En 1989, una porción codificada viralmente del gen cromosómico Cbl de ratón fue el primer miembro de la familia Cbl en ser descubierto [6] y fue llamado v-Cbl para distinguirlo del c-Cbl de ratón normal . El virus utilizado en el experimento fue una cepa ratón-trópica del virus de la leucemia murina aislada del cerebro de un ratón capturado en Lake Casitas , California, conocida como Cas-Br-M , [7] y se encontró que había extirpado aproximadamente un tercio del gen c-Cbl original de un ratón en el que fue inyectado. La secuenciación reveló que la porción transportada por el retrovirus codificaba un dominio de unión a la tirosina quinasa , y que esta era la forma oncogénica ya que los retrovirus que transportaban c-Cbl de longitud completa no inducían la formación de tumores. Se encontró que el retrovirus transformado resultante inducía consistentemente un tipo de linfoma pre-B, conocido como linfoma de linaje B de Casitas , en ratones infectados.
Estructura
Se ha descubierto que el c-Cbl de longitud completa consta de varias regiones que codifican dominios proteicos funcionalmente distintos:
Región rica en prolina : el sitio de interacción entre Cbl y las proteínas citosólicas involucradas en las funciones adaptadoras de Cbl
Dominio asociado a la ubiquitina C-terminal (dominio UBA): el sitio de unión de la ubiquitina
Esta estructura de dominio y el contenido rico en tirosina y serina del producto proteico es típico de una "molécula adaptadora" utilizada en las vías de señalización celular. [8]
Homólogos
Se han caracterizado tres homólogos de mamíferos , que difieren en su capacidad de funcionar como proteínas adaptadoras debido a las diferentes longitudes de sus dominios UBA C-terminales:
c-Cbl : expresado de forma ubicua, con una longitud de 906 y 913 aminoácidos en humanos y ratones respectivamente.
Cbl-b : se expresa de forma ubicua, tiene 982 aminoácidos de longitud.
Cbl-c : carece del dominio UBA y, por lo tanto, tiene solo 474 aminoácidos de longitud. Se expresa principalmente en células epiteliales , pero su función no se conoce bien.
Tanto c-Cbl como Cbl-b tienen ortólogos en D. melanogaster (D-Cbl) y C. elegans (Sli-1), lo que indica un largo camino evolutivo para estas proteínas. [8]
Función
Ligasa de ubiquitina
La ubiquitinación es el proceso de unión química de monómeros de ubiquitina a una proteína, dirigiéndola así hacia su degradación. Como se trata de un proceso de varios pasos, intervienen varias enzimas diferentes, siendo la última un miembro de la familia de ligasas E3 . Cbl funciona como una ligasa E3 y, por lo tanto, es capaz de catalizar la formación de un enlace covalente entre la ubiquitina y el sustrato proteico de Cbl, normalmente una tirosina quinasa receptora . El dominio RING-finger media esta transferencia, sin embargo, al igual que otras ligasas E3 del tipo RING, no se forma ningún enlace covalente intermedio entre la ubiquitina y el dominio RING-finger. La unión gradual de la ubiquitina al sustrato, la tirosina quinasa receptora, puede conducir a su eliminación de la membrana plasmática y su posterior tráfico al lisosoma para su degradación.
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Lectura adicional
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Lupher ML, Andoniou CE, Bonita D, Miyake S, Band H (1998). "La oncoproteína c-Cbl". Int. J. Biochem. Cell Biol . 30 (4): 439–44. doi :10.1016/S1357-2725(97)00075-7. PMID 9675877.
Fang N, Fang D, Wang HY, Altman A, Liu YC (2002). "Regulación de las respuestas inmunitarias por las ligasas de proteína-ubiquitina E3". Curr. Dir. Autoimmun . Current Directions in Autoimmunity. 5 : 161–75. doi :10.1159/000060552. ISBN .3-8055-7308-1. Número de identificación personal 11826757.
Enlaces externos
Artículo de Quips que describe la función CBL en PDBe
Entradas de OMIM sobre el TRASTORNO SIMILAR AL SÍNDROME DE NOONAN CON O SIN LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL y LCC