Calpaína
Enzima proteasa presente en mamíferos y otros organismos.
Calpaína
Estructura cristalina del núcleo de la peptidasa de la calpaína II.
Identificadores
SímboloCalpaína
PfamPF00648
Clan PfamCL0125
InterprofesionalIPR001300
ELEGANTEPC cis
PROSITIOPDOC50203
MEROPSC2
SCOP21mdw / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura
AP1tl9​ A:55-354; 1kxr​ B:55-354; 1tlo​ A:55-354; 2ary​ B:55-354; 1zcm​ A:55-353; 1mdw​ B:45-344; 1u5i​ A:45-344; 1kfx​ L:45-344; 1kfu​ L:45-344; 1ziv​ A:42-337
calpaína-1
Identificadores
N.º CE3.4.22.52
N.º CAS689772-75-6
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Instituto Nacional de BiologíaProteínas
calpaína-2
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N.º CE3.4.22.53
N.º CAS702693-80-9
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Una calpaína ( / ˈ k æ l p eɪ n / ; [1] EC 3.4.22.52, EC 3.4.22.53) es una proteína que pertenece a la familia de cisteína proteasas no lisosomales dependientes de calcio ( enzimas proteolíticas ) expresadas de forma ubicua en mamíferos y muchos otros organismos. Las calpaínas constituyen la familia C2 del clan de proteasas CA en la base de datos MEROPS . El sistema proteolítico de la calpaína incluye las calpaína proteasas, la pequeña subunidad reguladora CAPNS1 , también conocida como CAPN4, y el inhibidor endógeno específico de calpaína, calpastatina .

Descubrimiento

La historia del descubrimiento de la calpaína se origina en 1964, cuando se detectaron actividades proteolíticas dependientes del calcio causadas por una "proteasa neutra activada por calcio" (CANP) en el cerebro , el cristalino del ojo y otros tejidos . A finales de la década de 1960, las enzimas se aislaron y caracterizaron de forma independiente tanto en el cerebro de ratas como en el músculo esquelético . Estas actividades fueron causadas por una cisteína proteasa intracelular no asociada con el lisosoma y que tenía una actividad óptima a pH neutro , lo que la diferenciaba claramente de la familia de proteasas de las catepsinas . La actividad dependiente del calcio, la localización intracelular y la proteólisis limitada y específica en sus sustratos, destacaron el papel de la calpaína como una proteasa reguladora, en lugar de digestiva. Cuando se conoció la secuencia de esta enzima, [2] se le dio el nombre de "calpaína", para reconocer sus propiedades comunes con dos proteínas bien conocidas en ese momento, la proteína de señalización regulada por calcio, calmodulina , y la proteasa de cisteína de la papaya , papaína . Poco después, se descubrió que la actividad era atribuible a dos isoformas principales, denominadas μ ("mu")-calpaína y m-calpaína (o calpaína I y II), que diferían principalmente en sus requerimientos de calcio in vitro . Sus nombres reflejan el hecho de que se activan por concentraciones micro y casi milimolares de Ca 2+ dentro de la célula, respectivamente. [3]

Hasta la fecha, estas dos isoformas siguen siendo los miembros mejor caracterizados de la familia de las calpaínas. Estructuralmente, estas dos isoformas heterodímeras comparten una subunidad pequeña (28 kDa) idéntica ( CAPNS1 (anteriormente CAPN4)), pero tienen subunidades grandes (80 kDa) distintas, conocidas como calpaína 1 y calpaína 2 (cada una codificada por los genes CAPN1 y CAPN2 , respectivamente).

Especificidad de escisión

Las calpaínas no reconocen de forma exclusiva ninguna secuencia de aminoácidos específica . Entre los sustratos proteicos, es probable que los elementos de estructura terciaria , en lugar de las secuencias de aminoácidos primarias , sean los responsables de dirigir la escisión a un sustrato específico. Entre los sustratos peptídicos y de moléculas pequeñas, la especificidad informada de forma más constante es para los aminoácidos pequeños e hidrófobos (p. ej., leucina , valina e isoleucina ) en la posición P2, y los aminoácidos grandes e hidrófobos (p. ej ., fenilalanina y tirosina ) en la posición P1. [4] Podría decirse que el mejor sustrato de calpaína fluorogénica actualmente disponible es ( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-(DABCYL), y la escisión se produce en el enlace Phe=Ala.

Familia extendida

El Proyecto Genoma Humano ha revelado que existen más de una docena de otras isoformas de calpaína , algunas con múltiples variantes de empalme . [5] [6] [7] Como la primera calpaína cuya estructura tridimensional fue determinada, la m-calpaína es la proteasa tipo para la familia C2 (calpaína) en la base de datos MEROPS .

GeneProteínaAliasExpresión tisularVinculación de enfermedades
CAPN1Calpaína 1Subunidad grande de calpaína-1, calpaína tipo muubicuo
CAPN2Calpaína 2Subunidad grande de calpaína-2, calpaína tipo mubicuo
CAPN3Calpaína 3Músculo esquelético, retina y cristalino específicoDistrofia muscular de cinturas 2A
CAPN5Calpaína 5ubicua (abundante en el colon, intestino delgado y testículos)Podría estar relacionado con la necrosis,
ya que es un ortólogo del gen de necrosis tra-3 de C. elegans.
CAPN6Calpaína 6CAPNX, Calpamodulina
CAPN7Calpaína 7palBHubicuo
CAPN8Calpaína 8Exclusivo de la mucosa gástrica y del tracto gastrointestinal.Podría estar relacionado con la formación de pólipos en el colon.
CAPN9Calpaína 9Exclusivo de la mucosa gástrica y del tracto gastrointestinal.Podría estar relacionado con la formación de pólipos en el colon.
CAPN10Calpaína 10Gen de susceptibilidad a la diabetes tipo II
CAPN11Calpaína 11testículo
CAPN12Calpaína 12omnipresente pero abundante en el folículo piloso
CAPN13Calpaína 13testículo y pulmón
CAPN14Calpaína 14ubicuo
CAPN17Calpaína 17Sólo peces y anfibios
SOLHCalpaína 15Sol H (homólogo del gen sol de la drosophila)
CAPNS1Subunidad pequeña 1 de calpaínaCalpaína 4
CAPNS2Subunidad pequeña 2 de calpaína

Función

Aunque el papel fisiológico de las calpaínas aún es poco comprendido, se ha demostrado que son participantes activos en procesos como la movilidad celular y la progresión del ciclo celular , así como en funciones específicas del tipo celular como la potenciación a largo plazo en neuronas y la fusión celular en mioblastos . En estas condiciones fisiológicas, un influjo transitorio y localizado de calcio en la célula activa una pequeña población local de calpaínas (por ejemplo, aquellas cercanas a los canales de Ca 2+ ), que luego avanzan en la vía de transducción de señales al catalizar la proteólisis controlada de sus proteínas objetivo. [8] Además, se ha descubierto que la fosforilación por la proteína quinasa A y la desfosforilación por la fosfatasa alcalina regulan positivamente la actividad de las μ-calpaínas al aumentar las bobinas aleatorias y disminuir las láminas β en su estructura. La fosforilación mejora la actividad proteolítica y estimula la autoactivación de las μ-calpaínas. Sin embargo, el aumento de la concentración de calcio supera los efectos de la fosforilación y la desfosforilación en la actividad de la calpaína, y por lo tanto la actividad de la calpaína depende en última instancia de la presencia de calcio. [9] Otros papeles reportados de las calpaínas son en la función celular , ayudando a regular la coagulación y el diámetro de los vasos sanguíneos , y desempeñando un papel en la memoria . Las calpaínas han sido implicadas en la muerte celular apoptótica , y parecen ser un componente esencial de la necrosis . El fraccionamiento de detergente reveló la localización citosólica de la calpaína. [8]

La actividad mejorada de la calpaína, regulada por CAPNS1, contribuye significativamente a la hiperreactividad plaquetaria en un entorno hipóxico. [10]

En el cerebro, mientras que la μ-calpaína se encuentra principalmente en el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas y en menor medida en los axones y las células gliales , la m-calpaína se encuentra en la glía y una pequeña cantidad en los axones. [11] La calpaína también está involucrada en la degradación de proteínas del músculo esquelético debido al ejercicio y estados nutricionales alterados. [12]

Importancia clínica

Patología

La diversidad estructural y funcional de las calpaínas en la célula se refleja en su participación en la patogénesis de una amplia gama de trastornos. Al menos dos trastornos genéticos bien conocidos y una forma de cáncer se han relacionado con calpaínas específicas de tejido. Cuando es defectuosa, la calpaína 3 de los mamíferos (también conocida como p94) es el producto génico responsable de la distrofia muscular de cinturas de tipo 2A, [13] [14] la calpaína 10 se ha identificado como un gen de susceptibilidad para la diabetes mellitus de tipo II, y la calpaína 9 se ha identificado como un supresor tumoral para el cáncer gástrico. Además, la hiperactivación de las calpaínas está implicada en una serie de patologías asociadas con la homeostasis del calcio alterada , como la enfermedad de Alzheimer [15] y la formación de cataratas , así como la degeneración secundaria resultante del estrés celular agudo después de la isquemia miocárdica, isquemia cerebral (neuronal), lesión cerebral traumática y lesión de la médula espinal. Las cantidades excesivas de calpaína pueden activarse debido a la entrada de Ca 2+ después de un accidente cerebrovascular (durante la cascada isquémica ) o algunos tipos de lesión cerebral traumática como la lesión axonal difusa . El aumento de la concentración de calcio en la célula da como resultado la activación de la calpaína, lo que conduce a una proteólisis desregulada de las proteínas objetivo y no objetivo y el consiguiente daño tisular irreversible. La calpaína excesivamente activa descompone moléculas en el citoesqueleto como la espectrina , las subunidades de microtúbulos , las proteínas asociadas a los microtúbulos y los neurofilamentos . [16] [17] También puede dañar los canales iónicos , otras enzimas, moléculas de adhesión celular y receptores de la superficie celular . [11] Esto puede conducir a la degradación del citoesqueleto y la membrana plasmática . La calpaína también puede descomponer los canales de sodio que se han dañado debido a una lesión por estiramiento axonal, [18] lo que lleva a una entrada de sodio en la célula. Esto, a su vez, conduce a la despolarización de la neurona y a la entrada de más Ca 2+ . Una consecuencia importante de la activación de la calpaína es el desarrollo de la disfunción contráctil cardíaca que sigue a la lesión isquémica del corazón. Tras la reperfusión del miocardio isquémico, se produce el desarrollo de una sobrecarga o exceso de calcio en las células cardíacas (cardiomiocitos). Este aumento de calcio conduce a la activación de la calpaína. [19] [[cita irrelevante ]Recientemente, se ha implicado a la calpaína en la promoción de la trombosis venosa inducida por grandes altitudes al mediar la hiperactivación plaquetaria.[10]

Inhibidores terapéuticos

Por lo tanto, la regulación exógena de la actividad de la calpaína es de interés para el desarrollo de terapias en una amplia gama de estados patológicos. Como algunos de los muchos ejemplos que respaldan el potencial terapéutico de la inhibición de la calpaína en la isquemia, el inhibidor de calpaína AK275 protegió contra el daño cerebral isquémico focal en ratas cuando se administró después de la isquemia, y MDL28170 redujo significativamente el tamaño del tejido dañado por infarto en un modelo de isquemia focal en ratas. Además, se sabe que los inhibidores de calpaína tienen efectos neuroprotectores: PD150606, [20] SJA6017, [21] ABT-705253, [22] [23] y SNJ-1945. [24]

La calpaína puede liberarse en el cerebro hasta un mes después de una lesión en la cabeza y puede ser responsable de la contracción del cerebro que a veces se encuentra después de dichas lesiones. [25] Sin embargo, la calpaína también puede estar involucrada en un proceso de "remodelación" que ayuda a reparar el daño después de una lesión. [25]

Véase también

Referencias

  1. ^ "la definición de calpaína". Dictionary.com . Consultado el 23 de abril de 2018 .
  2. ^ Ohno S, Emori Y, Imajoh S, Kawasaki H, Kisaragi M, Suzuki K (1984). "¿Origen evolutivo de una proteasa dependiente del calcio mediante la fusión de genes para una proteasa tiol y una proteína de unión al calcio?". Nature . 312 (5994): 566–70. Bibcode :1984Natur.312..566O. doi :10.1038/312566a0. PMID  6095110. S2CID  4359635.
  3. ^ Glass JD, Culver DG, Levey AI, Nash NR (abril de 2002). "Activación muy temprana de la m-calpaína en el nervio periférico durante la degeneración walleriana". J. Neurol. Sci . 196 (1–2): 9–20. doi :10.1016/S0022-510X(02)00013-8. PMID  11959150. S2CID  22674283.
  4. ^ Cuerrier D, Moldoveanu T, Davies PL (diciembre de 2005). "Determinación de la especificidad del sustrato peptídico para mu-calpaína mediante un enfoque basado en una biblioteca de péptidos: la importancia de las interacciones secundarias cebadas". J. Biol. Chem . 280 (49): 40632–41. doi : 10.1074/jbc.M506870200 . PMID  16216885.
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Lectura adicional

  • Liu J, Liu MC, Wang KK (2008). "Calpaína en el sistema nervioso central: de la función sináptica a la neurotoxicidad". Sci Signal . 1 (14): re1. doi :10.1126/stke.114re1. PMID  18398107. S2CID  21992464.
  • Suzuki K, Hata S, Kawabata Y, Sorimachi H (febrero de 2004). "Estructura, activación y biología de la calpaína". Diabetes . 53. Suppl 1: S12–8. doi : 10.2337/diabetes.53.2007.s12 . PMID  14749260.
  • Yuen PW, Wang KW (1999). Calpaínas: farmacología y toxicología de una proteasa celular . Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-1-56032-713-4.
  • Calpaína en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • CaMPDB, base de datos de calpaína para la proteólisis moduladora
  • La familia de proteasas calpaínas. (2001). Universidad de Arizona.
  • Información sobre Calpain con enlaces en Cell Migration Gateway
  • Alzheimer y calpaína proteasa, PMAP El mapa de proteólisis - animación.
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