Zolpidem
Medicación hipnótica

Zolpidem
Datos clínicos
Nombres comercialesAmbien, otros [1]
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa693025
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B3 [2]

Responsabilidad por dependencia		Físico : Alto Psicológico : Moderado [3]

Responsabilidad por adicción		Alto [4]
Vías de
administración		Por vía oral , sublingual , oromucosa (spray), rectal.
Clase de drogaNo benzodiazepínico , sedante-hipnótico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad70% (por vía oral)
Unión de proteínas92% [9]
MetabolismoHígado a través de CYP3A4 (~60%), CYP2C9 (~20%) y CYP1A2 (~14%) [15]
Metabolitos(ZCA) ácido zolpidem 6-carboxílico; (ZPCA) ácido zolpidem fenil-4-carboxílico
Inicio de la acción≤ 30 minutos [10]
Vida media de eliminación2–3 horas [11] [9] [12]
Duración de la acción3 horas [13] [14]
ExcreciónRiñón (56%)
heces (34%)
Identificadores
  • Hemitartrato de N , N -dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]acetamida
Número CAS
  • 82626-48-0 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 5732
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 4362
Banco de medicamentos
  • DB00425 controlarY
Araña química
  • 5530 controlarY
UNIVERSIDAD
  • 7K383OQI23
BARRIL
  • D08690 controlarY
EBICh
  • CHEBI:10125 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL911 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID7045946
Tarjeta informativa de la ECHA100.115.604
Datos químicos y físicos
FórmulaC19H21N3O​​​​​​
Masa molar307,397  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Punto de fusión193–197 °C (379–387 °F) [9]
  • CN(C)C(=O)Cc1c(nc2ccc(C)cn12)c3ccc(C)cc3
  • InChI=1S/C19H21N3O/c1-13-5-8-15(9-6-13)19-16(11-18(23)21(3)4)22-12-14(2)7-10- 17(22)20-19/h5-10,12H,11H2,1-4H3 controlarY
  • Clave:ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿que es esto?) (verificar)  

Zolpidem , que se vende bajo la marca Ambien entre otras, es un medicamento que se utiliza principalmente para el tratamiento a corto plazo de los problemas de sueño . [11] [16] Las pautas recomiendan que se utilice solo después de la terapia cognitivo conductual para el insomnio y después de que se hayan probado cambios de comportamiento, como la higiene del sueño . [17] [18] [19] Disminuye el tiempo hasta el inicio del sueño en unos quince minutos y en dosis más altas ayuda a las personas a permanecer dormidas por más tiempo. [7] Se toma por vía oral y está disponible en tabletas convencionales, tabletas sublinguales o aerosol oral . [11]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia diurna , dolor de cabeza, náuseas y diarrea. [11] Los efectos secundarios más graves incluyen problemas de memoria y alucinaciones . [7] Si bien el flumazenil , un antagonista del receptor GABA A , puede revertir los efectos del zolpidem, generalmente todo lo que se recomienda en caso de sobredosis es el tratamiento de apoyo . [20]

El zolpidem es un fármaco no benzodiazepínico o fármaco Z que actúa como sedante e hipnótico . [11] [20] El zolpidem es un agonista del receptor GABA A de la clase de las imidazopiridinas . [11] Funciona aumentando los efectos del GABA en el sistema nervioso central al unirse a los receptores GABA A en la misma ubicación que las benzodiazepinas . [11] Generalmente tiene una vida media de dos a tres horas. [11] Sin embargo, esta vida media aumenta en aquellos con problemas hepáticos . [11]

El zolpidem fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [11] [21] Estuvo disponible como medicamento genérico en 2007. [22] El zolpidem es una sustancia controlada de la Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas de 1970 (CSA). [7] [8] Cada año se despachan más de diez millones de recetas en los Estados Unidos, lo que lo convierte en uno de los tratamientos más utilizados para los problemas del sueño. [23] [24] En 2022, fue el 66.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 9  millones de recetas. [25] [26]

Usos médicos

Tartrato de zolpidem genérico

El zolpidem está indicado para el tratamiento a corto plazo (generalmente de dos a seis semanas) del insomnio en la dosis más baja posible. [11] [16] Se puede utilizar tanto para mejorar el inicio del sueño , la latencia del inicio del sueño y para permanecer dormido. [7]

Las directrices de NICE , la Sociedad Europea de Investigación del Sueño y el Colegio Americano de Médicos recomiendan la medicación para el insomnio (incluido posiblemente el zolpidem) solo como tratamiento de segunda línea después de que se hayan probado opciones de tratamiento no farmacológico (por ejemplo, terapia cognitivo conductual para el insomnio ). [17] [18] [19] Esto se basa en parte en una revisión de 2012 que encontró que la eficacia del zolpidem se debe casi tanto a los efectos psicológicos como a la medicación en sí. [27]

Contraindicaciones

El uso de zolpidem puede afectar a la capacidad de conducir, con el consiguiente aumento del riesgo de accidentes de tráfico . Este efecto adverso no es exclusivo del zolpidem, sino que también se produce con otros fármacos hipnóticos . Los conductores de vehículos de motor deben tener precaución. [16] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomienda dosis más bajas de zolpidem debido al deterioro de la función al día siguiente de tomarlo. [28] [29] [30] [31] [32]

El zolpidem no debe prescribirse a personas mayores, que son más sensibles a los efectos de los hipnóticos, incluido el zolpidem, y tienen un mayor riesgo de caídas y efectos cognitivos adversos, como delirio y trastorno neurocognitivo . [33] [34]

Los estudios realizados en animales han revelado evidencia de osificación incompleta y aumento de la mortalidad fetal intrauterina con dosis siete veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos o superiores; sin embargo, no se observó teratogenicidad en ningún nivel de dosis. No existen datos controlados en el embarazo humano. En un informe de caso, se encontró zolpidem en la sangre del cordón umbilical durante el parto. Se recomienda el uso de zolpidem durante el embarazo solo cuando los beneficios superen los riesgos. [35]

Efectos adversos

Varias pastillas de zolpidem

Los efectos adversos más comunes del uso a corto plazo incluyen dolor de cabeza (reportado por el 7% de las personas en ensayos clínicos), somnolencia (2%), mareos (1%) y diarrea (1%); los efectos secundarios más comunes del uso a largo plazo incluyeron somnolencia (8%), mareos (5%), alergia (4%), sinusitis (4%), dolor de espalda (3%), diarrea (3%), sensación de estar drogado (3%), boca seca (3%), letargo (3%), dolor de garganta (3%), dolor abdominal (2%), estreñimiento (2%), palpitaciones del corazón (2%), aturdimiento (2%), sarpullido (2%), sueños anormales (1%), amnesia (1%), dolor en el pecho (1%), depresión (1%), síntomas similares a los de la gripe (1%) y trastorno del sueño (1%). [8]

El zolpidem aumenta el riesgo de depresión , caídas y fracturas óseas, conducción deficiente, respiración suprimida y se ha asociado con un mayor riesgo de muerte. [36] Las infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores también son comunes (las experimentan entre el 1 y el 10 % de las personas). [16]

Los efectos residuales de "resaca", como somnolencia y deterioro de la función psicomotora y cognitiva , pueden persistir durante el día después de la administración nocturna. Dichos efectos pueden perjudicar la capacidad de los usuarios para conducir con seguridad y aumentar los riesgos de caídas y fracturas de cadera. [20] [37] Alrededor del 3% de las personas que toman zolpidem tienen probabilidades de romperse un hueso como resultado de una caída debido a la alteración de la coordinación causada por el medicamento. [38]

Algunos usuarios han informado de sonambulismo inexplicable mientras utilizan zolpidem, así como conducción dormida, síndrome de alimentación nocturna mientras duermen y realización de otras tareas diarias mientras duermen. [20] Una investigación realizada por el Servicio Nacional de Prescripción de Australia encontró que estos eventos ocurren principalmente después de la primera dosis tomada, o dentro de los pocos días de comenzar la terapia. [39] En febrero de 2008, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos adjuntó una advertencia en un recuadro sobre este efecto adverso. [40]

Tolerancia, dependencia y abstinencia

Pastillas de Ambien

Como el zolpidem se asocia con tolerancia al fármaco y dependencia de sustancias , sus pautas de prescripción son solo para insomnio severo y períodos cortos de uso a la dosis efectiva más baja. [16] [17] [18] [19] [41] La tolerancia a los efectos del zolpidem puede desarrollarse en algunas personas en solo unas pocas semanas. [42] La abstinencia abrupta puede causar delirio , convulsiones u otros efectos adversos , especialmente si se usa durante períodos prolongados y en dosis altas. [42] [43] Cuando se desarrolla tolerancia al fármaco y dependencia física al zolpidem, el tratamiento generalmente implica una reducción gradual de la dosis durante un período de meses para minimizar los síntomas de abstinencia , que pueden parecerse a los observados durante la abstinencia de benzodiazepinas . [43] En su defecto, puede ser necesario un método alternativo para algunas personas, como un cambio a una dosis equivalente de benzodiazepina de un fármaco benzodiazepínico de acción más prolongada, como diazepam o clordiazepóxido , seguido de una reducción gradual de la dosis de la benzodiazepina de acción prolongada . [43] En personas que son difíciles de tratar, una administración de flumazenil en el hospital permite una rápida unión competitiva de flumazenil al receptor GABA A como antagonista , deteniendo así (y desintoxicando eficazmente ) la capacidad del zolpidem de unirse como agonista al receptor GABA A ; lentamente, la dependencia del fármaco o la adicción al zolpidem disminuirán. [44]

Los alcohólicos o los alcohólicos en recuperación pueden tener un mayor riesgo de dependencia física o abuso de zolpidem. [16] Por lo general, no se prescribe a personas con antecedentes de alcoholismo, uso recreativo de drogas , dependencia física o dependencia psicológica de fármacos sedantes-hipnóticos. [16] Una revisión de 2014 encontró evidencia de comportamiento de búsqueda de drogas , y las recetas de zolpidem representan el 20 % de las recetas falsificadas o falsificadas. [45]

Los estudios en roedores sobre las propiedades inductoras de tolerancia han demostrado que el zolpidem tiene menos potencial de producir tolerancia que las benzodiazepinas, pero en los primates , el potencial de producir tolerancia del zolpidem fue el mismo que el observado con las benzodiazepinas. [46]

Sobredosis

La sobredosis puede provocar coma o muerte. [16]

La sobredosis de zolpidem se puede tratar con el antagonista del receptor GABA A flumazenil , que desplaza al zolpidem de su sitio de unión en el receptor GABA A para revertir rápidamente los efectos del zolpidem. [16]

Detección en fluidos corporales

El zolpidem puede cuantificarse en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de envenenamiento en personas hospitalizadas, para proporcionar evidencia en un arresto por conducir bajo los efectos del alcohol o para ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de zolpidem en sangre o plasma suelen estar en un rango de 30 a 300  μg/L en personas que reciben el fármaco con fines terapéuticos, 100 a 700  μg/L en aquellos arrestados por conducir bajo los efectos del alcohol y 1000 a 7000  μg/L en víctimas de sobredosis aguda. Las técnicas analíticas, en general, implican cromatografía de gases o líquida . [47] [48] [49]

Farmacología

Mecanismo de acción

El zolpidem es un ligando de los sitios moduladores positivos de alta afinidad de los receptores GABA A , que mejora la inhibición GABAérgica de la neurotransmisión en el sistema nervioso central. Se une selectivamente a las subunidades α 1 de este canal iónico pentamérico . En consecuencia, tiene fuertes propiedades hipnóticas y débiles propiedades ansiolíticas , miorrelajantes y anticonvulsivas . [9] A diferencia del diazepam , el zolpidem puede unirse a los receptores binarios αβ GABA , donde se demostró que se une a la interfaz de la subunidad α1–α1 . [50] El zolpidem tiene una afinidad aproximadamente 10 veces menor por las subunidades α 2 y α 3 que por α 1 , y ninguna afinidad apreciable por los receptores que contienen la subunidad α 5 . [51] [52] Los receptores GABA A de tipo ω 1 son los receptores GABA A que contienen α 1 y se encuentran principalmente en el cerebro, los receptores ω 2 son aquellos que contienen las subunidades α 2 -, α 3 -, α 4 -, α 5 - o α 6 , y se encuentran principalmente en la columna vertebral. Por lo tanto, el zolpidem favorece la unión a los receptores GABA A ubicados en el cerebro en lugar de la columna vertebral. [53] El zolpidem no tiene afinidad por los receptores que contienen las subunidades γ 1 y γ 3 y, como la gran mayoría de los fármacos similares a las benzodiazepinas, carece de afinidad por los receptores que contienen α 4 y α 6 . [54] El zolpidem modula el receptor presumiblemente al inducir una conformación del receptor que permite una mayor fuerza de unión del agonista ortostérico GABA hacia su receptor cognado sin afectar la desensibilización o las corrientes pico. [55]

Al igual que el zaleplon , el zolpidem puede aumentar el sueño de ondas lentas , pero no tiene efecto en el sueño de etapa 2. [56] Un metanálisis que comparó las benzodiazepinas con las no benzodiazepinas ha mostrado pocas diferencias consistentes entre el zolpidem y las benzodiazepinas en términos de latencia del inicio del sueño , duración total del sueño, número de despertares, calidad del sueño, eventos adversos, tolerancia, insomnio de rebote y alerta diurna. [57]

Farmacocinética

Los estudios de microsomas indican que el zolpidem es metabolizado por CYP3A4 (61%) , CYP2C9 (22%), CYP1A2 (14%), CYP2D6 (<3%) y CYP2C19 (<3%). [15] Menos del 1% se excreta en la orina sin cambios. [9] Se metaboliza principalmente en tres metabolitos, ninguno de los cuales se cree que sea farmacológicamente activo. La biodisponibilidad absoluta del zolpidem es de alrededor del 70%. El fármaco alcanza la concentración máxima en aproximadamente 2 horas y tiene una vida media en adultos sanos de aproximadamente 2 a 3 horas. [11] [9] [12] La vida media del zolpidem disminuye en los niños y aumenta en los ancianos y las personas con problemas hepáticos. Si bien algunos estudios muestran que los hombres metabolizan el zolpidem más rápido que las mujeres (posiblemente debido a la testosterona ), [58] otros no lo hacen. [9] Una revisión encontró solo un 33% menos de aclaramiento en mujeres en comparación con los hombres, lo que sugiere que la reducción de dosis del 50% de la FDA para las mujeres puede haber sido demasiado grande. [59]

Interacciones

Las personas no deben consumir alcohol mientras toman zolpidem, y no se les deben recetar medicamentos opioides ni tomar estas drogas ilícitas de manera recreativa. [60] El uso de opioides con zolpidem aumenta el riesgo de depresión respiratoria y muerte. [16] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recomienda que los medicamentos para la adicción a los opioides buprenorfina y metadona no se deben negar a los pacientes que toman benzodiazepinas u otros medicamentos que deprimen el sistema nervioso central (SNC). [61]

La sedación al día siguiente puede empeorar si las personas toman zolpidem mientras también toman antipsicóticos , otros sedantes, ansiolíticos, antidepresivos, anticonvulsivos y antihistamínicos. Algunas personas que toman antidepresivos han tenido alucinaciones visuales cuando también tomaron zolpidem. [16]

Los inhibidores del citocromo P450 , en particular los inhibidores del CYP3A4 y CYP1A2 como la fluvoxamina , la ciprofloxacina y la claritromicina [62] aumentarán los efectos de una dosis determinada de zolpidem. [16] Los activadores del citocromo P450 como la hierba de San Juan pueden disminuir la actividad del zolpidem. [16] Un estudio encontró que la cafeína aumenta la curva de concentración a lo largo del tiempo del zolpidem en aproximadamente un 20% y, además, encontró que la cafeína no puede compensar adecuadamente la cognición deteriorada causada por el zolpidem. [63] Otros estudios no muestran ningún efecto de la cafeína en el metabolismo del zolpidem. [9]

Química

Son comunes tres síntesis químicas de zolpidem. La 4-metilacetofenona se utiliza como precursor común. Esta se broma y se hace reaccionar con 2-amino-5-metilpiridina para dar la imidazopiridina . A partir de aquí, las reacciones utilizan una variedad de reactivos para completar la síntesis, ya sea involucrando cloruro de tionilo o cianuro de sodio . Estos reactivos son difíciles de manejar y requieren evaluaciones de seguridad exhaustivas. [64] [65] [66] Aunque estos procedimientos de seguridad son comunes en la industria, dificultan la fabricación clandestina.

Se han caracterizado varios de los principales subproductos de la reacción del cianuro de sodio, entre los que se incluyen dímeros y productos de Manich. [67]

El alpidem también es una imidazopiridina y es un análogo del zolpidem. [68] [69] [70] Ambos agentes son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. [68] [69] [70] Sin embargo, mientras que el zolpidem se utiliza como hipnótico y sedante, el alpidem se utilizó como ansiolítico . [68] [69] [70]

Historia

El zolpidem se empezó a utilizar en Europa en 1988 y fue comercializado allí por Synthelabo . [71] Synthelabo y Searle colaboraron para comercializarlo en los EE. UU. y fue aprobado en los Estados Unidos en 1992 bajo la marca "Ambien". [71] [21] Estuvo disponible como medicamento genérico en 2007. [22]

En 2015, la Sociedad Estadounidense de Geriatría afirmó que el zolpidem, la eszopiclona y el zaleplon cumplían los criterios de Beers y debían evitarse en personas de 65 años o más "debido a su asociación con daños equilibrados con su eficacia mínima en el tratamiento del insomnio". [33] [34] La AGS afirmó que la fuerza de la recomendación de que los adultos mayores eviten el zolpidem es "fuerte" y la calidad de la evidencia que la respalda es "moderada". [34]

Sociedad y cultura

En Estados Unidos, las recetas de todo tipo de pastillas para dormir (incluido el zolpidem) disminuyeron de forma constante, pasando de unos 57 millones de comprimidos en 2013 a unos 47 millones en 2017, posiblemente en relación con la preocupación por recetar fármacos adictivos en medio de la crisis de los opiáceos . [72]

Uso militar

La Fuerza Aérea de los Estados Unidos utiliza el zolpidem como uno de los hipnóticos aprobados como " pastilla prohibida " (con una restricción de seis horas en las operaciones de vuelo posteriores) para ayudar a los aviadores y al personal de servicio especial a dormir en apoyo de la preparación para la misión. (Los otros hipnóticos utilizados son el temazepam y el zaleplon ). Se requieren "pruebas en tierra" antes de emitir la autorización para usar el medicamento en una situación operativa. [73]

Uso recreativo

El zolpidem puede ser mal utilizado con fines médicos cuando se continúa con su uso a largo plazo sin consejo médico o en contra de él, o con fines recreativos cuando se toma para alcanzar un estado de euforia. [74] [75] La transición del uso médico del zolpidem a la adicción a dosis altas o la dependencia de drogas puede ocurrir con el uso, pero algunos creen que puede ser más probable cuando se utiliza sin una recomendación clínica para continuar usándolo, cuando la tolerancia fisiológica al fármaco lleva a dosis más altas que las habituales de 5  mg o 10  mg, cuando se consume por insuflación o inyección, o cuando se toma con fines distintos a los de ayudar a dormir. [74] El uso recreativo es más frecuente en quienes han sido dependientes de otras drogas en el pasado, pero la tolerancia y la dependencia de drogas todavía pueden ocurrir a veces en quienes no tienen antecedentes de dependencia de drogas. Los usuarios crónicos de dosis altas tienen más probabilidades de desarrollar dependencia física del fármaco, lo que puede causar síntomas de abstinencia graves, incluidas convulsiones, si se produce una abstinencia abrupta del zolpidem. [76]

Otros fármacos, incluidas las benzodiazepinas y la zopiclona , ​​también se encuentran en un gran número de conductores sospechosos de estar drogados. [20] Muchos conductores tienen niveles en sangre que superan con creces el rango de dosis terapéutica, lo que sugiere un alto grado de potencial de uso excesivo de benzodiazepinas , zolpidem y zopiclona. [47] El congresista estadounidense Patrick J. Kennedy dice que estaba usando zolpidem (Ambien) y prometazina (Phenergan) cuando lo atraparon conduciendo de forma errática a las 3 am [77] "Simplemente no recuerdo haberme levantado de la cama, que la policía me detuviera o que me citaran por tres infracciones de tránsito", dijo Kennedy.

A partir de 2009 [actualizar], el uso no médico de zolpidem es común entre algunos adolescentes. Algunos usuarios han informado de una disminución de la ansiedad, una leve euforia , cambios en la percepción, distorsiones visuales y alucinaciones. [78] [79] Los nadadores olímpicos australianos utilizaron zolpidem en los Juegos Olímpicos de Londres de 2012, lo que generó controversia. [80]

Regulación

Por la razón declarada de su potencial para el uso recreativo y la dependencia, el zolpidem (junto con otros fármacos Z similares a las benzodiazepinas ) es una sustancia de la lista IV según la Ley de Sustancias Controladas de los EE. UU. La patente estadounidense para el zolpidem estaba en manos de la corporación farmacéutica francesa Sanofi-Aventis . [81]

Uso en el crimen

Los fármacos Z , incluido el zolpidem, se han utilizado como drogas para la violación en citas . [20] [82] El zolpidem está disponible legalmente con receta médica y se prescribe ampliamente a diferencia de otros fármacos para la violación en citas: el gamma-hidroxibutirato (GHB), que se usa para tratar la narcolepsia , o el flunitrazepam (Rohypnol), que solo se prescribe como una opción de segunda línea para el insomnio. [83] El zolpidem generalmente se puede detectar en los fluidos corporales durante 36 horas, aunque puede ser posible detectarlo mediante pruebas de cabello mucho más tarde, lo que se debe a la corta vida media de eliminación de 2,5 a 3 horas. [20] Este uso del fármaco se destacó durante los procedimientos contra Darren Sharper , quien fue acusado de usar las tabletas que le recetaron para facilitar una serie de violaciones. [83] [84]

Somnambulismo

El zolpidem recibió una amplia cobertura mediática en Australia después de la muerte de un estudiante que cayó 20 metros (66 pies) desde el Puente del Puerto de Sídney mientras estaba bajo la influencia del zolpidem. [85]

Nombres de marca

A partir de septiembre de 2018, el zolpidem se comercializa bajo muchas marcas. [1]

Investigación

Si bien se han descrito casos en los que el zolpidem mejora la afasia en personas con accidente cerebrovascular , su uso para este propósito no tiene un beneficio claro. [86] El zolpidem también se ha estudiado en estados vegetativos persistentes con un efecto poco claro. [87] Una revisión sistemática de 2017 concluyó que, si bien hay evidencia preliminar de beneficio para el tratamiento de trastornos del movimiento y la conciencia distintos del insomnio (incluida la enfermedad de Parkinson ), se necesita más investigación. [88]

Los estudios en animales en los archivos de la FDA para zolpidem mostraron un aumento dependiente de la dosis en algunos tipos de tumores, aunque los estudios fueron demasiado pequeños para alcanzar la significación estadística. [89] Algunos estudios epidemiológicos observacionales han encontrado una correlación entre el uso de benzodiazepinas y ciertos hipnóticos , incluido el zolpidem, y un mayor riesgo de contraer cáncer, pero otros no han encontrado correlación; un metaanálisis de 2017 de dichos estudios encontró una correlación, afirmando que el uso de hipnóticos se asoció con un aumento del 29% en el riesgo de cáncer, y que "el uso de zolpidem mostró el mayor riesgo de cáncer" con un aumento estimado del 34% en el riesgo, pero señaló que los resultados eran tentativos porque algunos de los estudios no controlaron factores de confusión como el tabaquismo y el consumo de alcohol, y algunos de los estudios analizados fueron casos y controles , que son más propensos a algunas formas de sesgo. [90] De manera similar, un metaanálisis de medicamentos benzodiazepínicos también muestra que su uso está asociado con un mayor riesgo de cáncer. [91]

Referencias

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