Azul de metileno
El colorante azul también se utiliza como medicamento.
Azul de metileno
Estructura molecular
Un matraz aforado con una solución de azul de metileno.
Datos clínicos
Nombres comercialesAzul de ureleno, Provayblue, Proveblue, otros [1] [2]
Otros nombresCI 52015, azul básico 9 [3]
AHFS / Drogas.comMonografía
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por vía oral , intravenosa
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [4] Solo con receta médica [5] [6]
  • UE : Solo con receta médica [7] [8]
Datos farmacocinéticos
Vida media de eliminación5 a 24 horas [6]
Identificadores
  • Cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io
Número CAS
  • 61-73-4 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 6099
Banco de medicamentos
  • DB09241 controlarY
Araña química
  • 5874 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 8NAP7826UB
BARRIL
  • D10537
  • C00220
EBICh
  • CHEBI:6872 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL405110 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID0023296
Tarjeta informativa de la ECHA100.000.469
Datos químicos y físicos
FórmulaC16H18ClN3S​​​​​​​
Masa molar319,85  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • CN(C)c1ccc2c(c1)sc-3cc(=[N+](C)C)ccc3n2.[Cl-]
  • InChI=1S/C16H18N3S.ClH/c1-18(2)11-5-7-13-15(9-11)20-16-10-12(19(3)4)6-8-14(16) 17-13;/h5-10H,1-4H3;1H/q+1;/p-1 controlarY
  • Clave: CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M controlarY
  (verificar)

El cloruro de metiltioninio , comúnmente llamado azul de metileno , es una sal que se utiliza como colorante y como medicamento. Como medicamento, se utiliza principalmente para tratar la metahemoglobinemia mediante la reducción química del hierro férrico de la hemoglobina a hierro ferroso . [6] [2] En concreto, se utiliza para tratar los niveles de metahemoglobina superiores al 30% o en los que hay síntomas a pesar de la oxigenoterapia . [2] Anteriormente se ha utilizado para tratar la intoxicación por cianuro y las infecciones del tracto urinario , pero ya no se recomienda su uso. [6]

El azul de metileno se administra generalmente mediante una inyección en una vena . [6] Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza y vómitos. Si bien su uso durante el embarazo puede dañar al feto, es probable que no usarlo en caso de metahemoglobinemia sea más peligroso. [6] [2]

El azul de metileno fue preparado por primera vez en 1876 por Heinrich Caro . [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10]

Usos

Metahemoglobinemia

El azul de metileno se emplea como medicamento para el tratamiento de la metahemoglobinemia , que puede surgir de la ingestión de ciertos fármacos, toxinas o habas en personas susceptibles. [11] Normalmente, a través de las enzimas metahemoglobina reductasa dependientes de NADH o NADPH , la metahemoglobina se reduce de nuevo a hemoglobina. Cuando se producen grandes cantidades de metahemoglobina secundarias a toxinas, las metahemoglobina reductasas se ven abrumadas. El azul de metileno, cuando se inyecta por vía intravenosa como antídoto, primero se reduce a azul de leucoetileno, que luego reduce el grupo hemo de metahemoglobina a hemoglobina . El azul de metileno puede reducir la vida media de la metahemoglobina de horas a minutos. [12] Sin embargo, en dosis altas, el azul de metileno en realidad induce metahemoglobinemia, revirtiendo esta vía. [12]

Metilfeno

La combinación de hiosciamina/hexametilentetramina/salicilato de fenilo/azul de metileno/ácido benzoico se utiliza para tratar el dolor causado por infecciones y espasmos del tracto urinario. Actualmente se vende bajo varias marcas en los EE. UU. [13] Anteriormente también se vendía como Prosed/DS, pero esa marca en particular se suspendió en los EE. UU. [14]

Envenenamiento por cianuro

Dado que su potencial de reducción es similar al del oxígeno y puede ser reducido por componentes de la cadena de transporte de electrones , a veces se utilizan grandes dosis de azul de metileno como antídoto contra el envenenamiento por cianuro de potasio , un método probado con éxito por primera vez en 1933 por la Dra. Matilda Moldenhauer Brooks en San Francisco, [15] aunque fue demostrado por primera vez por Bo Sahlin de la Universidad de Lund , en 1926. [15] [16]

Tinte o mancha

Células de la mejilla humana teñidas con azul de metileno
Cristales de azul de metileno

El azul de metileno se utiliza en la polipectomía endoscópica como complemento de la solución salina o la epinefrina , y se utiliza para inyectarlo en la submucosa alrededor del pólipo que se va a extirpar. Esto permite identificar el plano de tejido submucoso después de extirpar el pólipo, lo que resulta útil para determinar si es necesario extirpar más tejido o si ha habido un alto riesgo de perforación. El azul de metileno también se utiliza como colorante en la cromoendoscopia y se rocía sobre la mucosa del tracto gastrointestinal para identificar displasia o lesiones precancerosas. El azul de metileno inyectado por vía intravenosa se libera fácilmente en la orina y, por lo tanto, se puede utilizar para analizar el tracto urinario en busca de fugas o fístulas . [ cita requerida ]

En cirugías como las disecciones de ganglios linfáticos centinela , el azul de metileno se puede utilizar para rastrear visualmente el drenaje linfático de los tejidos analizados. De manera similar, el azul de metileno se agrega al cemento óseo en operaciones ortopédicas para facilitar la discriminación entre el hueso nativo y el cemento. Además, el azul de metileno acelera el endurecimiento del cemento óseo, lo que aumenta la velocidad a la que se puede aplicar eficazmente el cemento óseo. El azul de metileno se utiliza como ayuda para la visualización/orientación en varios dispositivos médicos, incluida una película sellante quirúrgica , TissuePatch. En fístulas y senos pilonidales se utiliza para identificar el tracto para una escisión completa. [ cita requerida ] También se puede utilizar durante cirugías gastrointestinales (como la resección intestinal o el bypass gástrico ) para comprobar si hay fugas. [ cita requerida ]

A veces se utiliza en citopatología , en mezclas que incluyen Wright-Giemsa y Diff-Quik . Confiere un color azul tanto a los núcleos como al citoplasma, y ​​hace que los núcleos sean más visibles. [17] Cuando el azul de metileno se "policroma" (se oxida en solución o se "madura" por el metabolismo fúngico, [18] como se señaló originalmente en la tesis del Dr. DL Romanowsky en la década de 1890), se desmetila en serie y forma todos los intermediarios tri-, di-, mono- y no metilo, que son Azure B, Azure A , Azure C y tionina , respectivamente. [19] Esta es la base de la parte basófila del espectro del efecto Romanowski-Giemsa . Si solo se usa Azure B sintético y Eosin Y , puede servir como una tinción de Giemsa estandarizada ; pero, sin azul de metileno, los gránulos neutrófilos normales tienden a teñirse demasiado y parecer gránulos tóxicos. Por otro lado, si se utiliza azul de metileno puede ayudar a dar el aspecto normal de los gránulos de neutrófilos y también puede mejorar la tinción de los nucléolos y los glóbulos rojos policromatofílicos (reticulocitos). [20]

Una aplicación tradicional del azul de metileno es la tinción intravital o supravital de las fibras nerviosas, un efecto descrito por primera vez por Paul Ehrlich en 1887. [21] Se inyecta una solución diluida del tinte en el tejido o se aplica a pequeñas piezas recién extraídas. La coloración azul selectiva se desarrolla con la exposición al aire (oxígeno) y se puede fijar mediante la inmersión de la muestra teñida en una solución acuosa de molibdato de amonio. El azul de metileno vital se utilizaba mucho antes para examinar la inervación de los músculos, la piel y los órganos internos. [22] [23] [24] El mecanismo de captación selectiva del tinte no se entiende por completo; la tinción vital de las fibras nerviosas de la piel se previene con ouabaína , un fármaco que inhibe la Na/K-ATPasa de las membranas celulares. [25]

Placebo

El azul de metileno se ha utilizado como placebo ; los médicos les decían a sus pacientes que esperaran que su orina cambiara de color y que lo vieran como una señal de que su condición había mejorado. [26] Este mismo efecto secundario hace que el azul de metileno sea difícil de usar en estudios clínicos tradicionales controlados con placebo , incluidos aquellos que prueban su eficacia como tratamiento. [27]

Toxicidad del nitrito de isobutilo

El nitrito de isobutilo es uno de los compuestos utilizados como poppers , una droga inhalante que induce una breve euforia .

Se sabe que el nitrito de isobutilo causa metahemoglobinemia . [28] La metahemoglobinemia grave puede tratarse con azul de metileno. [29]

Patología macroscópica de un cerebro normal y de un cerebro de un paciente tratado con azul de metileno antes de morir.

Toxicidad de la ifosfamida

Otro uso del azul de metileno es el tratamiento de la neurotoxicidad por ifosfamida . El azul de metileno se informó por primera vez para el tratamiento y la profilaxis de la toxicidad neuropsiquiátrica por ifosfamida en 1994. Un metabolito tóxico de la ifosfamida, el cloroacetaldehído (CAA), altera la cadena respiratoria mitocondrial , lo que lleva a una acumulación de hidrógeno de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADH). El azul de metileno actúa como un aceptor alternativo de electrones y revierte la inhibición del NADH de la gluconeogénesis hepática al mismo tiempo que inhibe la transformación de cloroetilamina en cloroacetaldehído e inhibe múltiples actividades de la aminooxidasa, previniendo la formación de CAA. [30] La dosificación de azul de metileno para el tratamiento de la neurotoxicidad por ifosfamida varía, dependiendo de su uso simultáneamente como adyuvante en la infusión de ifosfamida, frente a su uso para revertir los síntomas psiquiátricos que se manifiestan después de completar una infusión de ifosfamida. Los informes sugieren que hasta seis dosis diarias de azul de metileno han dado como resultado una mejoría de los síntomas en un plazo de 10 minutos a varios días. [31] Alternativamente, se ha sugerido la administración intravenosa de azul de metileno cada seis horas como profilaxis durante el tratamiento con ifosfamida en personas con antecedentes de toxicidad neuropsiquiátrica por ifosfamida. [32] Se ha recomendado la administración profiláctica de azul de metileno el día anterior al inicio de la ifosfamida y tres veces al día durante la quimioterapia con ifosfamida para reducir la incidencia de neurotoxicidad por ifosfamida. [33]

Choque

También se ha utilizado en el shock séptico y la anafilaxia . [34] [35]

El azul de metileno aumenta de manera constante la presión arterial en personas con síndrome vasopléjico (shock redistributivo), pero no se ha demostrado que mejore el suministro de oxígeno a los tejidos ni que disminuya la mortalidad. [36] [37] [38] [39]

El azul de metileno se ha utilizado en casos de toxicidad por bloqueadores de los canales de calcio como terapia de rescate para el shock distributivo que no responde a los agentes de primera línea. La evidencia de su uso en estas circunstancias es muy pobre y se limita a un puñado de informes de casos. [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [ citas excesivas ]

Efectos secundarios

Cardiovascular [49] [50]Sistema nervioso central [49] [50]Dermatológica [49] [50]Gastrointestinal [49] [50]Genitourinario [49] [50]Hematológico [49] [50]
• Hipertensión
• Dolor precordial 		• Mareos
• Confusión mental
• Dolor de cabeza
• Fiebre		• Tinción de la piel
• Necrosis en el lugar de la inyección (SC)		• Decoloración fecal
• Náuseas
• Vómitos
• Dolor abdominal 		• Decoloración de la orina (dosis superiores a 80 μg)
• Irritación de la vejiga		• Anemia

El azul de metileno es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), [51] y si se infunde por vía intravenosa en dosis superiores a 5 mg/kg, puede precipitar una toxicidad grave de la serotonina, síndrome serotoninérgico , si se combina con cualquier inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) u otro inhibidor de la recaptación de serotonina (p. ej., duloxetina , sibutramina , venlafaxina , clomipramina , imipramina ). [52]

Provoca anemia hemolítica en portadores de deficiencia enzimática de G6PD ( favismo ). [53]

Química

El azul de metileno es un derivado formal de la fenotiazina . Es un polvo verde oscuro que produce una solución azul en agua . La forma hidratada tiene 3 moléculas de agua por unidad de azul de metileno.

Preparación

Este compuesto se prepara por oxidación de 4-aminodimetilanilina en presencia de tiosulfato de sodio para dar el ácido quinonediiminotiosulfónico, reacción con dimetilanilina, oxidación a indamina y ciclización para dar la tiazina: [54]

Se ha propuesto un procedimiento electroquímico ecológico, que utiliza únicamente dimetil-4-fenilendiamina e iones de sulfuro. [55]

Propiedades de absorción de luz

Espectro de absorción del azul de metileno, en términos del coeficiente de extinción molar (logaritmo de base 10). En este conjunto de datos se observó una absorbancia máxima de 1,7 (es decir, 98 % de la luz transmitida absorbida) con luz de 665 nm que pasaba a través de 1 cm de solución de azul de metileno 10 micromolar.

La absorción máxima de luz se produce cerca de los 670 nm. Las particularidades de la absorción dependen de varios factores, entre ellos la protonación , la adsorción a otros materiales y la metacromasía (formación de dímeros y agregados de orden superior en función de la concentración y otras interacciones): [56]

EspeciesPico de absorciónCoeficiente de extinción (dm3 / mol·cm)
MB + (solución)66495000
MBH 2 + (solución)74176000
(MB + ) 2 (solución)605132000
(MB + ) 3 (solución)580110000
MB + (adsorbido en arcilla)673116000
MBH 2 + (adsorbido en arcilla)76386000
(MB + ) 2 (adsorbido en arcilla)59680000
(MB + ) 3 (adsorbido en arcilla)570114000

Otros usos

Indicador redox

El azul de metileno se utiliza ampliamente como indicador redox en química analítica . [57] [58] [59] Las soluciones de esta sustancia son azules cuando están en un entorno oxidante, pero se volverán incoloras si se exponen a un agente reductor. [60] [58] Las propiedades redox se pueden ver en una demostración clásica de cinética química en química general, el experimento de la " botella azul ". Normalmente, una solución está hecha de glucosa (dextrosa), azul de metileno e hidróxido de sodio . Al agitar la botella, el oxígeno oxida el azul de metileno y la solución se vuelve azul. La dextrosa reducirá gradualmente el azul de metileno a su forma reducida e incolora. Por lo tanto, cuando la dextrosa disuelta se consume por completo, la solución se volverá azul nuevamente. El potencial de punto medio redox E 0 ' es +0,01 V. [61]

Generador de peróxido

El azul de metileno también es un fotosensibilizador que se utiliza para crear oxígeno singlete cuando se expone tanto al oxígeno como a la luz. Se utiliza en este sentido para producir peróxidos orgánicos mediante una reacción de Diels-Alder que tiene un espín prohibido con el oxígeno triplete atmosférico normal . [ cita requerida ]

Análisis de sulfuro

La formación de azul de metileno después de la reacción de sulfuro de hidrógeno con dimetil-p-fenilendiamina y hierro (III) a pH 0,4 – 0,7 se utiliza para determinar mediante mediciones fotométricas la concentración de sulfuro en el rango de 0,020 a 1,50 mg/L (20 ppb a 1,5 ppm). [62] La prueba es muy sensible y la coloración azul que se desarrolla al entrar en contacto los reactivos con H2S disuelto es estable durante 60 min. Los kits listos para usar, como la prueba de sulfuro Spectroquant [63], facilitan los análisis de rutina. La prueba de sulfuro de azul de metileno es un método conveniente que se utiliza a menudo en microbiología del suelo para detectar rápidamente en el agua la actividad metabólica de las bacterias reductoras de sulfato (SRB). En esta prueba colorimétrica, el azul de metileno es un producto formado por la reacción y no un reactivo añadido al sistema. [62]

A veces se utiliza la adición de un agente reductor fuerte , como el ácido ascórbico , a una solución que contiene sulfuro para evitar la oxidación del sulfuro a partir del oxígeno atmosférico. Aunque es sin duda una buena precaución para la determinación de sulfuro con un electrodo selectivo de iones , podría obstaculizar el desarrollo del color azul si el azul de metileno recién formado también se reduce, como se describe aquí arriba en el párrafo sobre el indicador redox. [58]

Prueba de frescura de la leche

El azul de metileno es un colorante que se comporta como un indicador redox que se utiliza comúnmente en la industria alimentaria para probar la frescura de la leche y los productos lácteos . [6] [64] Unas gotas de solución de azul de metileno agregadas a una muestra de leche deben permanecer azules (forma oxidada en presencia de suficiente O 2 disuelto ), de lo contrario (decoloración causada por la reducción del azul de metileno en su forma reducida incolora) la concentración de O 2 disuelto en la muestra de leche es baja, lo que indica que la leche no es fresca (ya oxidada abióticamente por O 2 cuya concentración en solución disminuye) o podría estar contaminada por bacterias que también consumen el O 2 atmosférico disuelto en la leche. [64] En otras palabras, las condiciones aeróbicas deben prevalecer en la leche fresca y el azul de metileno se utiliza simplemente como un indicador del oxígeno disuelto que queda en la leche. [60]

Prueba de agua

La adsorción de azul de metileno sirve como indicador que define la capacidad de adsorción del carbón activado granular en los filtros de agua. La adsorción de azul de metileno es muy similar a la adsorción de pesticidas del agua; esta cualidad hace que el azul de metileno sirva como un buen predictor de las cualidades de filtración del carbón. También es un método rápido para comparar diferentes lotes de carbón activado de la misma calidad. Una reacción de color en una solución acuosa acidificada de azul de metileno que contiene cloroformo puede detectar surfactantes aniónicos en una muestra de agua. Este tipo de prueba se conoce como ensayo MBAS (ensayo de sustancias activas de azul de metileno).

Sin embargo, el ensayo MBAS no puede distinguir entre surfactantes específicos. Algunos ejemplos de surfactantes aniónicos son carboxilatos , fosfatos , sulfatos y sulfonatos . [ cita requerida ]

Valor del azul de metileno en agregados finos

El valor de azul de metileno se define como el número de mililitros de solución de valor de metileno estándar decolorada 0,1 g de carbón activado (base seca). [65] El valor de azul de metileno refleja la cantidad de minerales arcillosos en muestras de agregados . [66] En la ciencia de los materiales , la solución de azul de metileno se agrega sucesivamente al agregado fino que se agita en agua. La presencia de solución de tinte libre se puede verificar con una prueba de tinción en un papel de filtro. [67]

Tinción biológica

En biología, el azul de metileno se utiliza como colorante para diversos procedimientos de tinción, como la tinción de Wright y la tinción de Jenner . Dado que es una técnica de tinción temporal, el azul de metileno también se puede utilizar para examinar el ARN o el ADN bajo el microscopio o en un gel: por ejemplo, se puede utilizar una solución de azul de metileno para teñir el ARN en membranas de hibridación en la técnica Northern Blot para verificar la cantidad de ácido nucleico presente. Si bien el azul de metileno no es tan sensible como el bromuro de etidio , es menos tóxico y no se intercala en las cadenas de ácidos nucleicos, lo que evita la interferencia con la retención de ácidos nucleicos en las membranas de hibridación o con el proceso de hibridación en sí. [ cita requerida ]

También se puede utilizar como indicador para determinar si las células eucariotas, como la levadura, están vivas o muertas. El azul de metileno se reduce en las células viables, dejándolas sin teñir. Sin embargo, las células muertas no pueden reducir el azul de metileno oxidado y las células se tiñen de azul. El azul de metileno puede interferir con la respiración de la levadura, ya que recoge iones de hidrógeno producidos durante el proceso. [ cita requerida ]

Acuicultura

El azul de metileno se utiliza en la acuicultura y por los aficionados a los peces tropicales como tratamiento para las infecciones por hongos. También puede ser eficaz para tratar a los peces infectados con P. ich, aunque una combinación de verde malaquita y formaldehído es mucho más eficaz contra los protozoos parásitos Ichthyophthirius multifiliis . Se suele utilizar para proteger los huevos de peces recién puestos de la infección por hongos o bacterias. Esto es útil cuando el aficionado quiere incubar artificialmente los huevos de los peces. El azul de metileno también es muy eficaz cuando se utiliza como parte de un "baño de peces medicinal" para el tratamiento del envenenamiento por amoníaco, nitrito y cianuro, así como para el tratamiento tópico e interno de peces heridos o enfermos como "primera respuesta". [68]

Historia

El azul de metileno ha sido descrito como "el primer fármaco totalmente sintético utilizado en medicina". El azul de metileno fue preparado por primera vez en 1876 por el químico alemán Heinrich Caro . [69]

Su uso en el tratamiento de la malaria fue iniciado por Paul Guttmann y Paul Ehrlich en 1891. Durante este período anterior a la Primera Guerra Mundial, investigadores como Ehrlich creían que los medicamentos y los tintes funcionaban de la misma manera, tiñendo preferentemente a los patógenos y posiblemente dañándolos. De hecho, la modificación de la membrana celular de los patógenos es la forma en que funcionan varios medicamentos, por lo que la teoría era parcialmente correcta, aunque lejos de ser completa. El azul de metileno siguió utilizándose en la Segunda Guerra Mundial, donde no fue del agrado de los soldados, que observaron: "Incluso en el baño, vemos, orinamos, azul marino". El uso antipalúdico del medicamento ha revivido recientemente. [70] Matilda Brooks descubrió que era un antídoto contra el envenenamiento por monóxido de carbono y cianuro en 1933. [71]

Nombres

La denominación común internacional (DCI) del azul de metileno es cloruro de metiltioninio. [72] [73]

Referencias

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