Cristalopatía

La cristalopatía es un estado o enfermedad nociva asociada a la formación y agregación de cristales en tejidos o cavidades, ^{[1] [2]} o en otras palabras, un grupo heterogéneo de enfermedades causadas por micropartículas o cristales intrínsecos o ambientales, promoviendo la inflamación y cicatrización de los tejidos . ^[3]

Las cristalopatías pueden estar asociadas a cuatro tipos principales de estructuras cristalinas: soluciones cristalinas líquidas no agregantes, partículas sólidas amorfas a escala nanométrica, partículas sólidas cristalinas a escala micrométrica y estructuras sólidas policristalinas de mayor tamaño. Pueden estar compuestas por diversos minerales , metabolitos , proteínas y micropartículas, entre los que se incluyen los siguientes: ^[1]

En principio, la formación de cristales puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. Los lugares más conocidos son los órganos excretores donde las concentraciones aumentan fácilmente, como en las vías biliares y urinarias , pero las estructuras cristalinas también se forman en espacios intracelulares y extracelulares de los tejidos, como dentro de la pared arterial en la aterosclerosis . ^[1]

Por ejemplo, la obstrucción mecánica por cálculos minerales causa nefrolitiasis , urolitiasis , colecistolitiasis , coledocolitiasis , docolitiasis y sialolitiasis , y la inflamación aguda causada por cristales en las articulaciones causa gota y seudogota . ^[1]

Las enfermedades renales también son comunes en las cristalopatías, incluyendo: ^[1]

La sobresaturación local es un desencadenante común de la cristalización y, cuando se forma el núcleo de la estructura cristalina, los cristales pueden autoperpetuarse y provocar más cristalización y agregación. Los principales mecanismos por los cuales los cristales y agregados formados causan estados patológicos y, en última instancia, enfermedades son la necroinflamación aguda, la remodelación crónica de los tejidos y la obstrucción mecánica. ^[1]

La necroinflamación es un proceso de autoamplificación en el que los cristales son tóxicos para las células ( citotoxicidad ) y causan muerte celular ( necrosis y muerte celular regulada) y una respuesta inflamatoria local y sistémica . La citotoxicidad incluye la despolimerización de actina, la síntesis de radicales libres y especies reactivas de oxígeno y la autofagia . Los cristales también pueden activar directamente la inflamación a través de los receptores Mincle , la señalización de calcio y potasio, las calpaínas , la catepsina beta, las proteasas y los inflamasomas NLPR3.

Las células sufren muerte celular a través de tres mecanismos principales: necroptosis a través de RIPK1 , FADD , RIPK3 y MLKL , ferroptosis a través de la supresión de GPX4 , supresión del sistema Xc y pérdida de NAPDH, así como apoptosis a través de RIPK1 y caspasa 8. Estas células estresadas luego excretan alarminas , proteasas y patrones moleculares asociados al daño que incluyen HMGB1 , histonas , ADN mitocondrial , ADN y ARN desmetilados, ATP , ácido úrico y ADN bicatenario, que activa aún más los receptores tipo Toll y los inflamasomas . Finalmente, esto activa la respuesta inflamatoria que incluye la liberación de interleucina 1 alfa proinflamatoria , interleucina 1 beta , citocinas , cininas , mediadores inflamatorios lipídicos, activación del sistema del complemento , vasodilatación, un aumento en la permeabilidad endotelial y la afluencia de leucocitos , y dolor. ^[1]

Los macrófagos son células clave que intentan eliminar los cristales de los tejidos mediante fagocitosis . Como parte de la respuesta inflamatoria, experimentan una polarización hacia un estado proinflamatorio llamado M1. Los macrófagos pueden ingerir partículas de unos pocos micrones de diámetro como máximo. Sin embargo, si la digestión del material cristalino falla en los lisosomas , los macrófagos experimentan autofagia, forman células espumosas y células gigantes e intentan realizar una digestión extracelular en un proceso llamado fagocitosis frustrada . ^[1]

Los cristales no siempre causan inflamación aguda, sino que conducen a una remodelación crónica de los tejidos. Este proceso es posible porque los cristales quedan protegidos de los procesos proinflamatorios mediante compartimentación (p. ej., formación de granulomas , fibrosis y cicatrización de heridas) o recubrimiento molecular, o porque las respuestas inflamatorias se suprimen con señalización antiinflamatoria directa (p. ej., CLEC12A y NETosis ). ^[1]

Los cristales pueden adherirse a las membranas a través de la anexina II , CD44 y osteopontina . ^[1]

El tratamiento más sencillo de las cristalopatías sería disolver los cristales. Se han investigado disolventes de cristales, por ejemplo, con ciclodextrina en la aterosclerosis. Otro enfoque sería modificar las vías inflamatorias comunes para las cristalopatías con tratamientos como antagonistas de IL-1a e IL-1b , antagonistas de NLRP3 o bloqueadores de la ferroptosis y la necroptosis. Para la cristalopatía basada en proteínas, se han considerado chaperonas farmacológicas , pequeñas moléculas estabilizadoras de proteínas y agentes de replegamiento de proteínas. ^[1]