDCV tienen acumulaciones de linfocitos en los tejidos linfoides. [10] Esto puede causar inflamación leve a grave de los ganglios linfáticos o inflamación del bazo .

La infiltración linfocítica de los tejidos puede provocar el agrandamiento de los ganglios linfáticos ( linfadenopatía ), del bazo ( esplenomegalia ) y del hígado ( hepatomegalia ), así como la formación de granulomas . En el pulmón, esto se conoce como enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica .

La ansiedad y la depresión pueden aparecer como resultado de lidiar con los otros síntomas. [11]

Los pacientes con IDCV generalmente se quejan de fatiga intensa. [12]

Patogenia de la IDCV

Defectos genéticos

Los factores causales de la IDCV no se conocen por completo. Las mutaciones genéticas pueden identificarse como la causa de la enfermedad en aproximadamente el 10% de las personas, mientras que la herencia familiar representa el 10-25% de los casos. [13] En lugar de surgir de una única mutación genética, la IDCV parece ser el resultado de una variedad de mutaciones que contribuyen a una falla en la producción de anticuerpos .

Las mutaciones en los genes que codifican ICOS , TACI , CD19 , CD20 , CD21 , CD80 y BAFFR se han identificado como causantes de la IDCV. [13] [14] [15] La susceptibilidad a la IDCV también puede estar vinculada al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) del genoma, en particular a los haplotipos DR-DQ. [16] Recientemente se ha demostrado que una mutación en el gen NFKB2 causa síntomas similares a la IDCV en un modelo murino. Sin embargo, aún no se ha establecido la frecuencia de esta mutación de NFKB2 en la población con IDCV. [17] [18]

Los ejemplos de defectos moleculares en la IDCV [19] [18]
MoléculaPapel en la IDCV
Moléculas de superficie
TACIDefecto de activación de células B y autoinmunidad
BAFF-RNúmero bajo de células B periféricas, disminución de las respuestas de anticuerpos
CD27Hipogammaglobulinemia , ausencia de células B de memoria
Complejo CD19

( CD19 , CD81 , CD21 )

Señalización BCR alterada
IL-21R y IL-21Alteración de la formación del centro germinal, alteración del proceso de cambio de clase y de la diferenciación de células plasmáticas.
CTLA-4Alteración de la función de las células Treg
ICORecuento reducido de células B y niveles bajos de anticuerpos.
Moléculas citosólicas
PKC-deltaDisminución del número de células B de memoria
PLC-gamma-2Señalización BCR defectuosa
PI3KDeterioro de la homeostasis de las células B y T
ZAP70Función alterada de las células T
TLR7 y TLR9Defectos en la activación de las células B en respuesta a los ligandos TLR
Defectos nucleares
ESTADÍSTICA1Hipogammaglobulinemia, disminución del número de células plasmáticas y de memoria.
NFKBDeterioro de la maduración, diferenciación y cambio de clase de las células B

Factores epigenéticos

Varios estudios recientes han descrito un papel potencial del factor epigenético (incluida la metilación del ADN, la modulación de la cromatina y las histonas y también los ARN no codificantes ) en la patogénesis de la IDCV. [19] [20]

Anormalidades de las células inmunes

Se han descrito varias anomalías en pacientes con IDCV relacionadas con el recuento de determinadas (sub)poblaciones celulares.

La mayoría de los pacientes con IDCV tienen recuentos normales de células B, lo que sugiere que la producción deficiente de anticuerpos es principalmente un defecto en el proceso de diferenciación de las células B en células de memoria y células plasmáticas.

También hay anomalías de las células T en la IDCV, incluidos recuentos, porcentajes, marcadores de superficie y diferencias funcionales. [19]

Ejemplos de posibles cambios en la población de células inmunes en la IDCV [19]
PoblaciónCambiar
Células B
Memoria B (CD19+CD27+)disminuido
Células plasmáticasdisminuido
Células B transicionalesaumentó
Células B CD21lowaumentó
Células T
CD4+ ingenuodisminuido
CD4+ de memoriaaumentó
CD8+ ingenuodisminuido
Memoria CD8+aumentó

Diagnóstico

Según un estudio de registro europeo, la edad media de aparición de los síntomas fue de 26,3 años. [21] Según los criterios establecidos por la ESID (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) y la PAGID (Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias), la IDCV se diagnostica si: [22]

  • la persona presenta una marcada disminución de los niveles séricos de IgG (<4,5 g/L) y una marcada disminución por debajo del límite inferior de lo normal para la edad en al menos uno de los isotipos IgM o IgA ;
  • la persona tiene cuatro años de edad o más;
  • La persona carece de una respuesta inmune de anticuerpos a los antígenos proteicos o a la inmunización.

El diagnóstico se realiza principalmente por exclusión, es decir, se deben excluir causas alternativas de hipogammaglobulinemia, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X , antes de poder realizar un diagnóstico de IDCV.

El diagnóstico es difícil debido a la diversidad de fenotipos observados en personas con IDCV. Por ejemplo, los niveles de inmunoglobulina sérica en personas con IDCV varían mucho. En general, las personas se pueden agrupar de la siguiente manera: sin producción de inmunoglobulina, solo producción de inmunoglobulina (Ig) M o producción normal de IgM e IgG. [23] Además, los números de células B también son muy variables. El 12% de las personas no tienen células B detectables, el 12% tienen células B reducidas y el 54% están dentro del rango normal. [22] En general, las personas con IDCV muestran frecuencias más altas de células B vírgenes y frecuencias más bajas de células B de memoria de clase cambiada . Las frecuencias de otras poblaciones de células B, como las células B de memoria IgD, las células B transicionales y las células B CD21 , también se ven afectadas y se asocian con características específicas de la enfermedad. Aunque a menudo se piensa que la IDCV es una enfermedad mediada por inmunoglobulina sérica y células B, las células T pueden mostrar un comportamiento anormal. Los individuos afectados suelen presentar frecuencias bajas de CD4 + , un marcador de células T, y una circulación reducida de células T reguladoras y células iNKT . Cabe destacar que aproximadamente el 10% de las personas muestran recuentos de células T CD4 + inferiores a 200 células/mm3 ; este fenotipo particular de IDCV se ha denominado LOCID (inmunodeficiencia combinada de inicio tardío) y tiene un pronóstico peor que la IDCV clásica.

Tipos

Se han identificado los siguientes tipos de IDCV, que corresponden a mutaciones en diferentes segmentos genéticos:

TipoOMIGene
Infección por el virus de inmunodeficiencia común tipo 1 (IDC1)607594ICO
Infección por el virus de inmunodeficiencia común tipo 2 (IDCV2)240500TACI
ICV3613493CD19
ICV4613494TNFRSF13C
ICV5613495CD20
Inmunodeficiencia variable común (IDCV6)613496CD81

Tratamiento

Las opciones de tratamiento son limitadas y, por lo general, incluyen una terapia de reemplazo de inmunoglobulina de por vida . [24] Se cree que esta terapia ayuda a reducir las infecciones bacterianas. Este tratamiento por sí solo no es totalmente eficaz y muchas personas aún experimentan otros síntomas, como enfermedad pulmonar y síntomas inflamatorios no infecciosos. Este tratamiento repone los subtipos de Ig que le faltan a la persona, se administra a intervalos frecuentes de por vida y se cree que ayuda a reducir las infecciones bacterianas y a estimular la función inmunológica. [25] Antes de comenzar la terapia, las donaciones de plasma se analizan para detectar patógenos conocidos transmitidos por la sangre, luego se agrupan y procesan para obtener muestras concentradas de IgG . Las infusiones se pueden administrar de tres formas diferentes: por vía intravenosa (IgIV), [26] por vía subcutánea (SCIg) y por vía intramuscular (IMIg).

La administración de inmunoglobulinas intravenosas requiere la inserción de una cánula o aguja en una vena, generalmente en los brazos o las manos. Debido a que se utiliza un producto altamente concentrado, las infusiones de IgIV se realizan cada tres o cuatro semanas. Las infusiones subcutáneas liberan lentamente el suero de Ig debajo de la piel, nuevamente a través de una aguja, y se realizan cada semana. [27] Las infusiones intramusculares ya no se utilizan ampliamente, ya que pueden ser dolorosas y es más probable que causen reacciones.

Las personas a menudo experimentan efectos secundarios adversos por las infusiones de inmunoglobulina, que incluyen:

  • Hinchazón en el sitio de inserción (común en SCIG)
  • escalofríos
  • dolor de cabeza
  • náuseas (común en IgIV)
  • fatiga (común en IgIV)
  • dolores musculares y articulares
  • Fiebre (común en IgIV y rara en IgSC)
  • Urticaria (poco frecuente)
  • eventos trombóticos (raros)
  • Meningitis aséptica (poco frecuente, más común en personas con LES)
  • shock anafiláctico (muy raro)

Además de la terapia de reemplazo de Ig, el tratamiento también puede incluir inmunosupresores para controlar los síntomas autoinmunes de la enfermedad y esteroides en dosis altas como los corticosteroides. [22] En algunos casos, se utilizan antibióticos para combatir la enfermedad pulmonar crónica resultante de la IDCV. [28] El pronóstico para las personas varía mucho según su nivel de daño pulmonar y de otros órganos antes del diagnóstico y el tratamiento.

Epidemiología

La prevalencia estimada de la IDCV es de aproximadamente 1:50 000 en caucásicos. [29] La enfermedad parece ser menos prevalente entre asiáticos y afroamericanos. Afecta por igual a hombres y mujeres; sin embargo, entre los niños, predominan los varones. [23] Un estudio reciente de personas en Europa con inmunodeficiencias primarias encontró que el 30 % tenía IDCV en lugar de una inmunodeficiencia diferente. [13] Entre el 10 y el 25 % de las personas heredan la enfermedad, generalmente a través de herencia autosómica dominante. Dada la rareza de la enfermedad, aún no es posible generalizar sobre su prevalencia entre grupos étnicos y raciales. La IDCV acorta la esperanza de vida, pero ningún estudio ha registrado actualmente una edad media. Un estudio sugiere que la edad media de muerte para hombres y mujeres es de 42 y 44 años, respectivamente, pero la mayoría de los pacientes involucrados en el estudio aún están vivos. [24] Las personas con trastornos acompañantes tuvieron el peor pronóstico (50% de supervivencia 33 años después del diagnóstico), y aquellos con infecciones frecuentes causadas únicamente por IDCV tuvieron las tasas de supervivencia más largas, y otro estudio indicó una expectativa de vida casi igual a la de la población general del Reino Unido. [1] Además, las personas con IDCV con una o más complicaciones no infecciosas tienen un riesgo de muerte 11 veces mayor en comparación con las personas con solo infecciones.

Historia

Las inmunodeficiencias comprenden muchas enfermedades y son defectos genéticos que afectan al sistema inmunológico. Hay aproximadamente 150 inmunodeficiencias que abarcan más de 120 defectos genéticos. [22] A Charles Janeway Sr. se le atribuye generalmente la primera descripción de un caso de IDCV en 1953. [30] El caso involucraba a un hombre de 39 años que tenía infecciones recurrentes, bronquiectasias y meningitis. [13] Desde entonces, la IDCV ha surgido como la clase predominante de deficiencias primarias de anticuerpos. Se cree que afecta a entre 1 de cada 25.000 y 1 de cada 50.000 personas en todo el mundo. Aunque se describió en 1953, no hubo una definición estándar para la IDCV hasta la década de 1990, lo que causó una confusión generalizada durante el diagnóstico. Durante la década de 1990, la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias (ESID) y el Grupo Panamericano de Inmunodeficiencias (PAGID) desarrollaron criterios de diagnóstico para la enfermedad, incluida la edad mínima de diagnóstico y la necesidad de excluir otras afecciones. Desde su publicación en 1999, se han modificado algunos criterios, como el aumento de la edad mínima de diagnóstico.

Investigación

La investigación actual tiene como objetivo estudiar grandes cohortes de personas con IDCV en un intento de comprender mejor la edad de aparición, así como el mecanismo, los factores genéticos y la progresión de la enfermedad. [23]

La financiación de las investigaciones en los Estados Unidos la proporcionan los Institutos Nacionales de Salud. Las investigaciones clave en el Reino Unido fueron financiadas anteriormente por la Asociación de Inmunodeficiencia Primaria (PiA) hasta su cierre en enero de 2012, [31] y la financiación se obtiene a través de la campaña anual Jeans for Genes. Los esfuerzos actuales están dirigidos a estudiar lo siguiente: [22]

  • Causas de las complicaciones. Se sabe poco sobre por qué surgen complicaciones tan diversas durante el tratamiento.
  • Factores genéticos subyacentes. Aunque se han identificado muchos polimorfismos y mutaciones, sus respectivos papeles en el desarrollo de la IDCV son poco conocidos y no están representados en todas las personas con IDCV.
  • Encontrar nuevas formas de estudiar la IDCV. Dado que la IDCV surge de más de un gen, es poco probable que los métodos de eliminación de genes sean útiles. Es necesario buscar polimorfismos relacionados con la enfermedad mediante el análisis de grandes poblaciones de personas con IDCV, pero esto es un desafío dada la rareza de la enfermedad.

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