Necroptosis

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La necroptosis es una forma programada de necrosis o muerte celular inflamatoria. ^[1] Convencionalmente, la necrosis se asocia con la muerte celular no programada resultante del daño celular o la infiltración por patógenos, en contraste con la muerte celular ordenada y programada a través de la apoptosis . El descubrimiento de la necroptosis mostró que las células pueden ejecutar la necrosis de manera programada y que la apoptosis no siempre es la forma preferida de muerte celular. Además, la naturaleza inmunogénica de la necroptosis favorece su participación en ciertas circunstancias, como ayudar en la defensa contra patógenos por parte del sistema inmunológico . La necroptosis está bien definida como un mecanismo de defensa viral, que permite que la célula experimente un "suicidio celular" de manera independiente de la caspasa en presencia de inhibidores de la caspasa viral para restringir la replicación del virus. ^[2] Además de ser una respuesta a la enfermedad, la necroptosis también se ha caracterizado como un componente de enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn , la pancreatitis y el infarto de miocardio . ^{[3] [4]}

La vía de señalización responsable de llevar a cabo la necroptosis es generalmente entendida. TNFα conduce a la estimulación de su receptor TNFR1. La proteína de unión a TNFR1, la proteína de muerte asociada a TNFR TRADD y el factor 2 asociado al receptor de TNF TRAF2 envían señales a RIPK1 que recluta a RIPK3 formando el necrosoma también llamado ripoptosoma. ^[2] La fosforilación de MLKL por el ripoptosoma impulsa la oligomerización de MLKL, lo que permite que MLKL se inserte y permeabilice las membranas plasmáticas y los orgánulos. ^{[5] [6]} La integración de MLKL conduce al fenotipo inflamatorio y a la liberación de patrones moleculares asociados a daños (DAMP) , que provocan respuestas inmunes.

La necroptosis es específica de los vertebrados y puede haberse originado como una defensa adicional contra los patógenos. La necroptosis también actúa como una vía alternativa de muerte celular "a prueba de fallos" en los casos en que las células no pueden experimentar apoptosis, como durante una infección viral en la que las proteínas de señalización de la apoptosis están bloqueadas por el virus.

El suicidio celular es un medio eficaz para detener la propagación de un patógeno en un organismo. En las respuestas apoptóticas a la infección, el contenido de una célula infectada (incluido el patógeno) es contenido y engullido por fagocitosis . Algunos patógenos, como el citomegalovirus humano , expresan inhibidores de caspasa que detienen la maquinaria apoptótica de la célula huésped. ^[7] La ​​independencia de la caspasa de la necroptosis permite que la célula evite la activación de la caspasa, lo que disminuye el tiempo durante el cual el patógeno puede habitar la célula.

Los receptores tipo Toll (TLR) también pueden enviar señales al necrosoma, lo que provoca necroptosis. Los TLR son una clase de receptores que funcionan en el sistema inmunitario innato para reconocer componentes conservados de los patógenos, como la flagelina. ^[2]

En la apoptosis , la señalización extrínseca a través de receptores de la superficie celular o la señalización intrínseca por liberación de citocromo c de las mitocondrias conduce a la activación de la caspasa. La degradación proteolítica del interior de la célula culmina con el empaquetamiento de los restos de la célula en cuerpos apoptóticos, que se degradan y reciclan por fagocitosis . A diferencia de la apoptosis, la necrosis y la necroptosis no implican la activación de la caspasa. La muerte celular necrótica culmina con la fuga de contenidos celulares al espacio extracelular, en contraste con la eliminación organizada de contenidos celulares en cuerpos apoptóticos. ^[8]

Como en todas las formas de muerte celular necrótica, las células que experimentan necroptosis se rompen y filtran su contenido al espacio intercelular. A diferencia de la necrosis, la permeabilización de la membrana celular durante la necroptosis está estrechamente regulada. Si bien muchos de estos mecanismos y componentes de la vía aún se están descubriendo, los pasos principales de la señalización necroptótica se han delineado en los últimos años. ^{[ ¿cuándo? ]} Primero, el estímulo extrínseco a través del receptor de TNF por TNFα señala el reclutamiento del dominio de muerte asociado al receptor de TNF (TRADD) que a su vez recluta RIPK1 . En ausencia de Caspasa 8 activa, RIPK1 y RIPK3 se autofosforilan y transfosforilan entre sí, lo que lleva a la formación de un complejo similar a un microfilamento llamado necrosoma. ^[2] El necrosoma luego activa la proteína pro-necroptótica MLKL a través de la fosforilación. La MLKL activa el fenotipo de necrosis insertándose en las membranas bilipídicas de los orgánulos y la membrana plasmática, lo que conduce a la expulsión de los contenidos celulares al espacio extracelular. ^{[5] [6]} La ruptura inflamatoria de la célula libera patrones moleculares asociados al daño (DAMP) en el espacio extracelular. Muchos de estos DAMP permanecen sin identificar, sin embargo, se sabe que las señales DAMP "encuéntrame" y "cómeme" reclutan células inmunes al tejido dañado/infectado. ^[8] Las células necróticas se eliminan del sistema inmunológico mediante un mecanismo llamado pinocitosis o bebida celular, que está mediada por macropinosomas, un componente subcelular de los macrófagos. Este proceso contrasta con la eliminación de células apoptóticas por parte del sistema inmunológico en el que las células se eliminan mediante fagocitosis o ingestión celular.

Estudios recientes han demostrado una interacción sustancial entre las vías de apoptosis y necroptosis. En múltiples etapas de sus respectivas cascadas de señalización, las dos vías pueden regularse mutuamente. El ejemplo mejor caracterizado de esta corregulación es la capacidad de la caspasa 8 de inhibir la formación del necrosoma mediante la escisión de RIPK1. Por el contrario, la inhibición de la necroptosis por parte de la caspasa 8 puede ser evitada por la maquinaria necroptótica a través de la proteína antiapoptótica cFLIP, que inactiva la caspasa 8 mediante la formación de un heterodímero. ^[4]

Muchos componentes de las dos vías también son compartidos. El receptor del factor de necrosis tumoral puede indicar tanto la apoptosis como la necroptosis. La proteína RIPK1 también puede indicar tanto la apoptosis como la necroptosis dependiendo de las modificaciones postraduccionales mediadas por otras proteínas de señalización. Además, RIPK1 puede ser regulada por las proteínas inhibidoras celulares de la apoptosis 1 y 2 (cIAP1, cIAP2) que poliubiquitinan RIPK1, lo que conduce a la supervivencia celular a través de la señalización NF-kB corriente abajo . cIAP1 y cIAP2 también pueden ser reguladas por la proteína proapoptótica SMAC (segundo activador de caspasas derivado de mitocondria) que puede escindir cIAP1 y cIAP2 y conducir a la célula hacia una muerte apoptótica. ^[2]

Las células pueden sufrir necroptosis en respuesta a una homeostasis alterada en circunstancias específicas. En respuesta al daño del ADN , RIPK1 y RIPK3 se fosforilan y conducen al deterioro de la célula en ausencia de activación de la caspasa. El necrosoma inhibe la translocasa del nucleótido de adenina en las mitocondrias para disminuir los niveles celulares de ATP . ^[8] El desacoplamiento de la cadena de transporte de electrones mitocondrial conduce a un daño mitocondrial adicional y a la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, que libera proteínas mitocondriales al citosol. El necrosoma también provoca la fuga de enzimas digestivas lisosomales al citoplasma mediante la inducción de especies reactivas de oxígeno por JNK, la producción de esfingosina y la activación de calpaína por liberación de calcio.

La necroptosis se ha relacionado con la patología de muchos tipos de daño tisular agudo, incluidos el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la lesión por isquemia-reperfusión. Además, se ha observado que la necroptosis contribuye a la aterosclerosis, la pancreatitis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la neurodegeneración y algunos tipos de cáncer. ^[9] También se la ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer, desencadenada por la producción de MEG3 en las células cerebrales. ^{[10] [11]}

En el trasplante de órganos sólidos, la lesión por isquemia-reperfusión puede ocurrir cuando la sangre regresa al tejido por primera vez en el receptor del trasplante. Un contribuyente importante al daño tisular resulta de la activación de la necroptosis regulada, que podría incluir contribuciones tanto de la necroptosis como de la transición de la permeabilidad mitocondrial. El tratamiento con el fármaco ciclosporina , que reprime el efector de la transición de la permeabilidad mitocondrial, la ciclofilina D, mejora la supervivencia del tejido principalmente al inhibir la muerte celular necrótica, en lugar de su función adicional como inmunosupresor. ^[4]

Recientemente, se ha sugerido una terapia contra el cáncer basada en la necroptosis, que utiliza una vía molecular distintiva para la regulación de la necroptosis, como un método alternativo para superar la resistencia a la apoptosis. Por ejemplo, las células necroptóticas liberan DAMP altamente inmunogénicos , lo que inicia la inmunidad adaptativa . Estas células moribundas también pueden activar NF-κB para expresar citocinas , reclutando macrófagos . ^[12] A partir de 2018, ^[actualizar]se sabe poco sobre los reguladores negativos de la necroptosis, pero CHIP , cFLIP y FADD parecen ser objetivos potenciales para la terapia basada en la necroptosis. ^[12]