Carcinogénesis

La carcinogénesis , también llamada oncogénesis o tumorigénesis , es la formación de un cáncer , mediante la cual las células normales se transforman en células cancerosas . El proceso se caracteriza por cambios a nivel celular, genético y epigenético y una división celular anormal . La división celular es un proceso fisiológico que ocurre en casi todos los tejidos y bajo una variedad de circunstancias. Normalmente, el equilibrio entre la proliferación y la muerte celular programada, en forma de apoptosis , se mantiene para asegurar la integridad de los tejidos y órganos . Según la teoría predominantemente aceptada de la carcinogénesis, la teoría de la mutación somática, las mutaciones en el ADN y las epimutaciones que conducen al cáncer alteran estos procesos ordenados al interferir con la programación que regula los procesos, alterando el equilibrio normal entre la proliferación y la muerte celular. ^{[1] [2] [3] [4] [5]} Esto da como resultado una división celular descontrolada y la evolución de esas células por selección natural en el cuerpo. Solo ciertas mutaciones conducen al cáncer, mientras que la mayoría de las mutaciones no lo hacen. ^{[ cita requerida ]}

Las variantes de genes heredados pueden predisponer a los individuos al cáncer. Además, factores ambientales como los carcinógenos y la radiación causan mutaciones que pueden contribuir al desarrollo del cáncer. Finalmente, los errores aleatorios en la replicación normal del ADN pueden resultar en mutaciones causantes de cáncer. ^[6] Por lo general, se requiere una serie de varias mutaciones en ciertas clases de genes antes de que una célula normal se transforme en una célula cancerosa . ^{[7] [8] [9] [10] [11]} La reciente clasificación integral a nivel de paciente y la cuantificación de eventos impulsores en cohortes de TCGA revelaron que hay en promedio 12 eventos impulsores por tumor, de los cuales 0,6 son mutaciones puntuales en oncogenes , 1,5 son amplificaciones de oncogenes, 1,2 son mutaciones puntuales en supresores de tumores , 2,1 son deleciones de supresores de tumores, 1,5 son pérdidas de cromosomas impulsores , 1 es una ganancia de cromosomas impulsores , 2 son pérdidas del brazo cromosómico impulsor y 1,5 son ganancias del brazo cromosómico impulsor . ^[12] Las mutaciones en los genes que regulan la división celular, la apoptosis (muerte celular) y la reparación del ADN pueden provocar una proliferación celular descontrolada y cáncer.

El cáncer es fundamentalmente una enfermedad de regulación del crecimiento tisular. Para que una célula normal se transforme en una célula cancerosa, los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación celular deben alterarse. ^[13] Los cambios genéticos y epigenéticos pueden ocurrir en muchos niveles, desde la ganancia o pérdida de cromosomas enteros, hasta una mutación que afecta a un solo nucleótido de ADN , o hasta el silenciamiento o activación de un microARN que controla la expresión de 100 a 500 genes. ^{[14] [15]} Hay dos amplias categorías de genes que se ven afectados por estos cambios. Los oncogenes pueden ser genes normales que se expresan en niveles inapropiadamente altos, o genes alterados que tienen propiedades novedosas. En cualquier caso, la expresión de estos genes promueve el fenotipo maligno de las células cancerosas. Los genes supresores de tumores son genes que inhiben la división celular, la supervivencia u otras propiedades de las células cancerosas. Los genes supresores de tumores a menudo se desactivan por cambios genéticos que promueven el cáncer. Finalmente, los Oncovirinae , virus que contienen un oncogén , se clasifican como oncogénicos porque desencadenan el crecimiento de tejidos tumorales en el huésped . Este proceso también se conoce como transformación viral . También se cree que el cáncer es causado por anomalías cromosómicas, como se explica en la teoría cromosómica del cáncer . ^[16]

Existe un esquema de clasificación diverso para los diversos cambios genómicos que pueden contribuir a la generación de células cancerosas . Muchos de estos cambios son mutaciones o cambios en la secuencia de nucleótidos del ADN genómico. También hay muchos cambios epigenéticos que alteran si los genes se expresan o no. La aneuploidía , la presencia de un número anormal de cromosomas, es un cambio genómico que no es una mutación y puede implicar la ganancia o pérdida de uno o más cromosomas a través de errores en la mitosis . Las mutaciones a gran escala implican la eliminación o duplicación de una porción de un cromosoma. La amplificación genómica ocurre cuando una célula gana muchas copias (a menudo 20 o más) de una pequeña región cromosómica, que generalmente contiene uno o más oncogenes y material genético adyacente. La translocación ocurre cuando dos regiones cromosómicas separadas se fusionan anormalmente, a menudo en una ubicación característica. Un ejemplo bien conocido de esto es el cromosoma Filadelfia , o translocación de los cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide crónica y da como resultado la producción de la proteína de fusión BCR - abl , una tirosina quinasa oncogénica . Las mutaciones a pequeña escala incluyen mutaciones puntuales , deleciones e inserciones , que pueden ocurrir en el promotor de un gen y afectar su expresión , o pueden ocurrir en la secuencia codificante del gen y alterar la función o estabilidad de su producto proteico . La interrupción de un solo gen también puede resultar de la integración de material genómico de un virus de ADN o retrovirus , y un evento de este tipo también puede dar como resultado la expresión de oncogenes virales en la célula afectada y sus descendientes. ^{[ cita requerida ]}

Se considera que el daño del ADN es la principal causa de cáncer. ^[17] En promedio, surgen más de 60 000 nuevos casos naturales de daño del ADN por célula humana por día, debido a procesos celulares endógenos (ver artículo Daños en el ADN (de origen natural) ).

La exposición a agentes exógenos puede generar daños adicionales en el ADN . Como ejemplo de un agente cancerígeno exógeno , el humo del tabaco provoca un mayor daño en el ADN, y este daño probablemente cause el aumento del cáncer de pulmón debido al tabaquismo. ^[18] En otros ejemplos, la luz ultravioleta de la radiación solar causa un daño en el ADN que es importante en el melanoma , ^{[19] la infección} por Helicobacter pylori produce altos niveles de especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN y contribuyen al cáncer gástrico , ^[20] y la aflatoxina, un metabolito del Aspergillus flavus, es un agente que daña el ADN y causa cáncer de hígado. ^[21]

El daño del ADN también puede ser causado por sustancias producidas en el cuerpo . Los macrófagos y los neutrófilos en un epitelio colónico inflamado son la fuente de especies reactivas de oxígeno que causan el daño del ADN que inicia la tumorigénesis colónica [ 22 ^] y los ácidos biliares, en altos niveles en los colones de humanos que consumen una dieta alta en grasas, también causan daño del ADN y contribuyen al cáncer de colon. ^[23]

En los recuadros de la parte superior de la figura de esta sección se indican las fuentes exógenas y endógenas de daño del ADN. El papel central del daño del ADN en la progresión hacia el cáncer se indica en el segundo nivel de la figura. Los elementos centrales del daño del ADN, las alteraciones epigenéticas y la reparación deficiente del ADN en la progresión hacia el cáncer se muestran en rojo.

Una deficiencia en la reparación del ADN causaría una mayor acumulación de daño en el ADN y aumentaría el riesgo de cáncer. Por ejemplo, las personas con un deterioro hereditario en cualquiera de los 34 genes de reparación del ADN (véase el artículo Trastorno por deficiencia en la reparación del ADN ) tienen un mayor riesgo de cáncer, y algunos defectos causan una probabilidad de cáncer de por vida de hasta el 100 % (por ejemplo, mutaciones del p53 ). ^[24] Estas mutaciones de la línea germinal se muestran en un recuadro a la izquierda de la figura, con una indicación de su contribución a la deficiencia en la reparación del ADN. Sin embargo, estas mutaciones de la línea germinal (que causan síndromes de cáncer de alta penetración ) son la causa de solo alrededor del uno por ciento de los cánceres. ^[25]

La mayoría de los cánceres se denominan no hereditarios o "cánceres esporádicos". Alrededor del 30% de los cánceres esporádicos tienen algún componente hereditario que actualmente no está definido, mientras que la mayoría, o el 70% de los cánceres esporádicos, no tienen ningún componente hereditario. ^[26]

En los cánceres esporádicos, una deficiencia en la reparación del ADN se debe ocasionalmente a una mutación en un gen de reparación del ADN; con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de los genes de reparación del ADN se debe a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión génica . Esto se indica en la figura del tercer nivel desde arriba. Por ejemplo, para 113 cánceres colorrectales examinados en secuencia, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética). ^[27]

Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, se produce una deficiencia de la reparación del ADN. Esto se muestra en la figura en el cuarto nivel desde arriba. Con una deficiencia de la reparación del ADN, el daño del ADN persiste en las células a un nivel más alto que el típico (quinto nivel desde arriba en la figura); este daño excesivo causa una mayor frecuencia de mutación y/o epimutación (sexto nivel desde arriba de la figura). Experimentalmente, las tasas de mutación aumentan sustancialmente en células defectuosas en la reparación de desajustes del ADN ^{[28] [29]} o en la reparación recombinatoria homóloga (HRR). ^[30] Los reordenamientos cromosómicos y la aneuploidía también aumentan en células defectuosas en HRR ^[31] Durante la reparación de roturas de doble cadena del ADN, o la reparación de otros daños del ADN, los sitios de reparación que no se han limpiado por completo pueden causar silenciamiento de genes epigenéticos. ^{[32] [33]}

Las mutaciones somáticas y las alteraciones epigenéticas causadas por el daño del ADN y las deficiencias en la reparación del ADN se acumulan en los defectos de campo . Los defectos de campo son tejidos de apariencia normal con múltiples alteraciones (que se analizan en la sección siguiente) y son precursores comunes del desarrollo del clon de tejido desordenado y sobreproliferativo en un cáncer. Dichos defectos de campo (segundo nivel desde la parte inferior de la figura) pueden tener numerosas mutaciones y alteraciones epigenéticas.

Es imposible determinar la causa inicial de la mayoría de los cánceres específicos. En unos pocos casos, solo existe una causa: por ejemplo, el virus HHV-8 causa todos los sarcomas de Kaposi . Sin embargo, con la ayuda de las técnicas y la información de la epidemiología del cáncer , es posible producir una estimación de una causa probable en muchas más situaciones. Por ejemplo, el cáncer de pulmón tiene varias causas, incluido el uso de tabaco y el gas radón . Los hombres que fuman tabaco actualmente desarrollan cáncer de pulmón a una tasa 14 veces mayor que la de los hombres que nunca han fumado tabaco: la probabilidad de que el cáncer de pulmón en un fumador actual sea causado por fumar es de aproximadamente el 93%; existe una probabilidad del 7% de que el cáncer de pulmón del fumador haya sido causado por el gas radón o alguna otra causa no relacionada con el tabaco. ^[34] Estas correlaciones estadísticas han hecho posible que los investigadores infieran que ciertas sustancias o comportamientos son cancerígenos. El humo del tabaco causa un aumento del daño exógeno al ADN, y este daño al ADN es la causa probable del cáncer de pulmón debido al tabaquismo. Entre los más de 5.000 compuestos presentes en el humo del tabaco, los agentes genotóxicos que dañan el ADN que se encuentran en las concentraciones más altas y que tienen los efectos mutagénicos más fuertes son la acroleína , el formaldehído , el acrilonitrilo , el 1,3-butadieno , el acetaldehído , el óxido de etileno y el isopreno . ^[18]

Mediante técnicas de biología molecular , es posible caracterizar las mutaciones, epimutaciones o aberraciones cromosómicas dentro de un tumor, y se están logrando rápidos avances en el campo de la predicción del pronóstico de ciertos pacientes con cáncer basándose en el espectro de mutaciones. Por ejemplo, hasta la mitad de todos los tumores tienen un gen p53 defectuoso. Esta mutación se asocia con un mal pronóstico, ya que esas células tumorales tienen menos probabilidades de entrar en apoptosis o muerte celular programada cuando son dañadas por la terapia. Las mutaciones de la telomerasa eliminan barreras adicionales, ampliando el número de veces que una célula puede dividirse. Otras mutaciones permiten que el tumor desarrolle nuevos vasos sanguíneos para proporcionar más nutrientes, o que haga metástasis , extendiéndose a otras partes del cuerpo. Sin embargo, una vez que se forma un cáncer, continúa evolucionando y produciendo subclones. En 2012 se informó que una sola muestra de cáncer renal, tomada en nueve áreas diferentes, tenía 40 mutaciones "ubicuas", encontradas en las nueve áreas, 59 mutaciones compartidas por algunas, pero no por todas las nueve áreas, y 29 mutaciones "privadas" presentes solo en un área. ^[35]

Los linajes de células en los que se acumulan todas estas alteraciones del ADN son difíciles de rastrear, pero dos líneas de evidencia recientes sugieren que las células madre normales pueden ser las células de origen en los cánceres. ^{[36] [37]} En primer lugar, existe una correlación altamente positiva (rho de Spearman = 0,81; P < 3,5 × 10−8) entre el riesgo de desarrollar cáncer en un tejido y el número de divisiones de células madre normales que tienen lugar en ese mismo tejido. La correlación se aplicó a 31 tipos de cáncer y se extendió a lo largo de cinco órdenes de magnitud . ^[38] Esta correlación significa que si las células madre normales de un tejido se dividen una vez, el riesgo de cáncer en ese tejido es aproximadamente 1X. Si se dividen 1.000 veces, el riesgo de cáncer es 1.000X. Y si las células madre normales de un tejido se dividen 100.000 veces, el riesgo de cáncer en ese tejido es aproximadamente 100.000X. Esto sugiere firmemente que el factor principal en el inicio del cáncer es el hecho de que las células madre "normales" se dividen, lo que implica que el cáncer se origina en células madre normales y sanas. ^[37]

En segundo lugar, las estadísticas muestran que la mayoría de los cánceres humanos se diagnostican en personas mayores. Una posible explicación es que los cánceres se producen porque las células acumulan daños a lo largo del tiempo. El ADN es el único componente celular que puede acumular daños a lo largo de toda la vida, y las células madre son las únicas células que pueden transmitir ADN desde el cigoto a las células en etapas posteriores de la vida. Otras células, derivadas de células madre, no conservan ADN desde el comienzo de la vida hasta que se produce un posible cáncer. Esto implica que la mayoría de los cánceres surgen de células madre normales. ^{[36] [37]}

El término " campo de cancerización " se utilizó por primera vez en 1953 para describir un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por procesos (en ese momento) en gran parte desconocidos para predisponerlo al desarrollo de cáncer. ^[39] Desde entonces, los términos "campo de cancerización" y "defecto de campo" se han utilizado para describir tejido premaligno en el que es probable que surjan nuevos cánceres. ^{[ cita requerida ]}

Se han identificado defectos de campo asociados a cánceres y son importantes en la progresión hacia el cáncer. ^{[40] [41] Sin embargo, Rubin [42]} señaló que "la gran mayoría de los estudios en la investigación del cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. Sin embargo, hay evidencia de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontradas en tumores colorrectales humanos de fenotipo mutador ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal…" ^[43] Más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales. También sería de esperar que muchas de las alteraciones epigenéticas presentes en los tumores pudieran haber ocurrido en defectos de campo preneoplásicos. ^[44]

En el colon, un defecto de campo probablemente surge por selección natural de una célula mutante o alterada epigenéticamente entre las células madre en la base de una de las criptas intestinales en la superficie interna del colon. Una célula madre mutante o alterada epigenéticamente puede reemplazar a las otras células madre cercanas por selección natural. Esto puede causar que surja una mancha de tejido anormal. La figura en esta sección incluye una foto de un segmento de colon recién resecado y abierto longitudinalmente que muestra un cáncer de colon y cuatro pólipos. Debajo de la foto hay un diagrama esquemático de cómo se puede haber formado una gran mancha de células mutantes o alteradas epigenéticamente, que se muestra por el área grande en amarillo en el diagrama. Dentro de esta primera gran mancha en el diagrama (un gran clon de células), puede ocurrir una segunda mutación o alteración epigenética, de modo que una célula madre dada adquiere una ventaja en comparación con sus vecinas, y esta célula madre alterada puede expandirse clonalmente, formando una segunda mancha, o subclon, dentro de la mancha original. Esto se indica en el diagrama mediante cuatro parches más pequeños de diferentes colores dentro del área original grande de color amarillo. Dentro de estos nuevos parches (subclones), el proceso puede repetirse varias veces, indicado por los parches aún más pequeños dentro de los cuatro parches secundarios (con colores aún diferentes en el diagrama) que se expanden clonalmente, hasta que surgen células madre que generan pequeños pólipos o una neoplasia maligna (cáncer). En la foto, un defecto de campo aparente en este segmento de un colon ha generado cuatro pólipos (etiquetados con el tamaño de los pólipos, 6 mm, 5 mm y dos de 3 mm, y un cáncer de aproximadamente 3 cm de ancho en su dimensión más larga). Estas neoplasias también están indicadas (en el diagrama debajo de la foto) por 4 pequeños círculos de color canela (pólipos) y un área roja más grande (cáncer). El cáncer en la foto ocurrió en el área cecal del colon, donde el colon se une al intestino delgado (etiquetado) y donde se encuentra el apéndice (etiquetado). La grasa en la foto es externa a la pared exterior del colon. En el segmento de colon que se muestra aquí, el colon fue cortado longitudinalmente para exponer su superficie interna y mostrar el cáncer y los pólipos que se encuentran dentro del revestimiento epitelial interno del colon. ^{[ cita requerida ]}

Si el proceso general por el cual surgen los cánceres de colon esporádicos es la formación de un clon preneoplásico que se propaga por selección natural, seguido de la formación de subclones internos dentro del clon inicial y subclones dentro de estos, entonces los cánceres de colon generalmente deberían estar asociados con, y ser precedidos por, campos de anormalidad creciente, lo que refleja la sucesión de eventos premalignos. La región más extensa de anormalidad (el área irregular amarilla más externa en el diagrama) reflejaría el evento más temprano en la formación de una neoplasia maligna.

En la evaluación experimental de deficiencias específicas de reparación del ADN en los cánceres, se demostró que muchas deficiencias específicas de reparación del ADN también se producían en los defectos de campo que rodeaban a esos cánceres. La tabla siguiente ofrece ejemplos en los que se demostró que la deficiencia de reparación del ADN en un cáncer estaba causada por una alteración epigenética, y las frecuencias algo más bajas con las que se encontró la misma deficiencia de reparación del ADN causada epigenéticamente en el defecto de campo circundante.

Algunos de los pólipos pequeños en el campo de defecto que se muestra en la fotografía del segmento de colon abierto pueden ser neoplasias relativamente benignas. En un estudio de 1996 sobre pólipos de menos de 10 mm de tamaño detectados durante una colonoscopia y seguidos con colonoscopias repetidas durante 3 años, el 25 % permaneció sin cambios en tamaño, el 35 % retrocedió o disminuyó de tamaño y el 40 % aumentó de tamaño. ^[55]

Se sabe que los cánceres presentan inestabilidad genómica o un "fenotipo mutador". ^[56] El ADN codificador de proteínas dentro del núcleo es aproximadamente el 1,5% del ADN genómico total. ^[57] Dentro de este ADN codificador de proteínas (llamado exoma ), un cáncer promedio de mama o colon puede tener alrededor de 60 a 70 mutaciones que alteran las proteínas, de las cuales alrededor de 3 o 4 pueden ser mutaciones "impulsoras", y las restantes pueden ser mutaciones "pasajeras". ^[44] Sin embargo, el número promedio de mutaciones de secuencia de ADN en todo el genoma (incluidas las regiones no codificantes de proteínas ) dentro de una muestra de tejido de cáncer de mama es de aproximadamente 20.000. ^[58] En una muestra promedio de tejido de melanoma (los melanomas tienen una frecuencia de mutación del exoma más alta ), ^[44] ) el número total de mutaciones de secuencia de ADN es de aproximadamente 80.000. ^[59] Estas altas frecuencias de mutaciones en las secuencias de nucleótidos totales dentro de los cánceres sugieren que a menudo una alteración temprana en el defecto de campo que da lugar a un cáncer (por ejemplo, el área amarilla en el diagrama de la sección anterior) es una deficiencia en la reparación del ADN. Se ha descubierto que los grandes defectos de campo que rodean los cánceres de colon (que se extienden hasta unos 10 cm a cada lado de un cáncer) ^[48] tienen con frecuencia defectos epigenéticos en dos o tres proteínas de reparación del ADN ( ERCC1 , ERCC4 (XPF) y/o PMS2 ) en toda el área del defecto de campo. Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, el daño del ADN se acumula en las células a una tasa más alta de lo normal, y este daño en exceso provoca una mayor frecuencia de mutación y/o epimutación. Las tasas de mutación aumentan fuertemente en las células defectuosas en la reparación de desajustes del ADN ^{[28] [29]} o en la reparación recombinatoria homóloga (HRR). ^[30] Una deficiencia en la reparación del ADN, por sí misma, puede permitir que se acumule daño en el ADN, y la síntesis de translesión propensa a errores de algunas de las áreas dañadas puede dar lugar a mutaciones. Además, la reparación defectuosa de este daño acumulado en el ADN puede dar lugar a epimutaciones. Estas nuevas mutaciones y/o epimutaciones pueden proporcionar una ventaja proliferativa, generando un defecto de campo. Aunque las mutaciones/epimutaciones en los genes de reparación del ADN no confieren, por sí mismas, una ventaja selectiva, pueden ser transportadas como pasajeros en las células cuando la célula adquiere una mutación/epimutación adicional que sí proporciona una ventaja proliferativa. ^{[ cita requerida ]}

Existen varias teorías sobre la carcinogénesis y el tratamiento del cáncer que quedan fuera de la corriente principal de la opinión científica, debido a la falta de fundamento científico, lógica o base de evidencia. Estas teorías pueden utilizarse para justificar diversos tratamientos alternativos contra el cáncer. Deben distinguirse de aquellas teorías sobre la carcinogénesis que tienen una base lógica dentro de la corriente principal de la biología del cáncer y a partir de las cuales se pueden formular hipótesis comprobables de manera convencional. ^{[ cita requerida ]}

Sin embargo, existen varias teorías alternativas sobre la carcinogénesis que se basan en evidencia científica y que cada vez se reconocen más. Algunos investigadores creen que el cáncer puede ser causado por aneuploidía (anomalías numéricas y estructurales en los cromosomas) ^[60] en lugar de por mutaciones o epimutaciones. El cáncer también se ha considerado como una enfermedad metabólica, en la que el metabolismo celular del oxígeno se desvía de la vía que genera energía ( fosforilación oxidativa ) a la vía que genera especies reactivas de oxígeno . ^[61] Esto provoca un cambio de energía de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica ( efecto Warburg ), y la acumulación de especies reactivas de oxígeno que conducen al estrés oxidativo ("teoría del estrés oxidativo del cáncer"). ^[61] Otro concepto del desarrollo del cáncer se basa en la exposición a campos magnéticos y electromagnéticos débiles y sus efectos sobre el estrés oxidativo , conocido como magnetocarcinogénesis. ^[62]

Varios autores han cuestionado la suposición de que los cánceres son resultado de mutaciones aleatorias secuenciales por considerarla demasiado simplista, sugiriendo en cambio que el cáncer es resultado de una falla del cuerpo para inhibir una tendencia proliferativa innata y programada. ^[63] Una teoría relacionada sugiere que el cáncer es un atavismo , un retroceso evolutivo a una forma anterior de vida multicelular . ^[64] Los genes responsables del crecimiento celular descontrolado y la cooperación entre células cancerosas son muy similares a los que permitieron que las primeras formas de vida multicelulares se agruparan y prosperaran. Estos genes todavía existen dentro de los genomas de metazoos más complejos , como los humanos, aunque genes evolucionados más recientemente los mantienen bajo control. Cuando los genes de control más nuevos fallan por cualquier razón, la célula puede volver a su programación más primitiva y reproducirse sin control. La teoría es una alternativa a la noción de que los cánceres comienzan con células rebeldes que experimentan una evolución dentro del cuerpo. En cambio, poseen un número fijo de genes primitivos que se activan progresivamente, lo que les da una variabilidad finita. ^[65] Otra teoría evolutiva sitúa las raíces del cáncer en el origen de la célula eucariota (nucleada) mediante una transferencia masiva horizontal de genes , cuando los genomas de los virus infectantes fueron escindidos (y por lo tanto atenuados) por el huésped, pero sus fragmentos se integraron en el genoma del huésped como protección inmunológica. El cáncer se origina entonces cuando una mutación somática rara recombina dichos fragmentos en un impulsor funcional de la proliferación celular. ^[66]

A menudo, los múltiples cambios genéticos que dan lugar al cáncer pueden tardar muchos años en acumularse. Durante este tiempo, el comportamiento biológico de las células premalignas cambia lentamente de las propiedades de las células normales a propiedades similares a las del cáncer. El tejido premaligno puede tener una apariencia distintiva bajo el microscopio . Entre los rasgos distintivos de una lesión premaligna se encuentran un mayor número de células en división , variación en el tamaño y la forma del núcleo , variación en el tamaño y la forma de las células , pérdida de características celulares especializadas y pérdida de la organización tisular normal. La displasia es un tipo anormal de proliferación celular excesiva que se caracteriza por la pérdida de la disposición tisular normal y la estructura celular en las células premalignas. Estos cambios neoplásicos tempranos deben distinguirse de la hiperplasia , un aumento reversible de la división celular causado por un estímulo externo, como un desequilibrio hormonal o una irritación crónica. ^{[ cita requerida ]}

Los casos más graves de displasia se denominan carcinoma in situ . En latín, el término in situ significa "en el lugar"; carcinoma in situ se refiere a un crecimiento descontrolado de células displásicas que permanece en su ubicación original y no ha mostrado invasión a otros tejidos. El carcinoma in situ puede convertirse en una neoplasia maligna invasiva y, por lo general, se extirpa quirúrgicamente cuando se detecta.

De la misma manera que una población de animales experimenta una evolución , una población de células sin control también puede experimentar una "evolución". Este proceso indeseable se denomina evolución somática y es la forma en que surge el cáncer y se vuelve más maligno con el tiempo. ^[67]

La mayoría de los cambios en el metabolismo celular que permiten que las células crezcan de manera desordenada conducen a la muerte celular. Sin embargo, una vez que comienza el cáncer, las células cancerosas experimentan un proceso de selección natural : las pocas células con nuevos cambios genéticos que mejoran su supervivencia o reproducción se multiplican más rápido y pronto llegan a dominar el tumor en crecimiento a medida que las células con cambios genéticos menos favorables son superadas. ^[68] Este es el mismo mecanismo por el cual las especies patógenas como MRSA pueden volverse resistentes a los antibióticos y por el cual el VIH puede volverse resistente a los medicamentos , y por el cual las enfermedades de las plantas y los insectos pueden volverse resistentes a los pesticidas . Esta evolución explica por qué una recaída del cáncer a menudo involucra células que han adquirido resistencia a los medicamentos contra el cáncer o resistencia a la radioterapia .

En un artículo de 2000 de Hanahan y Weinberg , las propiedades biológicas de las células tumorales malignas se resumieron de la siguiente manera: ^[69]

• Adquisición de autosuficiencia en señales de crecimiento , lo que conduce a un crecimiento descontrolado.
• Pérdida de sensibilidad a las señales anti-crecimiento, lo que también conduce a un crecimiento descontrolado.
• Pérdida de capacidad de apoptosis , permitiendo el crecimiento a pesar de errores genéticos y señales externas anti-crecimiento.
• Pérdida de capacidad de senescencia , lo que conduce a un potencial replicativo ilimitado (inmortalidad)
• Adquisición de angiogénesis sostenida , que permite que el tumor crezca más allá de las limitaciones de la difusión pasiva de nutrientes.
• Adquisición de la capacidad de invadir tejidos vecinos , propiedad definitoria del carcinoma invasivo.
• Adquisición de la capacidad de producir metástasis en sitios distantes, propiedad de aparición tardía de algunos tumores malignos (carcinomas u otros).

La finalización de estos múltiples pasos sería un acontecimiento muy raro sin:

• Pérdida de capacidad para reparar errores genéticos, lo que conduce a un aumento de la tasa de mutación (inestabilidad genómica), acelerando así todos los demás cambios.

Estos cambios biológicos son clásicos en los carcinomas ; otros tumores malignos pueden no necesitar lograrlos todos. Por ejemplo, dado que la invasión tisular y el desplazamiento a sitios distantes son propiedades normales de los leucocitos , estos pasos no son necesarios en el desarrollo de la leucemia . Tampoco los diferentes pasos representan necesariamente mutaciones individuales. Por ejemplo, la inactivación de un solo gen, que codifica la proteína p53 , causará inestabilidad genómica, evasión de la apoptosis y aumento de la angiogénesis. Además, no todas las células cancerosas se están dividiendo. Más bien, un subconjunto de las células de un tumor, llamadas células madre cancerosas , se replican a sí mismas a medida que generan células diferenciadas. ^[70]

Normalmente, una vez que un tejido se lesiona o se infecta, las células dañadas provocan inflamación al estimular patrones específicos de actividad enzimática y expresión de genes de citocinas en las células circundantes. ^{[71] [72]} Se secretan grupos discretos ("grupos de citocinas") de moléculas, que actúan como mediadores, induciendo la actividad de cascadas posteriores de cambios bioquímicos. ^[73] Cada citocina se une a receptores específicos en varios tipos de células, y cada tipo de célula responde a su vez alterando la actividad de las vías de transducción de señales intracelulares, dependiendo de los receptores que la célula expresa y las moléculas de señalización presentes dentro de la célula. ^{[74] [75]} En conjunto, este proceso de reprogramación induce un cambio gradual en los fenotipos celulares, que en última instancia conducirá a la restauración de la función del tejido y a la recuperación de la integridad estructural esencial. ^{[76] [77]} De este modo, un tejido puede sanar, dependiendo de la comunicación productiva entre las células presentes en el sitio del daño y el sistema inmunológico. ^[78] Un factor clave en la curación es la regulación de la expresión de genes de citocinas, que permite que grupos complementarios de células respondan a mediadores inflamatorios de una manera que produce gradualmente cambios esenciales en la fisiología tisular. ^{[79] [80] [81]} Las células cancerosas tienen cambios permanentes (genéticos) o reversibles (epigenéticos) en su genoma, que inhiben parcialmente su comunicación con las células circundantes y con el sistema inmunológico. ^{[82] [83]} Las células cancerosas no se comunican con su microambiente tisular de una manera que proteja la integridad tisular; en cambio, el movimiento y la supervivencia de las células cancerosas se hacen posibles en lugares donde pueden perjudicar la función tisular. ^{[84] [85]} Las células cancerosas sobreviven "recableando" las vías de señalización que normalmente protegen al tejido del sistema inmunológico. Esta alteración de la respuesta inmunológica es evidente también en las primeras etapas de la malignidad. ^{[86] [87]}

Un ejemplo de la reprogramación de la función tisular en el cáncer es la actividad del factor de transcripción NF-κB . ^[88] NF-κB activa la expresión de numerosos genes implicados en la transición entre la inflamación y la regeneración, que codifican citocinas, factores de adhesión y otras moléculas que pueden cambiar el destino celular. ^[89] Esta reprogramación de los fenotipos celulares normalmente permite el desarrollo de un tejido intacto completamente funcional. ^[90] La actividad de NF-κB está estrechamente controlada por múltiples proteínas, que colectivamente garantizan que solo grupos discretos de genes sean inducidos por NF-κB en una célula dada y en un momento dado. ^[91] Esta estricta regulación del intercambio de señales entre células protege al tejido de la inflamación excesiva y garantiza que los diferentes tipos de células adquieran gradualmente funciones complementarias y posiciones específicas. El fracaso de esta regulación mutua entre la reprogramación genética y las interacciones celulares permite que las células cancerosas den lugar a la metástasis. Las células cancerosas responden de forma aberrante a las citocinas y activan cascadas de señales que pueden protegerlas del sistema inmunológico. ^{[88] [92]}

El papel del yodo en los peces marinos (ricos en yodo) y los peces de agua dulce (deficientes en yodo) no se entiende completamente, pero se ha informado que los peces de agua dulce son más susceptibles a enfermedades infecciosas y, en particular, neoplásicas y ateroscleróticas, que los peces marinos. ^{[93] [94]} Los peces elasmobranquios marinos como los tiburones, las rayas, etc. se ven mucho menos afectados por el cáncer que los peces de agua dulce y, por lo tanto, han estimulado la investigación médica para comprender mejor la carcinogénesis. ^[95]

Para que las células comiencen a dividirse sin control, los genes que regulan el crecimiento celular deben estar desregulados. ^[96] Los protooncogenes son genes que promueven el crecimiento celular y la mitosis , mientras que los genes supresores de tumores desalientan el crecimiento celular o detienen temporalmente la división celular para llevar a cabo la reparación del ADN . Por lo general, se requiere una serie de varias mutaciones en estos genes antes de que una célula normal se transforme en una célula cancerosa . ^[10] Este concepto a veces se denomina "oncoevolución". Las mutaciones en estos genes proporcionan las señales para que las células tumorales comiencen a dividirse sin control. Pero la división celular descontrolada que caracteriza al cáncer también requiere que la célula en división duplique todos sus componentes celulares para crear dos células hijas. La activación de la glucólisis aeróbica (el efecto Warburg ), que no necesariamente es inducida por mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores, ^[97] proporciona la mayoría de los bloques de construcción necesarios para duplicar los componentes celulares de una célula en división y, por lo tanto, también es esencial para la carcinogénesis. ^[61]

Los oncogenes promueven el crecimiento celular de diversas maneras. Muchos pueden producir hormonas , un "mensajero químico" entre las células que estimula la mitosis , cuyo efecto depende de la transducción de señales del tejido o las células receptoras. En otras palabras, cuando se estimula un receptor hormonal en una célula receptora, la señal se conduce desde la superficie de la célula hasta el núcleo celular para afectar algún cambio en la regulación de la transcripción génica a nivel nuclear. Algunos oncogenes son parte del propio sistema de transducción de señales, o de los propios receptores de señales en las células y los tejidos, controlando así la sensibilidad a dichas hormonas. Los oncogenes a menudo producen mitógenos , o están involucrados en la transcripción del ADN en la síntesis de proteínas , que crea las proteínas y enzimas responsables de producir los productos y sustancias bioquímicas que las células utilizan e interactúan con ellas.

Las mutaciones en los protooncogenes, que son las contrapartes normalmente inactivas de los oncogenes , pueden modificar su expresión y función, aumentando la cantidad o actividad de la proteína producto. Cuando esto sucede, los protooncogenes se convierten en oncogenes , y esta transición altera el equilibrio normal de la regulación del ciclo celular en la célula, lo que hace posible el crecimiento descontrolado. La probabilidad de cáncer no se puede reducir eliminando los protooncogenes del genoma , incluso si esto fuera posible, ya que son fundamentales para el crecimiento, la reparación y la homeostasis del organismo. Solo cuando mutan, las señales para el crecimiento se vuelven excesivas.

Uno de los primeros oncogenes que se definieron en la investigación del cáncer fue el oncogén ras . Las mutaciones en la familia Ras de protooncogenes (que comprende H-Ras, N-Ras y K-Ras) son muy comunes y se encuentran en el 20% al 30% de todos los tumores humanos. ^[98] Ras se identificó originalmente en el genoma del virus del sarcoma de Harvey, y los investigadores se sorprendieron de que este gen no solo está presente en el genoma humano, sino que también, cuando se liga a un elemento de control estimulante, puede inducir cánceres en cultivos de líneas celulares. ^[99] Recientemente se propusieron nuevos mecanismos que indican que la transformación celular durante la carcinogénesis estaba determinada por el umbral general de las redes de oncogenes (como la señalización de Ras), pero no por el estado del oncogén individual. ^[100]

Los protooncogenes promueven el crecimiento celular de diversas maneras. Muchos pueden producir hormonas , "mensajeros químicos" entre las células que estimulan la mitosis, cuyo efecto depende de la transducción de señales del tejido o las células receptoras. Algunos son responsables del sistema de transducción de señales y de los receptores de señales en las propias células y tejidos, controlando así la sensibilidad a dichas hormonas. A menudo producen mitógenos o participan en la transcripción del ADN en la síntesis de proteínas , que crean las proteínas y enzimas responsables de producir los productos y sustancias bioquímicas que las células utilizan e interactúan con ellas.

Las mutaciones en los protooncogenes pueden modificar su expresión y función, aumentando la cantidad o actividad de la proteína producto. Cuando esto sucede, se convierten en oncogenes y, por lo tanto, las células tienen una mayor probabilidad de dividirse excesivamente y sin control. La probabilidad de cáncer no se puede reducir eliminando los protooncogenes del genoma , ya que son fundamentales para el crecimiento, la reparación y la homeostasis del cuerpo. Solo cuando mutan, las señales para el crecimiento se vuelven excesivas. Es importante señalar que un gen que posee una función promotora del crecimiento puede aumentar el potencial carcinogénico de una célula, bajo la condición de que se activen todos los mecanismos celulares necesarios que permiten el crecimiento. ^[101] Esta condición también incluye la inactivación de genes supresores de tumores específicos (ver más abajo). Si la condición no se cumple, la célula puede dejar de crecer y puede proceder a morir. Esto hace que la identificación de la etapa y el tipo de célula cancerosa que crece bajo el control de un oncogén dado sea crucial para el desarrollo de estrategias de tratamiento.

Los genes supresores de tumores codifican señales antiproliferativas y proteínas que suprimen la mitosis y el crecimiento celular. En general, los supresores de tumores son factores de transcripción que se activan por estrés celular o daño del ADN. A menudo, el daño del ADN provocará la presencia de material genético flotando libremente, así como otros signos, y activará enzimas y vías que conducen a la activación de genes supresores de tumores . Las funciones de estos genes son detener la progresión del ciclo celular para llevar a cabo la reparación del ADN, evitando que las mutaciones se transmitan a las células hijas. La proteína p53 , uno de los genes supresores de tumores estudiados más importantes, es un factor de transcripción que se activa por muchos factores estresantes celulares, incluidos la hipoxia y el daño por radiación ultravioleta .

A pesar de que casi la mitad de todos los cánceres posiblemente involucran alteraciones en p53, su función supresora de tumores es poco conocida. p53 claramente tiene dos funciones: una es un papel nuclear como factor de transcripción y la otra es un papel citoplasmático en la regulación del ciclo celular, la división celular y la apoptosis.

El efecto Warburg es el uso preferencial de la glucólisis para obtener energía con el fin de sostener el crecimiento del cáncer. Se ha demostrado que p53 regula el cambio de la vía respiratoria a la vía glucolítica. ^[102]

Sin embargo, una mutación puede dañar el gen supresor de tumores en sí, o la vía de señalización que lo activa, "desactivándolo". La consecuencia invariable de esto es que la reparación del ADN se ve obstaculizada o inhibida: el daño en el ADN se acumula sin reparación, lo que conduce inevitablemente al cáncer.

Las mutaciones de genes supresores de tumores que ocurren en las células de la línea germinal se transmiten a la descendencia y aumentan la probabilidad de diagnósticos de cáncer en generaciones posteriores. Los miembros de estas familias tienen una mayor incidencia y una latencia reducida de tumores múltiples. Los tipos de tumores son típicos para cada tipo de mutación del gen supresor de tumores, con algunas mutaciones que causan cánceres particulares y otras mutaciones que causan otros. El modo de herencia de los supresores de tumores mutantes es que un miembro afectado hereda una copia defectuosa de un progenitor y una copia normal del otro. Por ejemplo, los individuos que heredan un alelo p53 mutante (y por lo tanto son heterocigotos para p53 mutado ) pueden desarrollar melanomas y cáncer de páncreas , conocido como síndrome de Li-Fraumeni . Otros síndromes hereditarios de genes supresores de tumores incluyen mutaciones Rb , vinculadas al retinoblastoma , y ​​mutaciones del gen APC , vinculadas al cáncer de colon por adenopoliposis . El cáncer de colon por adenopoliposis se asocia con miles de pólipos en el colon durante la juventud, lo que conduce al cáncer de colon a una edad relativamente temprana. Finalmente, las mutaciones heredadas en BRCA1 y BRCA2 conducen a la aparición temprana del cáncer de mama .

En 1971 se propuso que el desarrollo del cáncer dependía de al menos dos eventos mutacionales. En lo que se conoció como la hipótesis de los dos impactos de Knudson , una mutación hereditaria de la línea germinal en un gen supresor de tumores causaría cáncer solo si otro evento mutacional ocurriera más tarde en la vida del organismo, inactivando el otro alelo de ese gen supresor de tumores . ^[103]

Por lo general, los oncogenes son dominantes , ya que contienen mutaciones de ganancia de función , mientras que los supresores tumorales mutados son recesivos , ya que contienen mutaciones de pérdida de función . Cada célula tiene dos copias del mismo gen, una de cada progenitor, y en la mayoría de los casos, las mutaciones de ganancia de función en una sola copia de un protooncogén en particular son suficientes para convertir ese gen en un verdadero oncogén. Por otro lado, las mutaciones de pérdida de función deben ocurrir en ambas copias de un gen supresor tumoral para que ese gen deje de ser funcional por completo. Sin embargo, existen casos en los que una copia mutada de un gen supresor tumoral puede hacer que la otra copia, la de tipo salvaje, deje de ser funcional. Este fenómeno se denomina efecto negativo dominante y se observa en muchas mutaciones del p53.

Varios investigadores han cuestionado recientemente el modelo de dos mutaciones de Knudson. La inactivación de un alelo de algunos genes supresores de tumores es suficiente para provocar tumores. Este fenómeno se denomina haploinsuficiencia y se ha demostrado mediante diversos métodos experimentales. Los tumores causados ​​por haploinsuficiencia suelen aparecer a una edad más avanzada que los causados ​​por un proceso de dos mutaciones. ^[104]

En general, para que se produzca un cáncer se requieren mutaciones en ambos tipos de genes. Por ejemplo, una mutación limitada a un oncogén se vería suprimida por el control normal de la mitosis y los genes supresores de tumores, hipótesis planteada por primera vez por la hipótesis de Knudson . ^[8] Una mutación en un solo gen supresor de tumores tampoco causaría cáncer, debido a la presencia de muchos genes " de respaldo " que duplican sus funciones. Solo cuando suficientes protooncogenes han mutado en oncogenes y suficientes genes supresores de tumores se han desactivado o dañado, las señales para el crecimiento celular superan a las señales para regularlo, y el crecimiento celular rápidamente se sale de control. ^[10] A menudo, debido a que estos genes regulan los procesos que previenen la mayoría de los daños a los propios genes, la tasa de mutaciones aumenta a medida que uno envejece, porque el daño del ADN forma un bucle de retroalimentación .

La mutación de genes supresores de tumores que se transmiten a la siguiente generación no solo de células, sino de su descendencia , puede aumentar las probabilidades de que se hereden cánceres. Los miembros de estas familias tienen una mayor incidencia y una latencia reducida de tumores múltiples. El modo de herencia de los supresores de tumores mutantes es que el miembro afectado hereda una copia defectuosa de un progenitor y una copia normal del otro. Debido a que las mutaciones en los supresores de tumores actúan de manera recesiva (tenga en cuenta, sin embargo, que hay excepciones), la pérdida de la copia normal crea el fenotipo de cáncer . Por ejemplo, los individuos que son heterocigotos para las mutaciones p53 a menudo son víctimas del síndrome de Li-Fraumeni , y los que son heterocigotos para las mutaciones Rb desarrollan retinoblastoma . De manera similar, las mutaciones en el gen de poliposis adenomatosa coli están relacionadas con el cáncer de colon adenopolipósico , con miles de pólipos en el colon mientras se es joven, mientras que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 conducen a la aparición temprana de cáncer de mama .

Una nueva idea anunciada en 2011 es una versión extrema de las mutaciones múltiples, llamada cromotripsis por sus defensores. Esta idea, que afecta sólo al 2-3% de los casos de cáncer, aunque hasta al 25% de los cánceres de huesos, implica la fragmentación catastrófica de un cromosoma en decenas o cientos de piezas y luego su recomposición incorrecta. Esta fragmentación probablemente ocurre cuando los cromosomas se compactan durante la división celular normal , pero se desconoce el desencadenante de la fragmentación. Según este modelo, el cáncer surge como resultado de un único evento aislado, en lugar de la acumulación lenta de múltiples mutaciones. ^[105]

Muchos mutágenos también son carcinógenos , pero algunos no lo son. Entre los carcinógenos que no lo son se encuentran el alcohol y el estrógeno . Se cree que estos promueven el cáncer a través de su efecto estimulante sobre la tasa de mitosis celular . Unas tasas de mitosis más rápidas dejan cada vez menos oportunidades para que las enzimas reparadoras reparen el ADN dañado durante la replicación del ADN , lo que aumenta la probabilidad de un error genético. Un error cometido durante la mitosis puede hacer que las células hijas reciban una cantidad incorrecta de cromosomas , lo que provoca aneuploidía y puede provocar cáncer.

Helicobacter pylori puede causar cáncer gástrico . Aunque los datos varían entre diferentes países, en general, entre el 1% y el 3% de las personas infectadas con Helicobacter pylori desarrollan cáncer gástrico en su vida en comparación con el 0,13% de las personas que no han tenido infección por H. pylori . ^{[106] [107] La ​​infección} por H. pylori es muy prevalente. Según una evaluación de 2002, está presente en los tejidos gástricos del 74% de los adultos de mediana edad en los países en desarrollo y del 58% en los países desarrollados. ^[108] Dado que entre el 1% y el 3% de las personas infectadas tienen probabilidades de desarrollar cáncer gástrico, ^{[109] el cáncer gástrico inducido por} H. pylori es la tercera causa más alta de mortalidad por cáncer en todo el mundo a partir de 2018. ^[110]

La infección por H. pylori no causa síntomas en aproximadamente el 80% de las personas infectadas. ^[111] Alrededor del 75% de las personas infectadas con H. pylori desarrollan gastritis . ^[112] Por lo tanto, la consecuencia habitual de la infección por H. pylori es una gastritis crónica asintomática. ^[113] Debido a la habitual falta de síntomas, cuando finalmente se diagnostica el cáncer gástrico, a menudo está bastante avanzado. Más de la mitad de los pacientes con cáncer gástrico tienen metástasis en los ganglios linfáticos cuando se les diagnostica inicialmente. ^[114]

La gastritis causada por H. pylori se acompaña de inflamación , caracterizada por la infiltración de neutrófilos y macrófagos al epitelio gástrico, lo que favorece la acumulación de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno / especies reactivas de nitrógeno (ROS/RNS). ^[115] La presencia sustancial de ROS/RNS causa daño al ADN incluyendo 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-OHdG). ^[115] Si el H. pylori infectante es portador del gen citotóxico cagA (presente en alrededor del 60% de los aislados occidentales y un mayor porcentaje de aislados asiáticos), pueden aumentar el nivel de 8-OHdG en las células gástricas en 8 veces, mientras que si el H. pylori no es portador del gen cagA, el aumento de 8-OHdG es de aproximadamente 4 veces. ^[116] Además del daño oxidativo al ADN 8-OHdG, la infección por H. pylori causa otros daños característicos al ADN incluyendo roturas de doble cadena de ADN. ^[117]

H. pylori también causa muchas alteraciones epigenéticas vinculadas al desarrollo del cáncer. ^{[118] [119]} Estas alteraciones epigenéticas se deben a la metilación inducida por H. pylori de sitios CpG en promotores de genes ^[118] y a la expresión alterada inducida por H. pylori de múltiples microARN . ^[119]

Como revisaron Santos y Ribeiro ^{[120] la infección} por H. pylori se asocia con una eficiencia epigenéticamente reducida de la maquinaria de reparación del ADN, lo que favorece la acumulación de mutaciones e inestabilidad genómica, así como la carcinogénesis gástrica. En particular, Raza et al. ^[121] demostraron que la expresión de dos proteínas de reparación del ADN, ERCC1 y PMS2 , se redujo gravemente una vez que la infección por H. pylori había progresado hasta causar dispepsia . La dispepsia ocurre en aproximadamente el 20% de los individuos infectados. ^[122] Además, como revisaron Raza et al., ^[121] la infección gástrica humana con H. pylori causa una expresión proteica epigenéticamente reducida de las proteínas de reparación del ADN MLH1 , MGMT y MRE11 . La reparación reducida del ADN en presencia de un mayor daño al ADN aumenta las mutaciones cancerígenas y es probablemente una causa importante de carcinogénesis por H. pylori .

Otras bacterias también podrían desempeñar un papel en la carcinogénesis. El control del ciclo celular y la apoptosis por p53 es inhibido por la bacteria micoplasma ^[123] , lo que permite que las células con daño en el ADN "pasen por una luz roja apoptótica" y continúen a través del ciclo celular.

Además, muchos cánceres se originan a partir de una infección viral ; esto es especialmente cierto en animales como las aves , pero menos en los humanos . El 12% de los cánceres humanos pueden atribuirse a una infección viral. ^[124] El modo de tumores inducidos por virus se puede dividir en dos, de transformación aguda o de transformación lenta . En los virus de transformación aguda, las partículas virales llevan un gen que codifica un oncogén hiperactivo llamado oncogén viral (v-onc), y la célula infectada se transforma tan pronto como se expresa v-onc. Por el contrario, en los virus de transformación lenta, el genoma del virus se inserta, especialmente porque la inserción del genoma viral es una parte obligatoria de los retrovirus , cerca de un protooncogén en el genoma del huésped. El promotor viral u otros elementos de regulación de la transcripción, a su vez, causan la sobreexpresión de ese protooncogén, que, a su vez, induce una proliferación celular descontrolada. Debido a que la inserción del genoma viral no es específica de los protooncogenes y la probabilidad de inserción cerca de ese protooncogén es baja, los virus de transformación lenta tienen una latencia tumoral muy larga en comparación con los virus de transformación aguda, que ya llevan el oncogén viral.

Los virus que se sabe que causan cáncer, como el VPH ( cáncer de cuello uterino ), la hepatitis B ( cáncer de hígado ) y el VEB (un tipo de linfoma ), son todos virus de ADN. Se cree que cuando el virus infecta una célula, inserta una parte de su propio ADN cerca de los genes de crecimiento celular, lo que provoca la división celular. El grupo de células modificadas que se forman a partir de la primera célula que se divide tiene el mismo ADN viral cerca de los genes de crecimiento celular. El grupo de células modificadas ahora es especial porque se ha perdido uno de los controles normales del crecimiento.

Dependiendo de su ubicación, las células pueden resultar dañadas por la radiación, los productos químicos del humo del cigarrillo y la inflamación causada por una infección bacteriana u otros virus. Cada célula tiene una probabilidad de sufrir daños. Las células suelen morir si sufren daños, ya sea por un fallo de un proceso vital o del sistema inmunitario; sin embargo, a veces el daño puede inutilizar un solo gen cancerígeno. En una persona mayor, hay miles, decenas de miles o cientos de miles de células inutilizadas. La probabilidad de que cualquiera de ellas forme un cáncer es muy baja. ^{[ cita requerida ]}

Cuando el daño se produce en cualquier zona de las células modificadas, ocurre algo diferente. Cada una de las células tiene potencial de crecimiento. Las células modificadas se dividirán más rápidamente cuando la zona esté dañada por agentes físicos, químicos o virales. Se ha creado un círculo vicioso : si se daña la zona, las células modificadas se dividirán, lo que aumenta la probabilidad de que sufran una pérdida de función.

Este modelo de carcinogénesis es popular porque explica por qué crecen los cánceres. Sería de esperar que las células dañadas por la radiación murieran o al menos estuvieran en peores condiciones porque tienen menos genes en funcionamiento; los virus aumentan la cantidad de genes en funcionamiento.

Una de las teorías es que podríamos acabar con miles de vacunas para prevenir todos los virus que pueden alterar nuestras células. Los virus pueden tener efectos diferentes en distintas partes del cuerpo. Tal vez sea posible prevenir varios tipos de cáncer mediante la inmunización contra un agente viral. Es probable que el VPH, por ejemplo, tenga un papel en los cánceres de las membranas mucosas de la boca.

Se sabe que ciertos gusanos parásitos son cancerígenos. ^[125] Estos incluyen:

• Clonorchis sinensis (el organismo que causa la clonorquiasis ) y Opisthorchis viverrini (que causa la opistorquiasis ) están asociados con el colangiocarcinoma . ^[126]
• Las especies de Schistosoma (los organismos que causan la esquistosomiasis ) están asociadas con el cáncer de vejiga .

La epigenética es el estudio de la regulación de la expresión génica a través de cambios químicos, no mutacionales, en la estructura del ADN. La teoría de la epigenética en la patogénesis del cáncer es que los cambios no mutacionales en el ADN pueden conducir a alteraciones en la expresión génica. Normalmente, los oncogenes son silenciosos, por ejemplo, debido a la metilación del ADN . La pérdida de esa metilación puede inducir la expresión aberrante de oncogenes , lo que conduce a la patogénesis del cáncer. Los mecanismos conocidos de cambio epigenético incluyen la metilación del ADN y la metilación o acetilación de proteínas histonas unidas al ADN cromosómico en ubicaciones específicas. Las clases de medicamentos, conocidos como inhibidores de HDAC e inhibidores de la ADN metiltransferasa , pueden volver a regular la señalización epigenética en la célula cancerosa .

Las epimutaciones incluyen metilaciones o desmetilaciones de las islas CpG de las regiones promotoras de los genes, que resultan en la represión o desrepresión, respectivamente, de la expresión génica. ^{[127] [128] [129]} Las epimutaciones también pueden ocurrir por acetilación, metilación, fosforilación u otras alteraciones de las histonas, creando un código de histonas que reprime o activa la expresión génica, y tales epimutaciones de histonas pueden ser factores epigenéticos importantes en el cáncer. ^{[130] [131]} Además, la epimutación carcinogénica puede ocurrir a través de alteraciones de la arquitectura cromosómica causadas por proteínas como HMGA2 . ^[132] Una fuente adicional de epimutación se debe al aumento o disminución de la expresión de microARN (miARN). Por ejemplo, la expresión adicional de miR-137 puede causar una regulación negativa de la expresión de 491 genes, y miR-137 está silenciado epigenéticamente en el 32% de los cánceres colorrectales> ^[15]

Una nueva forma de ver la carcinogénesis proviene de la integración de las ideas de la biología del desarrollo en la oncología . La hipótesis de las células madre cancerosas propone que los diferentes tipos de células en un tumor heterogéneo surgen de una sola célula, denominada célula madre cancerosa. Las células madre cancerosas pueden surgir de la transformación de células madre adultas o células diferenciadas dentro de un cuerpo. Estas células persisten como un subcomponente del tumor y conservan propiedades clave de las células madre. Dan lugar a una variedad de células, son capaces de autorrenovarse y control homeostático . ^[133] Además, la recaída del cáncer y la aparición de metástasis también se atribuyen a estas células. La hipótesis de las células madre cancerosas no contradice conceptos anteriores de carcinogénesis. La hipótesis de las células madre cancerosas ha sido un mecanismo propuesto que contribuye a la heterogeneidad tumoral .

Si bien las alteraciones genéticas y epigenéticas en los genes supresores de tumores y oncogenes cambian el comportamiento de las células, esas alteraciones, al final, resultan en cáncer a través de sus efectos sobre la población de células neoplásicas y su microambiente. ^[67] Las células mutantes en neoplasias compiten por espacio y recursos. Por lo tanto, un clon con una mutación en un gen supresor de tumores u oncogén se expandirá solo en una neoplasia si esa mutación le da al clon una ventaja competitiva sobre los otros clones y células normales en su microambiente. ^[134] Por lo tanto, el proceso de carcinogénesis es formalmente un proceso de evolución darwiniana , conocido como evolución somática o clonal . ^[68] Además, a la luz de los mecanismos darwinistas de la carcinogénesis, se ha teorizado que las diversas formas de cáncer pueden categorizarse como puberales y gerontológicas. Actualmente se están realizando investigaciones antropológicas sobre el cáncer como un proceso evolutivo natural a través del cual la selección natural destruye fenotipos ambientalmente inferiores mientras apoya a otros. Según esta teoría, el cáncer se presenta en dos tipos distintos: desde el nacimiento hasta el final de la pubertad (aproximadamente a los 20 años), con una inclinación teleológica hacia dinámicas de grupo de apoyo, y desde la mediana edad hasta la muerte (aproximadamente a los 40 años o más), con una inclinación teleológica hacia una dinámica de grupo superpoblada. ^{[ cita requerida ]}

• Célula cancerosa
• Modelo multietapa de carcinogénesis de Armitage-Doll
• Modelo lineal sin umbral
• Proteína retroviridae oncogénica