Gen supresor de tumores

Un gen supresor de tumores ( TSG ), o antioncogén , es un gen que regula una célula durante la división y replicación celular. ^[1] Si la célula crece sin control, dará lugar a un cáncer . Cuando un gen supresor de tumores sufre una mutación, se produce una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de forma anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes . ^[2]

Los TSG se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes cuidadores , genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores garantizan la estabilidad del genoma a través de la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que las mutaciones se acumulen. ^[3] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular al inhibir la progresión del ciclo celular o inducir la apoptosis . ^[3] Por último, los genes paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al entorno circundante y, cuando mutan, pueden causar un entorno que promueva la proliferación descontrolada. ^[4] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se realizan avances médicos en campos que incluyen la biología molecular , la genética y la epigenética .

El descubrimiento de los oncogenes y su capacidad para desregular los procesos celulares relacionados con la proliferación y el desarrollo celular apareció por primera vez en la literatura, en oposición a la idea de los genes supresores de tumores. ^[5] Sin embargo, la idea de la mutación genética que conduce a un mayor crecimiento tumoral dio paso a otra posible idea genética de los genes que desempeñan un papel en la disminución del crecimiento y desarrollo celular. Esta idea no se consolidó hasta que Henry Harris realizó experimentos con hibridación de células somáticas en 1969. ^[6]

En los experimentos de Harris, las células tumorales se fusionaron con células somáticas normales para formar células híbridas. Cada célula tenía cromosomas de ambos progenitores y, al crecer, la mayoría de estas células híbridas no tenían la capacidad de desarrollar tumores en los animales. ^[6] La supresión de la tumorigenicidad en estas células híbridas llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los genes dentro de la célula somática normal tenían acciones inhibidoras para detener el crecimiento del tumor. ^[6] Esta hipótesis inicial finalmente condujo al descubrimiento del primer gen supresor de tumores clásico por Alfred Knudson , conocido como el gen Rb, que codifica la proteína supresora de tumores del retinoblastoma . ^[5]

Alfred Knudson , un pediatra y genetista del cáncer, propuso que para desarrollar retinoblastoma , se requieren dos mutaciones alélicas para perder copias funcionales de ambos genes Rb para conducir a la tumorigenicidad . ^[6] Knudson observó que el retinoblastoma a menudo se desarrollaba temprano en la vida para pacientes más jóvenes en ambos ojos, mientras que en algunos casos más raros, el retinoblastoma se desarrollaría más tarde en la vida y solo sería unilateral. ^[5] Este patrón de desarrollo único permitió a Knudson y varios otros grupos científicos en 1971 plantear correctamente la hipótesis de que el desarrollo temprano del retinoblastoma era causado por la herencia de una mutación de pérdida de función en un gen de la línea germinal RB seguida de una mutación de novo posterior en su alelo funcional del gen Rb . Se planteó la hipótesis de que la aparición más esporádica del desarrollo unilateral del retinoblastoma se desarrollaba mucho más tarde en la vida debido a dos mutaciones de novo que eran necesarias para perder por completo las propiedades supresoras de tumores. ^[5] Este hallazgo formó la base de la hipótesis de los dos impactos. Para verificar que la pérdida de función de los genes supresores de tumores provoca un aumento de la tumorigenicidad , se realizaron experimentos de deleción intersticial en el cromosoma 13q14 para observar el efecto de la eliminación de los loci del gen Rb. Esta deleción provocó un aumento del crecimiento tumoral en el retinoblastoma, lo que sugiere que la pérdida o inactivación de un gen supresor de tumores puede aumentar la tumorigenicidad . ^[6]

A diferencia de los oncogenes , los genes supresores de tumores generalmente siguen la hipótesis de los dos impactos , que establece que ambos alelos que codifican una proteína en particular deben verse afectados antes de que se manifieste un efecto. ^[7] Si solo un alelo del gen está dañado, el otro aún puede producir suficiente proteína correcta para conservar la función apropiada. En otras palabras, los alelos supresores de tumores mutantes suelen ser recesivos , mientras que los alelos de oncogenes mutantes suelen ser dominantes .

Propuesto por AG Knudson para casos de retinoblastoma. ^[7] Observó que el 40% de los casos en EE. UU. fueron causados ​​por una mutación en la línea germinal. Sin embargo, los padres afectados podían tener hijos sin la enfermedad, pero los hijos no afectados se convertían en padres de niños con retinoblastoma. ^[8] Esto indica que uno podría heredar una línea germinal mutada pero no mostrar la enfermedad. Knudson observó que la edad de aparición del retinoblastoma seguía una cinética de segundo orden , lo que implicaba que eran necesarios dos eventos genéticos independientes. Reconoció que esto era consistente con una mutación recesiva que involucraba un solo gen, pero que requería una mutación bialélica. Los casos hereditarios involucran una mutación hereditaria y una sola mutación en el alelo normal. ^[8] El retinoblastoma no hereditario involucra dos mutaciones, una en cada alelo. ^[8] Knudson también notó que los casos hereditarios a menudo desarrollaban tumores bilaterales y los desarrollarían más temprano en la vida, en comparación con los casos no hereditarios donde los individuos solo estaban afectados por un solo tumor. ^[8]

Existen excepciones a la regla de los dos impactos para los supresores tumorales, como ciertas mutaciones en el producto del gen p53 . Las mutaciones de p53 pueden funcionar como un dominante negativo , lo que significa que una proteína p53 mutada puede impedir la función de la proteína natural producida a partir del alelo no mutado. ^[9] Otros genes supresores tumorales que no siguen la regla de los dos impactos son aquellos que presentan haploinsuficiencia , incluyendo PTCH en el meduloblastoma y NF1 en el neurofibroma . Otro ejemplo es p27 , un inhibidor del ciclo celular, que cuando un alelo está mutado provoca una mayor susceptibilidad a los carcinógenos. ^[10]

Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o supervivencia celular . Por lo tanto, la inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo de tumores al eliminar las proteínas reguladoras negativas . En la mayoría de los casos, las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías de regulación celular que son estimuladas por los productos de los oncogenes . ^[11] Si bien los genes supresores de tumores tienen la misma función principal, tienen varios mecanismos de acción, que realizan sus productos transcritos, que incluyen los siguientes: ^[12]

1. Proteínas intracelulares que controlan la expresión génica de una etapa específica del ciclo celular . Si estos genes no se expresan, el ciclo celular no continúa, inhibiendo eficazmente la división celular (p. ej., pRB y p16 ) ^[13]
2. Receptores o transductores de señales para hormonas secretadas o señales de desarrollo que inhiben la proliferación celular (por ejemplo, factor de crecimiento transformante (TGF)-β y poliposis adenomatosa coli (APC)). ^[14]
3. Proteínas de control de puntos de control que desencadenan la detención del ciclo celular en respuesta a daños en el ADN o defectos cromosómicos (por ejemplo, proteína de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 (BRCA1), p16 y p14 ). ^[15]
4. Proteínas que inducen la apoptosis . Si el daño no se puede reparar, la célula inicia una muerte celular programada para eliminar la amenaza que representa para el organismo en su conjunto (p. ej., p53 ). ^[16]
5. Adhesión celular . Algunas proteínas implicadas en la adhesión celular impiden que las células tumorales se dispersen, bloquean la pérdida de inhibición del contacto e inhiben la metástasis . Estas proteínas se conocen como supresores de metástasis (p. ej., CADM1 ) ^{[17] [18]}
6. Proteínas implicadas en la reparación de errores en el ADN . Los genes cuidadores codifican proteínas que funcionan en la reparación de mutaciones en el genoma, impidiendo que las células se repliquen con mutaciones. Además, el aumento de la tasa de mutación debido a la disminución de la reparación del ADN conduce a una mayor inactivación de otros supresores tumorales y a la activación de oncogenes. ^[19] (p. ej., p53 y proteína 2 de reparación de errores de apareamiento del ADN (MSH2)). ^[20]
7. Ciertos genes también pueden actuar como supresores de tumores y oncogenes. Estos genes, denominados protooncogenes con función supresora de tumores, actúan como “agentes dobles” que regulan tanto positiva como negativamente la transcripción (por ejemplo, receptores NOTCH , TP53 y FAS ). ^[21]

La expresión de genes, incluidos los supresores de tumores, se puede alterar mediante alteraciones bioquímicas conocidas como metilación del ADN . ^[22] La metilación es un ejemplo de modificaciones epigenéticas, que regulan comúnmente la expresión en genes de mamíferos. La adición de un grupo metilo a las colas de las histonas o directamente en el ADN hace que el nucleosoma se compacte firmemente, restringiendo la transcripción de cualquier gen en esta región. Este proceso no solo tiene la capacidad de inhibir la expresión genética, sino que también puede aumentar la posibilidad de mutaciones. Stephen Baylin observó que si las regiones promotoras experimentan un fenómeno conocido como hipermetilación, podría dar lugar a errores de transcripción posteriores, silenciamiento de genes supresores de tumores, mal plegamiento de proteínas y, finalmente, crecimiento del cáncer. Baylin et al. encontraron inhibidores de la metilación conocidos como azacitidina y decitabina . Estos compuestos pueden ayudar a prevenir el crecimiento del cáncer al inducir la reexpresión de genes previamente silenciados, deteniendo el ciclo celular de la célula tumoral y forzándola a la apoptosis. ^[23]

Actualmente se están realizando más ensayos clínicos en relación con tratamientos para la hipermetilación, así como terapias alternativas de supresión tumoral que incluyen la prevención de la hiperplasia tisular, el desarrollo tumoral o la propagación metastásica de tumores. ^[24] El equipo que trabaja con Wajed ha investigado la metilación tisular neoplásica con el fin de identificar algún día opciones de tratamiento temprano para la modificación genética que puedan silenciar el gen supresor tumoral. ^[25] Además de la metilación del ADN, otras modificaciones epigenéticas como la desacetilación de histonas o las proteínas de unión a la cromatina pueden impedir que la ADN polimerasa transcriba de forma eficaz las secuencias deseadas, como las que contienen genes supresores tumorales.

La terapia génica se utiliza para restablecer la función de un tipo de gen mutado o eliminado. Cuando los genes supresores de tumores se alteran de una manera que da como resultado una menor o nula expresión , pueden surgir varios problemas graves para el huésped. Esta es la razón por la que los genes supresores de tumores se han estudiado y utilizado comúnmente para la terapia génica. Los dos enfoques principales que se utilizan actualmente para introducir material genético en las células son los métodos de administración viral y no viral. ^[25]

El método viral de transferencia de material genético aprovecha el poder de los virus . ^[25] Al utilizar virus que son resistentes a las alteraciones del material genético, los métodos virales de terapia génica para genes supresores de tumores han demostrado ser exitosos. ^[26] En este método, se utilizan vectores de virus. Los dos vectores más utilizados son los vectores adenovirales y los vectores adenoasociados . La manipulación genética in vitro de este tipo de vectores es fácil y la aplicación in vivo es relativamente segura en comparación con otros vectores. ^{[25] [27]} Antes de insertar los vectores en los tumores del huésped, se preparan mutando o eliminando las partes de su genoma que controlan la replicación . Esto los hace más seguros para la inserción . Luego, el material genético deseado se inserta y se liga al vector. ^[26] En el caso de los genes supresores de tumores, se ha utilizado con éxito material genético que codifica p53 , que después de la aplicación, ha demostrado una reducción en el crecimiento o la proliferación del tumor . ^{[27] [28]}

El método no viral de transferencia de material genético se utiliza con menos frecuencia que el método viral. ^{[25] [27]} Sin embargo, el método no viral es un método más rentable, más seguro y disponible de administración de genes, sin mencionar que los métodos no virales han demostrado inducir menos respuestas inmunes del huésped y no poseen restricciones en el tamaño o la longitud del material genético transferible. ^[25] La terapia génica no viral utiliza métodos químicos o físicos para introducir material genético en las células deseadas . ^{[25] [27]} Los métodos químicos se utilizan principalmente para la introducción de genes supresores de tumores y se dividen en dos categorías que son plásmidos desnudos o plásmidos recubiertos de liposomas . ^[27] La ​​estrategia del plásmido desnudo ha ganado interés debido a sus métodos fáciles de usar. ^[25] La inyección directa en los músculos permite que el plásmido sea absorbido por la célula de posibles tumores donde el material genético del plásmido puede incorporarse al material genético de las células tumorales y revertir cualquier daño previo causado a los genes supresores de tumores. ^{[25] [27]} El método del plásmido recubierto de liposomas también ha sido de interés recientemente, ya que produce una respuesta inmune del huésped relativamente baja y es eficiente con la focalización celular. ^{[27] La} ​​cápsula cargada positivamente en la que se empaqueta el material genético ayuda con la atracción electrostática a las membranas cargadas negativamente de las células, así como al ADN cargado negativamente de las células tumorales. ^{[25] [27]} De esta manera, los métodos no virales de terapia génica son altamente efectivos para restaurar la función del gen supresor de tumores a las células tumorales que han perdido parcial o totalmente esta función.

Las terapias génicas virales y no virales mencionadas anteriormente se utilizan comúnmente, pero cada una tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. La limitación más importante que tienen estos métodos es la eficacia con la que los vectores adenovirales y adenoasociados, los plásmidos desnudos o los plásmidos recubiertos de liposomas son absorbidos por las células tumorales del huésped. Si no se logra una absorción adecuada por parte de las células tumorales del huésped, la reinserción introduce problemas como que el sistema inmunológico del huésped reconozca estos vectores o plásmidos y los destruya, lo que perjudica aún más la eficacia general del tratamiento de terapia génica. ^[28]

^[25]

• Proteína del retinoblastoma (pRb) . pRb fue la primera proteína supresora de tumores descubierta en el retinoblastoma humano ; sin embargo, evidencia reciente también ha implicado a pRb como un factor de supervivencia tumoral. El gen RB1 es un gen guardián que bloquea la proliferación celular, regula la división celular y la muerte celular. ^[8] Específicamente, pRb previene la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S uniéndose a E2F y reprimiendo la transcripción genética necesaria. ^[29] Esto evita que la célula replique su ADN si hay daño.
• p53. TP53 , un gen cuidador, codifica la proteína p53 , que se conoce como "el guardián del genoma". p53 tiene muchas funciones diferentes en la célula, incluida la reparación del ADN, la inducción de la apoptosis, la transcripción y la regulación del ciclo celular. ^[30] El p53 mutado está involucrado en muchos cánceres humanos, de los 6,5 millones de diagnósticos de cáncer cada año, aproximadamente el 37% están relacionados con mutaciones de p53. ^[30] Esto lo convierte en un objetivo popular para nuevas terapias contra el cáncer. La pérdida homocigótica de p53 se encuentra en el 65% de los cánceres de colon, el 30-50% de los cánceres de mama y el 50% de los cánceres de pulmón. El p53 mutado también está involucrado en la fisiopatología de leucemias, linfomas, sarcomas y tumores neurogénicos. Las anomalías del gen p53 pueden heredarse en el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), que aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer.
• BCL2. BCL2 es una familia de proteínas que participan en la inducción o inhibición de la apoptosis. ^[31] La función principal es mantener la composición de la membrana mitocondrial y evitar la liberación de citocromo c al citosol. ^[31] Cuando el citocromo c se libera de las mitocondrias, se inicia una cascada de señalización para iniciar la apoptosis. ^[32]
• SWI/SNF. SWI/SNF es un complejo de remodelación de la cromatina , que se pierde en aproximadamente el 20% de los tumores. ^[33] El complejo consta de 10-15 subunidades codificadas por 20 genes diferentes. ^[33] Las mutaciones en los complejos individuales pueden provocar un plegamiento incorrecto, lo que compromete la capacidad del complejo para trabajar en conjunto como un todo. SWI/SNF tiene la capacidad de mover nucleosomas , lo que condensa el ADN, lo que permite la transcripción o bloquea la transcripción de ciertos genes. ^[33] La mutación de esta capacidad podría hacer que los genes se activen o desactiven en los momentos incorrectos.

A medida que el costo de la secuenciación de ADN continúa disminuyendo, se pueden secuenciar más cánceres. Esto permite el descubrimiento de nuevos supresores tumorales y puede brindar información sobre cómo tratar y curar diferentes tipos de cáncer en el futuro. Otros ejemplos de supresores tumorales incluyen pVHL , APC , CD95 , ST5 , YPEL3 , ST7 y ST14 , p16 y BRCA2 . ^[34]

• Gen anticancerígeno
• Supresor de metástasis
• Adenomatosis poliposis del colon
• Oncogén
• Cáncer
• Reparación del ADN
• Transducción de señales
• Proteína de unión 1 de von Hippel Lindau
• BRCA1
• pág. 53

• Descubrimiento del gen TCF21 en la Universidad Estatal de Ohio
• Oncogenes y supresores tumorales de Drosophila - La Mosca Interactiva
• Base de datos de genes supresores de tumores, publicada en 2012 Archivado el 9 de enero de 2014 en Wayback Machine