Optogenética
Técnica biológica para controlar la actividad de neuronas u otros tipos de células con luz

La optogenética es una técnica biológica para controlar la actividad de las neuronas u otros tipos de células con luz. Esto se logra mediante la expresión de canales iónicos sensibles a la luz , bombas o enzimas específicamente en las células objetivo. A nivel de células individuales , las enzimas activadas por la luz y los factores de transcripción permiten un control preciso de las vías de señalización bioquímica. [1] En la neurociencia de sistemas , la capacidad de controlar la actividad de un conjunto de neuronas genéticamente definido se ha utilizado para comprender su contribución a la toma de decisiones, [2] el aprendizaje, [3] la memoria del miedo, [4] el apareamiento, [5] la adicción, [6] la alimentación, [7] y la locomoción. [8] En una primera aplicación médica de la tecnología optogenética, la visión se restableció parcialmente en un paciente ciego con retinitis pigmentosa . [9]

También se han introducido técnicas optogenéticas para mapear la conectividad funcional del cerebro . [10] [11] Al alterar la actividad de neuronas marcadas genéticamente con luz y utilizando técnicas de imágenes y electrofisiología para registrar la actividad de otras células, los investigadores pueden identificar las dependencias estadísticas entre las células y las regiones cerebrales. [12] [13]

En un sentido más amplio, el campo de la optogenética también incluye métodos para registrar la actividad celular con indicadores codificados genéticamente .

En 2010, la optogenética fue elegida como el "Método del año" en todos los campos de la ciencia y la ingeniería por la revista de investigación interdisciplinaria Nature Methods . [14] Ese mismo año, un artículo sobre "Avances de la década" en la revista de investigación académica Science destacó la optogenética. [15] [16] [17]

Historia

En 1979, Francis Crick sugirió que controlar todas las células de un tipo en el cerebro, dejando las demás más o menos inalteradas, es un verdadero desafío para la neurociencia. Crick especuló que una tecnología que utilizara la luz podría ser útil para controlar la actividad neuronal con precisión temporal y espacial, pero en ese momento no existía ninguna técnica para hacer que las neuronas respondieran a la luz.

A principios de la década de 1990, LC Katz y E Callaway habían demostrado que la luz podía liberar al glutamato. [18] Heberle y Büldt en 1994 ya habían demostrado la expresión heteróloga funcional de una bacteriorodopsina para el flujo de iones activado por luz en levadura. [19]

En 1995, Georg Nagel et al. y Ernst Bamberg intentaron la expresión heteróloga de rodopsinas microbianas (también bacteriorrodopsina y también en un sistema no neuronal, ovocitos de Xenopus) (Georg Nagel et al., 1995, FEBS Lett.) y demostraron una corriente inducida por la luz.

El primer método dirigido genéticamente que utilizó luz para controlar neuronas sensibilizadas con rodopsina fue informado en enero de 2002, por Boris Zemelman y Gero Miesenböck , quienes emplearon neuronas de mamíferos cultivadas con rodopsina de Drosophila . [20] En 2003, Zemelman y Miesenböck desarrollaron un segundo método para la activación dependiente de la luz de las neuronas en el que los canales ionotrópicos individuales TRPV1, TRPM8 y P2X2 fueron controlados por ligandos fotoenjaulados en respuesta a la luz. [21] A principios de 2004, los grupos de Kramer e Isacoff desarrollaron fotoswitches orgánicos o compuestos "enjaulados reversiblemente" en colaboración con el grupo de Trauner que podrían interactuar con canales iónicos introducidos genéticamente. [22] [23] La metodología TRPV1, aunque sin el disparador de iluminación, fue utilizada posteriormente por varios laboratorios para alterar la alimentación, la locomoción y la resiliencia conductual en animales de laboratorio. [24] [25] [26] Sin embargo, los enfoques basados ​​en la luz para alterar la actividad neuronal no se aplicaron fuera de los laboratorios originales, probablemente porque la canalrodopsina, más fácil de emplear, fue clonada poco después. [27]

Peter Hegemann , estudiando la respuesta a la luz de las algas verdes en la Universidad de Ratisbona, había descubierto fotocorrientes que eran demasiado rápidas para ser explicadas por las clásicas rodopsinas animales acopladas a la proteína G. [28] Al asociarse con el electrofisiólogo Georg Nagel en el Instituto Max Planck en Frankfurt, pudieron demostrar que un solo gen del alga Chlamydomonas producía grandes fotocorrientes cuando se expresaba en el ovocito de una rana. [29] Para identificar las células que expresaban, reemplazaron la cola citoplasmática de la proteína del alga con una proteína fluorescente YFP , generando la primera herramienta optogenética de aplicación general. [27] Afirmaron en el artículo de 2003 que "la expresión de ChR2 en ovocitos o células de mamíferos puede usarse como una herramienta poderosa para aumentar la concentración citoplasmática de Ca 2+ o para despolarizar la membrana celular, simplemente por iluminación".

Karl Deisseroth, del Departamento de Bioingeniería de Stanford, publicó las páginas del cuaderno de notas de principios de julio de 2004 de su experimento inicial que mostraba la activación por luz de neuronas que expresaban una canalrodopsina. [30] En agosto de 2005, su personal de laboratorio, incluidos los estudiantes de posgrado Ed Boyden y Feng Zhang , en colaboración con Georg Nagel, publicaron la primera demostración de un sistema optogenético de un solo componente en neuronas [31] utilizando el mutante canalrodopsina-2(H134R)-eYFP de Georg Nagel, que es el primer mutante de la canalrodopsina-2 desde su caracterización funcional por Georg Nagel y Hegemann. [27]

Zhuo-Hua Pan, de la Universidad Estatal de Wayne , que investigaba cómo devolver la vista a la ceguera, probó la canalrodopsina en las células ganglionares, las neuronas de los ojos humanos que se conectan directamente con el cerebro. La primera observación de Pan sobre la activación óptica de las neuronas de la retina con canalrodopsina fue en febrero de 2004, según Pan, [32] cinco meses antes de la observación inicial de Deisseroth en julio de 2004. [33] De hecho, las neuronas transfectadas se activaron eléctricamente en respuesta a la luz, y en 2005 Zhuo-Hua Pan informó sobre la transfección in vivo exitosa de la canalrodopsina en las células ganglionares de la retina de ratones y las respuestas eléctricas a la fotoestimulación en un cultivo de cortes de retina. [34] Este enfoque finalmente se llevó a cabo en un paciente humano por Botond Roska y sus colaboradores en 2021. [9]

En abril de 2005, Susana Lima y Miesenböck informaron sobre el primer uso de la fotoestimulación P2X2 genéticamente dirigida para controlar el comportamiento de un animal. [35] Demostraron que la fotoestimulación de grupos de neuronas genéticamente circunscritos, como los del sistema dopaminérgico , provocaba cambios conductuales característicos en las moscas de la fruta.

En octubre de 2005, Lynn Landmesser y Stefan Herlitze también publicaron el uso de la canalrodopsina-2 para controlar la actividad neuronal en neuronas hipocampales cultivadas y circuitos de médula espinal de pollo en embriones intactos en desarrollo. [36] Además, introdujeron por primera vez la rodopsina de vertebrados, un receptor acoplado a proteína G activado por luz, como una herramienta para inhibir la actividad neuronal a través del reclutamiento de vías de señalización intracelular también en neuronas hipocampales y en el embrión de pollo en desarrollo intacto. [36]

Los grupos de Alexander Gottschalk y Georg Nagel crearon el primer mutante ChR2 (H134R) y fueron los primeros en utilizar la canalrodopsina-2 para controlar la actividad neuronal en un animal intacto, demostrando que los patrones motores en el gusano redondo C. elegans podían evocarse mediante la estimulación lumínica de circuitos neuronales genéticamente seleccionados (publicado en diciembre de 2005). [37] En ratones, la expresión controlada de herramientas optogenéticas se consigue a menudo con métodos Cre/loxP específicos del tipo de célula desarrollados para la neurociencia por Joe Z. Tsien en la década de 1990 [38] para activar o inhibir regiones cerebrales y tipos de células específicos in vivo . [39]

En 2007, los laboratorios de Boyden y Deisseroth (junto con los grupos de Gottschalk y Georg Nagel) informaron simultáneamente sobre una inhibición optogenética exitosa de la actividad en las neuronas. [40] [41]

En 2007, los grupos de Georg Nagel y Hegemann comenzaron la manipulación optogenética del AMPc. [42] En 2014, Avelar et al. informaron sobre el primer gen de rodopsina-guanilil ciclasa de hongos. En 2015, Scheib et al. y Gao et al. caracterizaron la actividad del gen de rodopsina-guanilil ciclasa. Y Shiqiang Gao et al. y Georg Nagel, Alexander Gottschalk lo identificaron como la primera rodopsina de 8 TM. [43]

Descripción

Fig. 1. La canalrodopsina-2 (ChR2) induce actividad impulsada por luz azul de precisión temporal en neuronas corticales prefrontales prelímbicas de rata. a) Esquema in vitro (izquierda) que muestra la administración de luz azul y el registro de fijación de parche de célula completa de la actividad evocada por luz de una neurona piramidal que expresa CaMKllα::ChR2-EYFP fluorescente (derecha) en un corte cerebral agudo. b) Esquema in vivo (izquierda) que muestra la administración de luz azul (473 nm) y el registro de una sola unidad. (abajo a la izquierda) Corte cerebral coronal que muestra la expresión de CaMKllα::ChR2-EYFP en la región prelímbica. La flecha azul claro muestra la punta de la fibra óptica; la flecha negra muestra la punta del electrodo de registro (izquierda). Barra blanca, 100  μm . (abajo a la derecha) Registro de luz in vivo de una neurona cortical prefrontal en una rata transducida CaMKllα::ChR2-EYFP que muestra la activación evocada por la luz ante la administración de pulsos de luz azul a 20 Hz (derecha). En el recuadro, respuesta representativa de una sola unidad evocada por la luz. [44]
Fig . 2. La halorodopsina (NpHR) silencia de forma rápida y reversible la actividad espontánea in vivo en la corteza prefrontal prelímbica de ratas. (Arriba a la izquierda) Esquema que muestra la administración de luz verde (532 nm) in vivo y el registro de una sola unidad de una neurona piramidal que expresa CaMKllα::eNpHR3.0-EYFP espontáneamente activa. (Derecha) Ejemplo de traza que muestra que la iluminación continua a 532 nm inhibe la actividad de una sola unidad in vivo . Recuadro, evento representativo de una sola unidad; barra verde, 10 segundos. [44]
Un nematodo que expresa el canal iónico fotosensible Mac. Mac es una bomba de protones aislada originalmente en el hongo Leptosphaeria maculans y ahora expresada en las células musculares de C. elegans que se abre en respuesta a la luz verde y causa inhibición hiperpolarizante. Cabe destacar la extensión de la longitud corporal que experimenta el gusano cada vez que se expone a la luz verde, que presumiblemente es causada por los efectos relajantes musculares de Mac. [45]
Un nematodo que expresa ChR2 en su grupo muscular gubernáculo-oblicuo que responde a la estimulación con luz azul. La estimulación con luz azul hace que los músculos gubernáculo-oblicuo se contraigan repetidamente, lo que provoca empujes repetitivos de la espícula , como se vería de forma natural durante la cópula. [46]

La optogenética proporciona una precisión temporal de escala de milisegundos que permite al experimentador seguir el ritmo del rápido procesamiento de la información biológica (por ejemplo, al investigar el papel causal de patrones de potenciales de acción específicos en neuronas definidas). De hecho, para investigar el código neuronal, la optogenética, por definición, debe operar en la escala de tiempo de milisegundos para permitir la adición o eliminación de patrones de actividad precisos dentro de células específicas en los cerebros de animales intactos, incluidos los mamíferos (ver Figura 1) . En comparación, la precisión temporal de las manipulaciones genéticas tradicionales (empleadas para investigar el papel causal de genes específicos dentro de las células, a través de cambios de "pérdida de función" o "ganancia de función" en estos genes) es bastante lenta, de horas o días a meses. Es importante también tener lecturas rápidas en optogenética que puedan seguir el ritmo del control óptico. Esto se puede hacer con registros eléctricos ("optrodos") o con proteínas reporteras que son biosensores , donde los científicos han fusionado proteínas fluorescentes con proteínas detectoras. Además, más allá de su impacto científico, la optogenética representa un importante caso de estudio sobre el valor de la conservación ecológica (ya que muchas de las herramientas clave de la optogenética surgen de organismos microbianos que ocupan nichos ambientales especializados) y sobre la importancia de la ciencia básica pura, ya que estas opsinas fueron estudiadas durante décadas por su propio bien por biofísicos y microbiólogos, sin considerar su valor potencial para brindar conocimientos sobre la neurociencia y las enfermedades neuropsiquiátricas. [47]

Proteínas activadas por luz: canales, bombas y enzimas

Por lo tanto, el sello distintivo de la optogenética es la introducción de canales, bombas y enzimas activados por luz rápida que permiten la manipulación precisa en el tiempo de eventos eléctricos y bioquímicos, manteniendo al mismo tiempo la resolución del tipo celular mediante el uso de mecanismos de focalización específicos. Entre las opsinas microbianas que se pueden utilizar para investigar la función de los sistemas neuronales se encuentran las canalrodopsinas (ChR2, ChR1, VChR1 y SFO) para excitar las neuronas y las canalrodopsinas conductoras de aniones para la inhibición inducida por la luz. Recientemente se han diseñado canales de potasio controlados indirectamente por la luz para evitar la generación de potenciales de acción en las neuronas durante la iluminación con luz azul. [48] ​​[49] Las bombas de iones impulsadas por luz también se utilizan para inhibir la actividad neuronal, por ejemplo, la halorrodopsina (NpHR), [50] las halorrodopsinas mejoradas (eNpHR2.0 y eNpHR3.0, véase la Figura 2), [51] la arqueorrodopsina (Arch), las opsinas fúngicas (Mac) y la bacteriorrodopsina mejorada (eBR). [52]

El control optogenético de eventos bioquímicos bien definidos dentro de mamíferos en comportamiento también es posible ahora. Basándose en trabajos previos que fusionaban opsinas de vertebrados con receptores acoplados a proteína G específicos [53], se creó una familia de herramientas optogenéticas quiméricas de un solo componente que permitieron a los investigadores manipular dentro de mamíferos en comportamiento la concentración de mensajeros intracelulares definidos como cAMP e IP3 en células objetivo. [54] Otros enfoques bioquímicos para la optogenética (crucialmente, con herramientas que mostraban baja actividad en la oscuridad) siguieron poco después, cuando se logró el control óptico sobre pequeñas GTPasas y adenilil ciclasa en células cultivadas utilizando estrategias novedosas de varios laboratorios diferentes. [55] [56] [57] Se han descubierto adenilil ciclasas fotoactivadas en hongos y se han utilizado con éxito para controlar los niveles de cAMP en neuronas de mamíferos. [58] [59] Este repertorio emergente de actuadores optogenéticos ahora permite el control específico del tipo de célula y temporalmente preciso de múltiples ejes de función celular dentro de animales intactos. [60]

Hardware para aplicaciones de iluminación

Otro factor necesario es el hardware (por ejemplo, fuentes de luz de estado sólido y fibra óptica integradas) para permitir que tipos específicos de células, incluso en las profundidades del cerebro, sean controlados en animales que se comportan libremente. Lo más común es que esto último se logre ahora utilizando la tecnología de diodos acoplados a fibra óptica introducida en 2007, [61] [62] [63] aunque para evitar el uso de electrodos implantados, los investigadores han diseñado formas de inscribir una "ventana" hecha de zirconia que ha sido modificada para ser transparente e implantada en cráneos de ratones, para permitir que las ondas ópticas penetren más profundamente para estimular o inhibir neuronas individuales. [64] Para estimular áreas superficiales del cerebro como la corteza cerebral, se pueden montar fibras ópticas o LED directamente en el cráneo del animal. Se han utilizado fibras ópticas implantadas más profundamente para enviar luz a áreas cerebrales más profundas. [65] Como complemento a los enfoques atados a fibra, se han desarrollado técnicas completamente inalámbricas que utilizan energía suministrada de forma inalámbrica a LED colocados en la cabeza para el estudio sin obstáculos de comportamientos complejos en organismos que se comportan libremente. [66]

Expresión de actuadores optogenéticos

La optogenética también incluye necesariamente el desarrollo de estrategias de selección genética, como promotores específicos de células u otros virus condicionalmente activos personalizados, para enviar las sondas sensibles a la luz a poblaciones específicas de neuronas en el cerebro de animales vivos (por ejemplo, gusanos, moscas de la fruta, ratones, ratas y monos). En invertebrados como gusanos y moscas de la fruta, cierta cantidad de todo-trans-retinal (ATR) se complementa con los alimentos. Una ventaja clave de las opsinas microbianas, como se señaló anteriormente, es que son completamente funcionales sin la adición de cofactores exógenos en los vertebrados. [63]

Técnica

Los tres componentes principales en la aplicación de la optogenética son los siguientes: (A) Identificación o síntesis de una proteína sensible a la luz (opsina) como la canalrodopsina-2 (ChR2), la halorrodopsina (NpHR), etc. (B) El diseño de un sistema para introducir el material genético que contiene la opsina en las células para la expresión de proteínas, como la aplicación de la recombinasa Cre o un virus adenoasociado (C) la aplicación de instrumentos emisores de luz. [67]

La técnica de uso de la optogenética es flexible y adaptable a las necesidades del experimentador. Las canalrodopsinas selectivas de cationes (p. ej., ChR2) se utilizan para excitar las neuronas, mientras que las canalrodopsinas conductoras de aniones (p. ej., GtACR2) inhiben la actividad neuronal. La combinación de estas herramientas en un único constructo (p. ej., BiPOLES) permite tanto la inhibición como la excitación, dependiendo de la longitud de onda de la iluminación. [68]

Introducir la opsina microbiana en un subconjunto específico de células es un desafío. Un enfoque popular es introducir un vector viral diseñado que contiene el gen actuador optogenético unido a un promotor específico como CAMKIIα , que es activo en neuronas excitatorias. Esto permite cierto nivel de especificidad, evitando, por ejemplo, la expresión en células gliales . [69]

Un enfoque más específico se basa en ratones "conductores" transgénicos que expresan la recombinasa Cre , una enzima que cataliza la recombinación entre dos sitios lox-P, en un subconjunto específico de células, por ejemplo, las interneuronas que expresan parvalbúmina . Al introducir un vector viral diseñado que contiene el gen del actuador optogenético entre dos sitios lox-P, solo las células que producen la recombinasa Cre expresarán la opsina microbiana. Esta técnica ha permitido utilizar múltiples actuadores optogenéticos modificados sin la necesidad de crear una línea completa de animales transgénicos cada vez que se necesita una nueva opsina microbiana. [70]

Después de la introducción y expresión de la opsina microbiana, una fuente de luz controlada por computadora debe acoplarse ópticamente a la región cerebral en cuestión. Con frecuencia se utilizan diodos emisores de luz (LED) o láseres de estado sólido bombeados por diodos acoplados a fibra (DPSS). Los avances recientes incluyen la aparición de dispositivos inalámbricos montados en la cabeza que aplican LED a las áreas objetivo y, como resultado, les dan a los animales más libertad para moverse. [71] [72]

Los enfoques basados ​​en fibra también se pueden utilizar para combinar la estimulación óptica y la obtención de imágenes de calcio . [65] Esto permite a los investigadores visualizar y manipular la actividad de neuronas individuales en animales despiertos y en comportamiento. [73] También es posible registrar múltiples regiones cerebrales profundas al mismo tiempo utilizando lentes GRIN conectadas a través de fibra óptica a un fotodetector y fotoestimulador ubicado externamente. [74] [75]

Desafíos técnicos

Expresión selectiva

Uno de los principales problemas de la optogenética es que no todas las células en cuestión pueden expresar el gen de la opsina microbiana en el mismo nivel. Por lo tanto, incluso la iluminación con una intensidad de luz definida tendrá efectos variables en las células individuales. La estimulación optogenética de las neuronas en el cerebro está aún menos controlada, ya que la intensidad de la luz disminuye exponencialmente desde la fuente de luz (por ejemplo, la fibra óptica implantada).

Sigue siendo difícil dirigir la opsina a compartimentos subcelulares definidos, por ejemplo, la membrana plasmática, las vesículas sinápticas o las mitocondrias. [51] [76] Restringir la opsina a regiones específicas de la membrana plasmática, como las dendritas , los somas o las terminales axónicas, proporciona una comprensión más sólida de los circuitos neuronales. [76]

Los modelos matemáticos muestran que la expresión selectiva de opsina en tipos celulares específicos puede alterar drásticamente el comportamiento dinámico del circuito neuronal. En particular, la estimulación optogenética que se dirige preferentemente a las células inhibidoras puede transformar la excitabilidad del tejido neuronal, afectando también a las neuronas no transfectadas. [77]

Cinética y sincronización

La canalrodopsina-2 original se cerraba más lentamente que los canales de cationes típicos de las neuronas corticales, lo que provocaba una despolarización prolongada y una entrada de calcio. [78] Desde entonces se han diseñado muchas variantes de canalrodopsina con cinéticas más favorables. [55] [56]

Una diferencia entre los patrones de picos naturales y la activación optogenética es que la estimulación con luz pulsada produce una activación sincrónica de las neuronas que se expresan, lo que elimina la posibilidad de una actividad secuencial en la población estimulada. Por lo tanto, es difícil entender cómo se comunican entre sí las células de la población afectada o cómo se relacionan sus propiedades fásicas de activación con el funcionamiento del circuito.

La activación optogenética se ha combinado con imágenes por resonancia magnética funcional (ofMRI) para dilucidar el conectoma , un mapa completo de las conexiones neuronales del cerebro. [76] [79] La activación optogenética cronometrada con precisión se utiliza para calibrar la señal hemodinámica retardada ( BOLD ) en la que se basa la fMRI.

Espectro de absorción de luz

Las proteínas opsinas que se utilizan actualmente tienen picos de absorción en todo el espectro visual, pero siguen siendo considerablemente sensibles a la luz azul. [76] Esta superposición espectral hace que sea muy difícil combinar la activación de la opsina con indicadores codificados genéticamente ( GEVIs , GECIs , GluSnFR , synapto-pHluorin ), la mayoría de los cuales necesitan excitación con luz azul. Las opsinas con activación infrarroja, a un valor de irradiancia estándar, aumentarían la penetración de la luz y aumentarían la resolución mediante la reducción de la dispersión de la luz.

Respuesta espacial

Debido a la dispersión, un haz de luz estrecho para estimular neuronas en una zona de tejido neural puede provocar un perfil de respuesta mucho más amplio que el haz de estimulación. [80] En este caso, las neuronas pueden activarse (o inhibirse) de forma involuntaria. Se utilizan herramientas de simulación computacional [81] [82] para estimar el volumen de tejido estimulado para diferentes longitudes de onda de luz.

Aplicaciones

El campo de la optogenética ha promovido la comprensión científica fundamental de cómo los tipos de células específicos contribuyen a la función de los tejidos biológicos, como los circuitos neuronales in vivo . En el lado clínico, la investigación impulsada por la optogenética ha llevado a conocimientos sobre la restauración con luz[1], [83] la enfermedad de Parkinson [84] [85] y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos como el autismo , la esquizofrenia , el abuso de drogas , la ansiedad y la depresión . [52] [86] [87] [88] Un tratamiento experimental para la ceguera implica un canal de rodopsina expresado en células ganglionares , estimulado con patrones de luz de gafas diseñadas. [89] [9]

Identificación de neuronas y redes particulares

Amígdala

Se han utilizado enfoques optogenéticos para mapear circuitos neuronales en la amígdala que contribuyen al condicionamiento del miedo . [90] [91] [92] [93] Un ejemplo de un circuito neuronal es la conexión hecha desde la amígdala basolateral a la corteza prefrontal dorso-medial donde se han observado oscilaciones neuronales de 4 Hz en correlación con comportamientos de congelamiento inducidos por miedo en ratones. Se introdujeron ratones transgénicos con canalrodoposina-2 unida con un promotor de parvalbúmina -Cre que infectó selectivamente interneuronas ubicadas tanto en la amígdala basolateral como en la corteza prefrontal dorso-medial responsable de las oscilaciones de 4 Hz. Las interneuronas fueron estimuladas ópticamente generando un comportamiento de congelamiento y como resultado proporcionaron evidencia de que estas oscilaciones de 4 Hz pueden ser responsables de la respuesta de miedo básica producida por las poblaciones neuronales a lo largo de la corteza prefrontal dorso-medial y la amígdala basolateral. [94]

Bulbo olfatorio

La activación optogenética de las neuronas sensoriales olfativas fue fundamental para demostrar la sincronización en el procesamiento de olores [95] y para el mecanismo de conductas guiadas olfativas mediadas por neuromoduladores (por ejemplo, agresión , apareamiento ) [96]. Además, con la ayuda de la optogenética, se ha reproducido evidencia para demostrar que la "imagen residual" de los olores se concentra más centralmente alrededor del bulbo olfatorio en lugar de en la periferia donde se ubicarían las neuronas receptoras olfativas. Se estimularon ratones transgénicos infectados con el canal de rodopsina Thy1-ChR2 con un láser de 473 nm colocado transcranealmente sobre la sección dorsal del bulbo olfatorio. La fotoestimulación más prolongada de las células mitrales en el bulbo olfatorio condujo a observaciones de una actividad neuronal más duradera en la región después de que cesó la fotoestimulación, lo que significa que el sistema sensorial olfativo puede experimentar cambios a largo plazo y reconocer diferencias entre olores antiguos y nuevos. [97]

Núcleo accumbens

Se han integrado la optogenética, el comportamiento de los mamíferos en movimiento libre, la electrofisiología in vivo y la fisiología de cortes para investigar las interneuronas colinérgicas del núcleo accumbens mediante excitación o inhibición directa. A pesar de representar menos del 1% de la población total de neuronas accumbales, estas células colinérgicas pueden controlar la actividad de las terminales dopaminérgicas que inervan las neuronas espinosas medianas (MSN) en el núcleo accumbens. [98] Se sabe que estas MSN accumbales están involucradas en la vía neuronal a través de la cual la cocaína ejerce sus efectos, porque se ha demostrado que la disminución de los cambios inducidos por la cocaína en la actividad de estas neuronas inhibe el condicionamiento a la cocaína . Las pocas neuronas colinérgicas presentes en el núcleo accumbens pueden resultar objetivos viables para la farmacoterapia en el tratamiento de la dependencia de la cocaína [52].

Corteza prefrontal

Jaulas para ratas equipadas con conmutadores LED optogenéticos que permiten el estudio in vivo del comportamiento animal durante estimulaciones optogenéticas

Grabaciones in vivo e in vitro del Laboratorio de Optofisiología de la Universidad de Colorado, Boulder, del Dr. Donald C. Cooper, que muestran neuronas piramidales individuales que expresan CAMKII AAV-ChR2 dentro de la corteza prefrontal que demostraron una salida de potencial de acción de alta fidelidad con pulsos cortos de luz azul a 20 Hz ( Figura 1 ). [44]

Corteza motora

La estimulación optogenética repetida in vivo en animales sanos fue capaz de inducir eventualmente convulsiones. [99] Este modelo ha sido denominado optokindling.

Corteza piriforme

La estimulación optogenética repetida in vivo de las células piramidales de la corteza piriforme en animales sanos fue capaz de inducir convulsiones. [100] Estudios in vitro han revelado una pérdida de inhibición por retroalimentación en el circuito piriforme debido a una síntesis de GABA deteriorada. [100]

Corazón

La optogenética se aplicó en cardiomiocitos auriculares para terminar con arritmias de ondas espirales , que se encontraron que ocurren en la fibrilación auricular , con luz. [101] Este método aún está en la etapa de desarrollo. Un estudio reciente exploró las posibilidades de la optogenética como un método para corregir arritmias y resincronizar la estimulación cardíaca. El estudio introdujo canalrodopsina-2 en cardiomiocitos en áreas ventriculares de corazones de ratones transgénicos y realizó estudios in vitro de fotoestimulación en ratones de cavidad abierta y de cavidad cerrada. La fotoestimulación condujo a una mayor activación de las células y, por lo tanto, a un aumento de las contracciones ventriculares, lo que resultó en un aumento de las frecuencias cardíacas. Además, este enfoque se ha aplicado en la terapia de resincronización cardíaca ( TRC ) como un nuevo marcapasos biológico como sustituto de la TRC basada en electrodos. [102] Últimamente, la optogenética se ha utilizado en el corazón para desfibrilar arritmias ventriculares con iluminación epicárdica local, [103] una iluminación generalizada de todo el corazón [104] o con patrones de estimulación personalizados basados ​​en mecanismos arritmogénicos con el fin de reducir la energía de desfibrilación. [105]

Ganglio espiral

La estimulación optogenética del ganglio espiral en ratones sordos restauró la actividad auditiva. [106] La aplicación optogenética en la región coclear permite la estimulación o inhibición de las células ganglionares espirales (SGN). Además, debido a las características de los potenciales de reposo de las SGN, se han empleado diferentes variantes de la proteína canalrodopsina-2, como Chronos, [107] CatCh y f-Chrimson. [108] Las variantes Chronos y CatCh son particularmente útiles porque pasan menos tiempo en sus estados desactivados, lo que permite una mayor actividad con menos ráfagas de luz azul emitidas. Además, el uso de canales modificados al rojo como f-Chrimson permite la estimulación con longitudes de onda más largas, lo que disminuye los riesgos potenciales de fototoxicidad a largo plazo sin comprometer la velocidad de activación. [109] El resultado es que el LED que produce la luz requeriría menos energía y la idea de prótesis cocleares en asociación con la fotoestimulación sería más factible. [110]

Tronco encefálico

La estimulación optogenética de una canalrodopsina modificada excitable por luz roja (ReaChR) expresada en el núcleo motor facial permitió la activación mínimamente invasiva de neuronas motoras eficaces para impulsar los movimientos de los bigotes en ratones. [111] Un estudio novedoso empleó la optogenética en el núcleo del rafe dorsal para activar e inhibir la liberación dopaminérgica en el área tegmental ventral. Para producir la activación, se infectaron ratones transgénicos con canalrodopsina-2 con un promotor TH-Cre y para producir inhibición se añadió la opsina hiperpolarizante NpHR al promotor TH-Cre. Los resultados mostraron que la activación óptica de las neuronas dopaminérgicas condujo a un aumento de las interacciones sociales, y su inhibición disminuyó la necesidad de socializar solo después de un período de aislamiento. [112]

Sistema visual

El estudio del sistema visual mediante optogenética puede ser un desafío. De hecho, la luz utilizada para el control optogenético puede conducir a la activación de fotorreceptores, como resultado de la proximidad entre los circuitos visuales primarios y estos fotorreceptores. En este caso, la selectividad espacial es difícil de lograr (particularmente en el caso del lóbulo óptico de la mosca). Por lo tanto, el estudio del sistema visual requiere separación espectral, utilizando canales que se activan por diferentes longitudes de onda de luz que las rodopsinas dentro de los fotorreceptores (activación máxima a 480 nm para la rodopsina 1 en Drosophila ). La CsChrimson desplazada al rojo [113] o la canalrodopsina biestable [114] se utilizan para la activación optogenética de las neuronas (es decir, la despolarización ), ya que ambas permiten la separación espectral. Para lograr el silenciamiento neuronal (es decir, la hiperpolarización ), se descubre una canalrodopsina aniónica en la especie de alga criptofítica Guillardia theta (llamada GtACR1). [115] puede utilizarse. GtACR1 es más sensible a la luz que otros canales inhibidores como la clase de bombas de cloruro de halorodopsina e imparte una fuerte conductancia. Como su pico de activación (515 nm) es cercano al de la rodopsina 1, es necesario calibrar cuidadosamente la iluminación optogenética así como el estímulo visual. Los factores a tener en cuenta son la longitud de onda de la iluminación optogenética (posiblemente más alta que el pico de activación de GtACR1), el tamaño del estímulo (para evitar la activación de los canales por la luz del estímulo) y la intensidad de la iluminación optogenética. Se ha demostrado que GtACR1 puede ser una herramienta inhibidora útil en el estudio optogenético del sistema visual de Drosophila silenciando la expresión de neuronas T4/T5. [116] Estos estudios también pueden realizarse en animales intactos en comportamiento, por ejemplo para investigar la respuesta optomotora .

Sistema sensoriomotor

La inhibición o activación optogenética de las neuronas permite comprobar su necesidad y suficiencia, respectivamente, para generar una conducta. [117] Con este método, los investigadores pueden analizar los circuitos neuronales que controlan la respuesta motora. Al perturbar las neuronas en varios lugares del sistema sensoriomotor, los investigadores han aprendido sobre el papel de las neuronas descendentes en la generación de conductas estereotipadas, [118] cómo la información sensorial táctil localizada [119] y la actividad de las interneuronas [120] alteran la locomoción, y el papel de las células de Purkinje en la generación y modulación del movimiento. [121] Esta es una técnica poderosa para comprender los fundamentos neuronales de la locomoción y el movimiento animal de manera más amplia.

Control temporal preciso de las intervenciones

Los actuadores optogenéticos disponibles actualmente permiten un control temporal preciso de la intervención requerida (es decir, inhibición o excitación de las neuronas objetivo) con una precisión que habitualmente baja al nivel de milisegundos. [122] Sin embargo, la precisión temporal varía entre los actuadores optogenéticos [123] y depende de la frecuencia e intensidad de la estimulación. [80]

Ahora se pueden idear experimentos en los que la luz utilizada para la intervención se activa mediante un elemento particular de la conducta (para inhibir la conducta), un estímulo incondicionado particular (para asociar algo a ese estímulo) o un evento oscilatorio particular en el cerebro (para inhibir el evento). [124] [125] Este tipo de enfoque ya se ha utilizado en varias regiones del cerebro:

Hipocampo

Las ondas agudas y los complejos de ondulación (SWR, por sus siglas en inglés) son eventos oscilatorios de alta frecuencia distintivos en el hipocampo que se cree que desempeñan un papel en la formación y consolidación de la memoria. Estos eventos se pueden detectar fácilmente siguiendo los ciclos oscilatorios del potencial de campo local registrado en línea . De esta manera, el inicio del evento se puede utilizar como señal de activación para un destello de luz que se guía de regreso al hipocampo para inhibir neuronas específicamente durante las SWR y también para inhibir optogenéticamente la oscilación en sí. [126] Este tipo de experimentos de "bucle cerrado" son útiles para estudiar los complejos SWR y su papel en la memoria.

Biología celular/vías de señalización celular

Control optogenético de las fuerzas celulares e inducción de la mecanotransducción. [127] Las células fotografiadas reciben una hora de imágenes simultáneas con luz azul que pulsa cada 60 segundos. Esto también se indica cuando el punto azul parpadea en la imagen. La célula se relaja durante una hora sin activación de la luz y luego este ciclo se repite nuevamente. El recuadro recuadrado magnifica el núcleo de la célula.

De manera análoga a cómo los canales iónicos controlados por luz natural, como la canalrodopsina-2, permiten el control óptico del flujo iónico, lo que es especialmente útil en neurociencia, las proteínas de transducción de señales controladas por luz natural también permiten el control óptico de las vías bioquímicas, incluyendo tanto la generación de segundos mensajeros como las interacciones proteína-proteína, lo que es especialmente útil en el estudio de la biología celular y del desarrollo. [128] En 2002, el primer ejemplo de uso de fotoproteínas de otro organismo para controlar una vía bioquímica se demostró utilizando la interacción inducida por luz entre el fitocromo de la planta y el factor de interacción con el fitocromo (PIF) para controlar la transcripción genética en levadura. [1] Al fusionar el fitocromo a un dominio de unión al ADN y el PIF a un dominio de activación transcripcional, la activación transcripcional de los genes reconocidos por el dominio de unión al ADN podría ser inducida por la luz. [1] Este estudio anticipó aspectos del desarrollo posterior de la optogenética en el cerebro, por ejemplo, al sugerir que "la administración de luz dirigida mediante fibra óptica tiene el potencial de dirigirse a células o tejidos seleccionados, incluso dentro de organismos más grandes y más opacos". [1] La literatura ha sido inconsistente en cuanto a si el control de la bioquímica celular con fotoproteínas debería incluirse dentro de la definición de optogenética, ya que la optogenética en el uso común se refiere específicamente al control de la activación neuronal con opsinas, [129] [130] [17] [131] y como el control de la activación neuronal con opsinas es posterior y utiliza mecanismos distintos del control de la bioquímica celular con fotoproteínas. [128]

Proteínas fotosensibles utilizadas en diversas vías de señalización celular.

Además de los fitocromos, que se encuentran en plantas y cianobacterias, los dominios LOV ( dominio de detección de luz-oxígeno-voltaje ) de plantas y levaduras y los dominios criptocromo de plantas son otros dominios fotosensoriales naturales que se han utilizado para el control óptico de vías bioquímicas en células. [132] [128] Además, se ha diseñado un dominio fotosensorial sintético a partir de la proteína fluorescente Dronpa para el control óptico de vías bioquímicas. [128] En los dominios fotosensoriales, la absorción de luz está acoplada a un cambio en las interacciones proteína-proteína (en el caso de los fitocromos, algunos dominios LOV, criptocromos y mutantes de Dronpa) o un cambio conformacional que expone un segmento de proteína enlazado o altera la actividad de un dominio de proteína enlazado (en el caso de los fitocromos y algunos dominios LOV). [128] Las interacciones proteína-proteína reguladas por la luz se pueden utilizar para reclutar proteínas al ADN, por ejemplo, para inducir la transcripción genética o modificaciones del ADN, o a la membrana plasmática, por ejemplo, para activar las proteínas de señalización residentes. [127] [133] [134] [135] [136] [137] CRY2 también se agrupa cuando está activo, por lo que se ha fusionado con dominios de señalización y posteriormente se ha fotoactivado para permitir la activación basada en agrupamiento. [138] El dominio LOV2 de Avena sativa (avena común) se ha utilizado para exponer péptidos cortos o un dominio de proteína activo de una manera dependiente de la luz. [139] [140] [141] La introducción de este dominio LOV en otra proteína puede regular la función a través del trastorno peptídico inducido por la luz. [142] La proteína asLOV2, que expone optogenéticamente un péptido, también se ha utilizado como andamiaje para varios sistemas sintéticos de dimerización inducida por luz y disociación inducida por luz (iLID y LOVTRAP, respectivamente). [143] [144] Los sistemas se pueden utilizar para controlar proteínas a través de una estrategia de división de proteínas. [145] Los dominios Dronpa fotodisociables también se han utilizado para enjaular un sitio activo de proteína en la oscuridad, liberarlo después de la iluminación con luz cian y volver a enjaularlo después de la iluminación con luz violeta. [146]

Control temporal de la transducción de señales con luz

Se está explorando la capacidad de controlar ópticamente las señales durante varias duraciones de tiempo para dilucidar cómo las vías de señalización celular convierten la duración de la señal y la respuesta en diferentes resultados. [147] Las cascadas de señalización natural son capaces de responder con diferentes resultados a las diferencias en la duración y la dinámica del tiempo de estímulo. [148] Por ejemplo, el tratamiento de células PC12 con factor de crecimiento epidérmico (EGF, que induce un perfil transitorio de actividad de ERK) conduce a la proliferación celular, mientras que la introducción del factor de crecimiento nervioso (NGF, que induce un perfil sostenido de actividad de ERK) conduce a la diferenciación en células similares a neuronas. [149] Este comportamiento se caracterizó inicialmente utilizando la aplicación de EGF y NGF, pero el hallazgo se ha replicado parcialmente con entradas ópticas. [150] Además, se descubrió un bucle de retroalimentación negativa rápida en la vía RAF-MEK-ERK utilizando la activación pulsátil de un RAF fotosensible diseñado con dominios Dronpa fotodisociables. [146]

Fotoestimulación con ruido optogenético

El grupo de investigación del profesor Elías Manjarrez introdujo la fotoestimulación con ruido optogenético. [151] [152] [153] Esta es una técnica que utiliza luz ruidosa aleatoria para activar neuronas que expresan ChR2. Un nivel óptimo de fotoestimulación con ruido optogenético en el cerebro puede aumentar los potenciales de campo evocados somatosensoriales, la respuesta de frecuencia de disparo de las neuronas piramidales a la estimulación somatosensorial y la amplitud de la corriente de sodio.

Premios

El poderoso impacto de la tecnología optogenética en la investigación del cerebro ha sido reconocido con numerosos premios a actores clave en el campo.

En 2010, Georg Nagel, Peter Hegemann y Ernst Bamberg recibieron el Premio Wiley en Ciencias Biomédicas [154] y también estuvieron entre los galardonados con el Premio Karl Heinz Beckurts en 2010. [155] En el mismo año, Karl Deisseroth recibió el premio inaugural HFSP Nakasone por "su trabajo pionero en el desarrollo de métodos optogenéticos para estudiar la función de las redes neuronales subyacentes al comportamiento". [156]

En 2012, Bamberg, Deisseroth, Hegemann y Georg Nagel recibieron el Premio Zülch de la Sociedad Max Planck , [157] y Miesenböck recibió el Premio de Salud Baillet Latour por "haber sido pionero en enfoques optogenéticos para manipular la actividad neuronal y controlar el comportamiento animal". [158]

En 2013, Georg Nagel y Hegemann estuvieron entre los galardonados con el Premio Louis-Jeantet de Medicina . [159] También ese año, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio del Cerebro por "su invención y refinamiento de la optogenética". [160] [161]

En 2017, Deisseroth recibió el Premio de Investigación Else Kröner Fresenius por "sus descubrimientos en optogenética y química de tejidos de hidrogel, así como por su investigación sobre la base del circuito neuronal de la depresión". [162]

En 2018, la Fundación Inamori le otorgó a Deisseroth el Premio Kioto por “encabezar la optogenética” y “revolucionar la investigación en neurociencia de sistemas”. [163]

En 2019, Bamberg, Boyden, Deisseroth, Hegemann, Miesenböck y Georg Nagel recibieron el Premio Rumford de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias en reconocimiento a "sus extraordinarias contribuciones relacionadas con la invención y el refinamiento de la optogenética". [164]

En 2020, Deisseroth recibió el Premio Heineken de Medicina de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos por desarrollar la optogenética y la química de tejidos de hidrogel. [165]

En 2020, Miesenböck, Hegemann y Georg Nagel recibieron conjuntamente el Premio Shaw en Ciencias de la Vida y Medicina. [166]

En 2021, Hegemann, Deisseroth y Dieter Oesterhelt recibieron el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica .

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