Melanopsina
Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens

OPN4
Identificadores
AliasOPN4 , MOP, opsina 4
Identificaciones externasOMIM : 606665; MGI : 1353425; HomoloGene : 69152; Tarjetas genéticas : OPN4; OMA :OPN4 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

94233

30044

Conjunto

ENSG00000122375

ENSMUSG00000021799

Protección unificada

Q9UHM6

Q9QXZ9

RefSeq (ARNm)

Número de serie 033282 Número de
serie 001030015

Número de serie 001128599 Número de
serie 013887

RefSeq (proteína)

NP_001025186NP_150598
​

NP_001122071
NP_038915

Ubicación (UCSC)Crónica 10: 86,65 – 86,67 MbCrónicas 14:34.31 – 34.32 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La melanopsina es un tipo de fotopigmento que pertenece a una familia más grande de proteínas retinianas sensibles a la luz llamadas opsinas y codificadas por el gen Opn4 . [5] En la retina de los mamíferos , hay dos categorías adicionales de opsinas, ambas involucradas en la formación de imágenes visuales: rodopsina y fotopsina (tipos I, II y III) en las células fotorreceptoras de bastones y conos , respectivamente.

En los seres humanos, la melanopsina se encuentra en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC). [6] También se encuentra en el iris de ratones y primates. [7] La ​​melanopsina también se encuentra en ratas, anfioxos y otros cordados. [8] Las ipRGC son células fotorreceptoras que son particularmente sensibles a la absorción de luz visible de longitud de onda corta (azul) y comunican información directamente al área del cerebro llamada núcleo supraquiasmático (SCN), también conocido como el "reloj corporal" central, en los mamíferos. [9] La melanopsina desempeña un papel importante no formador de imágenes en el establecimiento de ritmos circadianos, así como otras funciones. Las mutaciones en el gen Opn4 pueden provocar trastornos clínicos, como el trastorno afectivo estacional (TAE). [10] Según un estudio, se ha encontrado melanopsina en dieciocho sitios en el cerebro humano (fuera del tracto retinohipotalámico), intracelularmente, en un patrón granular, en la corteza cerebral, la corteza cerebelosa y varias regiones filogenéticamente antiguas, principalmente en el soma neuronal, no en los núcleos. [11] La melanopsina también se expresa en los conos humanos. Sin embargo, solo entre el 0,11% y el 0,55% de los conos humanos expresan melanopsina y se encuentran exclusivamente en las regiones periféricas de la retina. [12] La retina periférica humana detecta la luz a altas intensidades, lo que se explica mejor por cuatro clases diferentes de fotopigmentos. [13]

Descubrimiento

Las células nerviosas que contienen melanopsina se muestran en azul en la retina extendida.

La melanopsina fue descubierta por Ignacio Provencio como una nueva opsina en los melanóforos , o células cutáneas sensibles a la luz, de la rana africana de uñas en 1998. [14] Un año después, los investigadores descubrieron que los ratones sin bastones ni conos , las células implicadas en la visión formadora de imágenes, todavía se sincronizaban con un ciclo de luz-oscuridad. [15] Esta observación llevó a la conclusión de que ni los bastones ni los conos, ubicados en la retina externa , son necesarios para el sincronización circadiana y que existe una tercera clase de fotorreceptores en el ojo de los mamíferos. [5] Provencio y sus colegas descubrieron en 2000 que la melanopsina también está presente en la retina del ratón, específicamente en las células ganglionares , y que media en tareas fotorreceptivas no visuales. [16] La melanopsina está codificada por el gen Opn4 con ortólogos en una variedad de organismos. [5]

Se descubrió que estas células ganglionares de la retina eran fotosensibles de forma innata, ya que respondían a la luz incluso cuando estaban aisladas, y por eso se las denominó células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC) . [17] Constituyen una tercera clase de células fotorreceptoras en la retina de los mamíferos, además de los conos y bastones ya conocidos, y se demostró que eran el principal conducto de entrada de luz para el fotoentrenamiento circadiano . [16] De hecho, más tarde Satchidananda Panda y sus colegas demostraron que el pigmento melanopsina puede estar involucrado en el arrastre de un oscilador circadiano a los ciclos de luz en los mamíferos, ya que la melanopsina era necesaria para que los ratones ciegos respondieran a la luz. [18]

Distribución de especies

Los mamíferos tienen genes de melanopsina ortólogos llamados Opn4m , que se derivan de una rama de la familia Opn4 , y están conservados aproximadamente en un 50-55%. [19] Sin embargo, los vertebrados no mamíferos, incluidos los pollos y el pez cebra, tienen otra versión del gen de melanopsina, Opn4x , que parece tener un linaje distinto que divergió de Opn4m hace unos 360 millones de años. [20] Los mamíferos perdieron el gen Opn4x relativamente temprano en su evolución, lo que llevó a una reducción general en la capacidad fotosensorial. Se cree que este evento puede explicarse por el hecho de que esto ocurrió durante la época en la que los mamíferos nocturnos estaban evolucionando. [19]

Estructura

El gen de la melanopsina humana, opn4 , se expresa en ipRGC , que comprende solo el 1-2% de las RGC en la retina interna de los mamíferos, como estudiaron Samer Hattar y colegas. [9] El gen abarca aproximadamente 11,8 kb y está mapeado en el brazo largo del cromosoma 10. El gen incluye nueve intrones y diez exones en comparación con los cuatro a siete exones que se encuentran típicamente en otras opsinas humanas. [16] En vertebrados no mamíferos, la melanopsina se encuentra en un subconjunto más amplio de células de la retina, así como en estructuras fotosensibles fuera de la retina, como el músculo del iris del ojo, las regiones cerebrales profundas, la glándula pineal y la piel. [19] Los parálogos de Opn4 incluyen OPN1LW , OPN1MW , rodopsina y encefalopsina . [21]

La melanopsina, como todas las demás opsinas animales (por ejemplo, la rodopsina ), es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) . La proteína melanopsina tiene un dominio N-terminal extracelular , un dominio C-terminal intracelular y siete hélices alfa que se extienden a través de la membrana plasmática. [14] La séptima hélice tiene una lisina que corresponde a Lys296 7.43 en la rodopsina bovina [14] y que se conserva en casi todas las opsinas. [22] Esta lisina se une covalentemente al retinal a través de una base de Schiff , [23] [24] que hace que la melanopsina sea sensible a la luz. De hecho, esto se elimina si la lisina se reemplaza por una alanina . [25]

La melanopsina está más estrechamente relacionada con las opsinas visuales de invertebrados , que son opsinas rabdoméricas, que con las opsinas visuales de vertebrados , que son opsinas clarias. [14] [26] [27] Esto también se refleja en la cascada de señalización descendente , la melanopsina se acopla en ipRGC a las proteínas G G(q) , G(11) y G(14) , que son todas del tipo G(q) . [28] De hecho, pueden reemplazarse funcionalmente entre sí, ya que la eliminación de solo dos de ellas no tiene efecto fenotípico . [29] Las proteínas G activan la fosfolipasa C PLCB4 , [7] que hace que los canales TRP TRPC6 y TRPC7 medien para abrirse de manera que la célula se despolarice . [17] [7] Esto es como en las células fotorreceptoras del ojo de Drosophila , y en contraste con las células de conos y bastones de vertebrados , donde la fototransducción eventualmente hace que las células se hiperpolaricen . [30] Al igual que otras opsinas rabdoméricas, la melanopsina tiene actividad fotoisomerasa intrínseca . [31]

Función

Diagrama que muestra una sección transversal de la retina. La zona cercana a la parte superior, denominada "capa ganglionar", contiene células ganglionares de la retina , un pequeño porcentaje de las cuales contiene melanopsina. La luz llega primero a los ganglios y, por último, a los bastones y conos.

Las células ganglionares que contienen melanopsina, [32] al igual que los bastones y los conos, exhiben adaptación tanto a la luz como a la oscuridad ; ajustan su sensibilidad de acuerdo con la historia reciente de exposición a la luz. [33] Sin embargo, mientras que los bastones y los conos son responsables de la recepción de imágenes, patrones, movimiento y color, las ipRGC que contienen melanopsina contribuyen a varias respuestas reflejas del cerebro y el cuerpo a la presencia de luz. [17]

Se han probado en ratones pruebas de la capacidad de detección de luz fisiológica de la melanopsina. Una línea celular de ratón que normalmente no es fotosensible, Neuro-2a , se vuelve fotosensible mediante la adición de melanopsina humana. La fotorrespuesta es selectivamente sensible a la luz de longitud de onda corta (absorción máxima de ~479 nm), [34] [35] y tiene una función intrínseca de regeneración de la fotoisomerasa que se desplaza cromáticamente a longitudes de onda más largas. [36]

Los fotorreceptores de melanopsina son sensibles a una variedad de longitudes de onda y alcanzan una absorción máxima de luz en longitudes de onda de luz azul de alrededor de 480 nanómetros. [37] Otras longitudes de onda de luz activan el sistema de señalización de melanopsina con una eficiencia decreciente a medida que se alejan de los 480 nm óptimos. Por ejemplo, las longitudes de onda más cortas de alrededor de 445 nm (más cercanas al violeta en el espectro visible ) son la mitad de efectivas para la estimulación de los fotorreceptores de melanopsina que la luz a 480 nm. [37]

La melanopsina presente en el iris de algunos mamíferos, principalmente nocturnos, cierra el iris cuando se expone a la luz. Este reflejo pupilar local a la luz (PLR) no se encuentra presente en los primates, aunque sus iris expresan melanopsina. [7]

Mecanismo

Cuando la luz con una frecuencia apropiada entra en el ojo, activa la melanopsina contenida en las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC), lo que desencadena un potencial de acción . Estas señales eléctricas neuronales viajan a través de los axones neuronales hasta objetivos cerebrales específicos, como el centro de control pupilar llamado núcleo pretectal olivar (OPN) del mesencéfalo. En consecuencia, la estimulación de la melanopsina en las ipRGC media las respuestas conductuales y fisiológicas a la luz, como la constricción de la pupila y la inhibición de la liberación de melatonina de la glándula pineal . [38] [39] Las ipRGC en la retina de los mamíferos son un extremo del tracto retinohipotalámico que se proyecta al núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo . El núcleo supraquiasmático se describe a veces como el "reloj maestro" del cerebro, [40] ya que mantiene el ritmo circadiano y las señales nerviosas de las ipRGC al SCN sincronizan el ritmo circadiano interno con la salida y la puesta del sol. [9] El SCN también recibe información de bastones y conos a través del tracto retinohipotalámico, por lo que la información de los tres tipos de células fotosensibles (bastones, conos e ipRGC) en la retina de los mamíferos se transmite al (SCN) SCN. [41]

Se cree que las células ganglionares que contienen melanopsina influyen en estos objetivos al liberar los neurotransmisores glutamato y polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP) desde sus terminales axónicas. [42] Las células ganglionares que contienen melanopsina también reciben información de bastones y conos que pueden aumentar la información de estas vías.

Efectos sobre el ritmo circadiano

La melanopsina cumple una función importante en el fotoentrenamiento de los ritmos circadianos en los mamíferos. Un organismo fotoentrenado ha alineado su actividad con un ciclo de aproximadamente 24 horas, el ciclo solar en la Tierra. [43] En los mamíferos, los axones que expresan melanopsina se dirigen al núcleo supraquiasmático (NSQ) a través del tracto retinohipotalámico (RTH). [9]

En los mamíferos, el ojo es el principal órgano fotosensible para la transmisión de señales luminosas al cerebro. Sin embargo, los humanos ciegos aún pueden adaptarse al ciclo de luz-oscuridad ambiental, a pesar de no tener una percepción consciente de la luz. Un estudio expuso a sujetos a una luz brillante durante un período prolongado de tiempo y midió sus concentraciones de melatonina . La melatonina no solo se suprimió en humanos sin discapacidad visual, sino también en participantes ciegos, lo que sugiere que la vía fótica utilizada por el sistema circadiano está funcionalmente intacta a pesar de la ceguera. [44] Por lo tanto, los médicos ya no practican la enucleación de pacientes ciegos, o la extirpación de los ojos al nacer, ya que los ojos juegan un papel crítico en el fotoentrenamiento del marcapasos circadiano.

En razas mutantes de ratones que carecían solo de bastones, solo de conos o de ambos, todas las razas de ratones todavía se adaptaron a los estímulos de luz cambiantes en el entorno, pero con una respuesta limitada, lo que sugiere que los bastones y los conos no son necesarios para el fotoentrenamiento circadiano y que el ojo de los mamíferos debe tener otro fotopigmento necesario para la regulación del reloj circadiano . [15]

Los ratones deficientes en melanopsina muestran un fotoentrenamiento reducido. En comparación con los ratones de tipo salvaje que expresaban melanopsina normalmente, se observaron déficits en los cambios de fase inducidos por la luz en la actividad de locomoción en ratones sin melanopsina ( Opn4 -/- ). [18] Estos ratones deficientes en melanopsina no perdieron completamente sus ritmos circadianos, ya que aún podían sincronizarse con estímulos ambientales cambiantes, aunque más lentamente de lo normal. [45] Esto indicó que, aunque la melanopsina es suficiente para el entrenamiento, debe trabajar en conjunto con otros fotopigmentos para una actividad de fotoentrenamiento normal. Los ratones triple mutantes que no tenían bastones, conos ni melanopsina muestran una pérdida completa de los ritmos circadianos, por lo que los tres fotopigmentos en estos fotorreceptores, rodopsina , fotopsina y melanopsina, son necesarios para el fotoentrenamiento. [46] Por lo tanto, existe una redundancia funcional entre los tres fotopigmentos en la vía de fotoentrenamiento de los mamíferos. La eliminación de un solo fotopigmento no elimina la capacidad del organismo de adaptarse a los ciclos de luz-oscuridad ambientales, pero sí reduce la intensidad de la respuesta.

Regulación

La melanopsina sufre una fosforilación en su cola carboxicelular intracelular como una forma de desactivar su función. En comparación con otras opsinas, la melanopsina tiene una cola carboxi inusualmente larga que contiene 37 sitios de aminoácidos de serina y treonina que podrían sufrir fosforilación. [47] Sin embargo, un grupo de siete aminoácidos es suficiente para desactivar la melanopsina del pez cebra. Estos sitios se desfosforilan cuando la melanopsina se expone a la luz y son únicos de los que regulan la rodopsina. [48] Son importantes para la respuesta adecuada a los iones de calcio en las ipRGC; la falta de sitios de fosforilación funcionales, particularmente en la serina-381 y la serina-398, reduce la respuesta de la célula al influjo de iones de calcio inducido por la luz cuando se abren los canales de iones de calcio dependientes del voltaje. [49]

En términos del gen Opn4, la dopamina (DA) es un factor en la regulación del ARNm de la melanopsina en las ipRGC. [50]

Importancia clínica

El descubrimiento del papel de la melanopsina en la visión sin formación de imágenes ha dado lugar a un crecimiento de la optogenética . Este campo ha demostrado ser prometedor en aplicaciones clínicas, incluido el tratamiento de enfermedades oculares humanas como la retinitis pigmentosa y la diabetes . [51] Una mutación sin sentido en Opn4, P10L, se ha relacionado con el 5% de los pacientes con trastorno afectivo estacional (TAE). [10] Se trata de una afección en la que las personas experimentan pensamientos depresivos en invierno debido a la disminución de la luz disponible. Además, un receptor basado en melanopsina se ha relacionado con el dolor de migraña . [52]

Restauración de la visión

Recientemente se han realizado investigaciones sobre el papel de la melanopsina en la terapia optogenética para pacientes con retinitis pigmentosa (RP), una enfermedad ocular degenerativa . [53] La reintroducción de melanopsina funcional en los ojos de ratones con degeneración de la retina restablece el reflejo pupilar a la luz (PLR) . Estos mismos ratones también podían distinguir los estímulos luminosos de los oscuros y mostraron una mayor sensibilidad a la luz ambiental. La mayor sensibilidad demostrada por estos ratones es prometedora para la restauración de la visión, que puede ser aplicable a los seres humanos y a las enfermedades oculares humanas. [51] [54]

Control de los patrones de sueño/vigilia

La melanopsina puede ayudar a controlar los ciclos de sueño y vigilia. Tsunematsu y sus colegas crearon ratones transgénicos que expresaban melanopsina en neuronas orexínicas hipotalámicas . Con un pulso corto de 4 segundos de luz azul (guiado por fibras ópticas ), los ratones transgénicos podían pasar con éxito del sueño de ondas lentas (SWS), que se conoce comúnmente como "sueño profundo", a la vigilia duradera. Después de apagar la luz azul, las neuronas orexínicas hipotalámicas mostraron actividad durante varias decenas de segundos. [51] [55] Se ha demostrado que los bastones y los conos no desempeñan ningún papel en el inicio del sueño por la luz, lo que los distingue de las ipRGC y la melanopsina. Esto proporciona una fuerte evidencia de que existe un vínculo entre las ipRGC en humanos y el estado de alerta, particularmente con luz de alta frecuencia (por ejemplo, luz azul). Por lo tanto, la melanopsina se puede utilizar como un objetivo terapéutico para controlar el ciclo sueño-vigilia. [56]

Regulación de los niveles de glucosa en sangre

En un artículo publicado por Ye y colegas en 2011, se utilizó melanopsina para crear un dispositivo de transcripción sintética optogenética que se probó en un entorno terapéutico para producir péptido similar al glucagón Fc 1 (Fc-GLP-1), una proteína de fusión que ayuda a controlar los niveles de glucosa en sangre en mamíferos con diabetes tipo II . Los investigadores implantaron subcutáneamente ratones con células HEK 293 transgénicas microencapsuladas que fueron cotransfectadas con dos vectores que incluían el gen de la melanopsina y el gen de interés bajo un promotor NFAT ( factor nuclear de células T activadas ), respectivamente. Es a través de esta vía diseñada que controlaron con éxito la expresión de Fc-GLP-1 en ratones diabéticos doblemente recesivos y redujeron la hiperglucemia , o niveles altos de glucosa en sangre, en estos ratones. Esto muestra promesa para el uso de melanopsina como una herramienta optogenética para el tratamiento de la diabetes tipo II. [51] [57]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

  • Rovere G, Nadal-Nicolás FM, Wang J, Bernal-Garro JM, García-Carrillo N, Villegas-Pérez MP, et al. (diciembre de 2016). "Respuesta de las células ganglionares de la retina que contienen melanopsina o que no contienen melanopsina a la hipertensión ocular aguda con o sin neuroprotección del factor neurotrófico derivado del cerebro". Oftalmología de investigación y ciencia visual . 57 (15): 6652–6661. doi : 10.1167/iovs.16-20146 . PMID  27930778.
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