Medicamentos contra la obesidad

Los medicamentos antiobesidad o para bajar de peso son agentes farmacológicos que reducen o controlan el exceso de grasa corporal . Estos medicamentos alteran uno de los procesos fundamentales del cuerpo humano , la regulación del peso , al: reducir el apetito y, en consecuencia , la ingesta de energía , aumentar el gasto energético , redirigir los nutrientes del tejido adiposo al magro o interferir en la absorción de calorías. ^{[1] [2] [3]}

Los fármacos para bajar de peso se han desarrollado desde principios del siglo XX y muchos de ellos han sido prohibidos o retirados del mercado debido a sus efectos adversos, incluidas las muertes; otros fármacos resultaron ineficaces. Aunque muchos de los fármacos anteriores eran estimulantes , como las anfetaminas , a principios de la década de 2020, los agonistas del receptor GLP-1 se hicieron populares para bajar de peso.

Los medicamentos liraglutida , ^[4] naltrexona/bupropión , ^[5] orlistat , ^[6] semaglutida , ^[7] y tirzepatida ^[8] están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el control del peso en combinación con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física. A fecha de 2022, ningún medicamento ha demostrado ser tan eficaz en la reducción de peso a largo plazo como la cirugía bariátrica . ^[9]

• Los agonistas del receptor 5-HT _2C reducen el apetito al actuar sobre los receptores de serotonina en una región del cerebro llamada hipotálamo . ^[10] La lorcaserina (Belviq) fue aprobada por la FDA para la pérdida de peso, pero fue retirada del mercado porque un ensayo clínico de seguridad muestra una mayor incidencia de cáncer. ^[11]
• Los antagonistas de los receptores de cannabinoides se desarrollaron para tratar la obesidad porque los investigadores notaron que los agonistas de los cannabinoides (como el THC , el principal componente farmacológicamente activo del cannabis ) aumentaban el apetito. Sin embargo, algunos fármacos de esta clase, como el rimonabant, se retiraron o dejaron de desarrollarse debido a las preocupaciones sobre la salud mental y el suicidio. Es posible que fármacos más selectivos (algunos de los cuales están en desarrollo y actúan solo en los tejidos periféricos, no en el cerebro) puedan lograr este resultado con menos efectos adversos. ^{[12] [13]}
• Los agonistas de GLP-1 como tirzepatida, semaglutida y liraglutida retardan el vaciamiento gástrico y también tienen efectos neurológicos sobre el apetito. ^[14] Se desconoce si los agonistas de GLP-1 o los agonistas duales/triples de GLP-1 y/o los receptores de glucagón o GIP actúan únicamente reduciendo la ingesta de energía o si también aumentan el gasto de energía. ^[15]
• La setmelanotida es un agonista del receptor de melanocortina 4 y se utiliza en personas con ciertas enfermedades genéticas raras que causan obesidad. Es menos eficaz y no está aprobado para la obesidad general. ^[16]
• Algunos medicamentos para bajar de peso actúan sobre los neurotransmisores serotonina , dopamina y noradrenalina para reducir el apetito. ^[17]

• Los agonistas adrenérgicos que actúan sobre el receptor beta-2 adrenérgico aumentan el gasto energético. Aunque algunos, como el clenbuterol, se utilizan sin aprobación médica para la pérdida de peso, ninguno ha conseguido la aprobación para esta indicación debido a los riesgos cardíacos. ^{[18] [19]} Los efectos antiobesidad de las anfetaminas , además de actuar sobre el cerebro para reducir la ingesta energética, también están mediados por el receptor beta-2 adrenérgico. ^{[20] [17]} La ​​efedrina (y compuestos relacionados que también son ingredientes activos en las preparaciones de efedra ) ejercen sus efectos actuando directa e indirectamente como agonistas adrenérgicos. ^[21]
• El fármaco descontinuado 2,4-dinitrofenol actúa aumentando el gasto de energía al disminuir la eficiencia de las mitocondrias ( agente desacoplador ). ^[18] Un profármaco de DNP, HU6 , se ha probado en ensayos clínicos para la pérdida de peso y la enfermedad del hígado graso . ^[22]
• Se están investigando los agonistas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-21 y los fármacos que aumentan la actividad del FGF-21 para enfermedades relacionadas con la obesidad; pueden aumentar el gasto energético y varios de ellos se han probado en humanos. ^{[23] [24]}
• Las hormonas tiroideas , otro de los primeros fármacos para bajar de peso, también aumentaron el gasto energético, pero dejaron de utilizarse para bajar de peso debido a los riesgos cardíacos y otros efectos adversos. ^[18] Los tiromiméticos selectivos que actúan sobre el receptor beta de la hormona tiroidea pueden ejercer algunos de los efectos termogénicos beneficiosos de las hormonas tiroideas con menos efectos adversos, pero ninguno ha recibido aprobación hasta 2023. ^[15]

• Los análogos de amilina pueden reducir la ingesta de energía y aumentar el gasto y pueden combinarse de manera útil con análogos de leptina para lograr un efecto sinérgico. ^{[25] [26]} El agonista dual del receptor de amilina y calcitonina cagrilintida , en combinación con semaglutida , fue más eficaz que la semaglutida sola para promover la pérdida de peso en ensayos clínicos. ^{[27] [28]}
• Los agonistas del receptor de glucagón reducen la ingesta de energía y aumentan el gasto energético en los seres humanos. Pueden causar hiperglucemia, por lo que se recomienda combinarlos con un fármaco hipoglucemiante, como un agonista del receptor GLP-1 o GIP. ^{[29] [30]}

• El bimagrumab , un fármaco experimental, actúa inhibiendo la acción de la miostatina , que limita el tamaño del músculo esquelético . El fármaco ha demostrado la capacidad de aumentar la masa magra al mismo tiempo que disminuye la masa grasa en humanos obesos, lo que resulta beneficioso porque preserva o aumenta el gasto energético al tiempo que reduce los riesgos asociados al exceso de grasa. ^[18]
• El orlistat (Xenical) y el cetilistat reducen la absorción intestinal de grasa al inhibir la lipasa pancreática , una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Sin esta enzima, los triglicéridos de la dieta no pueden hidrolizarse en ácidos grasos libres absorbibles y se excretan sin digerir. ^[31] Las deposiciones frecuentes y aceitosas (esteatorrea) son un posible efecto secundario del uso de orlistat. Originalmente disponible solo con receta médica, fue aprobado por la FDA para su venta sin receta en febrero de 2007. ^[32] En mayo de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una etiqueta revisada para Xenical para incluir nueva información de seguridad sobre casos raros de lesión hepática grave que se han informado con el uso de este medicamento. ^[33] Un ensayo de fase 2 de 2010 encontró que el cetilistat redujo significativamente el peso y fue mejor tolerado que el orlistat. ^[34]
• Los inhibidores de SGLT2 causan la pérdida de 60 a 100 gramos (2,1 a 3,5 oz) de glucosa en la orina cada día y están asociados con una pérdida de peso moderada y sostenida de 1,5 a 2 kilogramos (3,3 a 4,4 lb) en personas con diabetes tipo 2. La pérdida de peso es menor de lo esperado debido a los aumentos compensatorios en la ingesta de energía, pero es aditiva cuando se combina con agonistas del receptor GLP-1 . ^[35]

Los primeros intentos descritos para producir pérdida de peso son los de Sorano de Éfeso , un médico griego, en el siglo II d. C. Prescribió elixires de laxantes y purgantes, así como calor, masajes y ejercicio. Esto siguió siendo el pilar del tratamiento durante más de mil años. No fue hasta las décadas de 1920 y 1930 que comenzaron a aparecer nuevos tratamientos. Basándose en su eficacia para el hipotiroidismo , la hormona tiroidea se convirtió en un tratamiento popular para la obesidad en personas eutiroideas . Tuvo un efecto modesto pero produjo los síntomas del hipertiroidismo como efecto secundario, como palpitaciones y dificultad para dormir . ^[36] El 2,4-dinitrofenol (DNP) se introdujo en 1933; esto funcionó desacoplando el proceso biológico de fosforilación oxidativa en las mitocondrias , lo que hizo que produjeran calor en lugar de ATP . La sobredosis causó hipertermia fatal y el DNP también causó cataratas en algunos usuarios. Después de la aprobación de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1938, la FDA prohibió el DNP para el consumo humano. ^[37]

Las anfetaminas (comercializadas como Benzedrine) se hicieron populares para la pérdida de peso a finales de la década de 1930. Funcionaban principalmente suprimiendo el apetito y tenían otros efectos beneficiosos como un mayor estado de alerta. El uso de anfetaminas aumentó en las décadas siguientes, incluido el Obetrol , y culminó en el régimen de la "píldora de dieta arco iris". ^[38] Se trataba de una combinación de múltiples píldoras, todas ellas pensadas para ayudar a perder peso, tomadas a lo largo del día. Los regímenes típicos incluían estimulantes, como las anfetaminas, así como la hormona tiroidea, diuréticos , digitalis , laxantes y, a menudo, un barbitúrico para suprimir los efectos secundarios de los estimulantes. ^[38] En 1967/1968, una serie de muertes atribuidas a las píldoras de dieta desencadenaron una investigación del Senado y la implementación gradual de mayores restricciones en el mercado. ^[39] Aunque las píldoras de dieta arco iris fueron prohibidas en los EE. UU. a fines de la década de 1960, reaparecieron en América del Sur y Europa en la década de 1980. ^[38] En 1959, la fentermina había sido aprobada por la FDA y la fenfluramina en 1973. A principios de la década de 1990, dos estudios encontraron que una combinación de los medicamentos era más efectiva que cualquiera de ellos por separado; fen-phen se hizo popular en los Estados Unidos y tenía más de 18 millones de recetas en 1996. ^[40] La evidencia acumuló que la combinación podría causar enfermedad cardíaca valvular en hasta el 30 por ciento de los que la habían tomado, lo que llevó a la retirada de fen-phen y dexfenfluramina del mercado en septiembre de 1997. ^[39]

A principios de la década de 2020, los agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida o tirzepatida se volvieron populares para bajar de peso porque son más efectivos que los medicamentos anteriores, lo que provocó una escasez para los pacientes a los que se les recetaron estos medicamentos para la diabetes tipo 2 , su indicación original. ^{[41] [42]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos han aprobado medicamentos para bajar de peso para adultos con un índice de masa corporal (IMC) de al menos 30 o un índice de masa corporal de al menos 27 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. Se considera que esta población de pacientes tiene riesgos de salud basales suficientemente altos como para justificar el uso de medicamentos contra la obesidad. ^{[43] [44]}

La Academia Estadounidense de Pediatría no había respaldado anteriormente el uso de medicamentos para bajar de peso en adolescentes, pero emitió nuevas pautas en 2023. Ahora recomienda considerar el uso de medicamentos para bajar de peso en algunos niños con sobrepeso de 12 años o más. ^[45] La Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado la semaglutida para niños de 12 años o más que tengan un IMC en el percentil 95 para su edad y un peso de al menos 60 kilogramos (130 lb). ^{[46] [44]} Sin embargo, los agonistas de GLP-1 pueden no ser rentables en esta población. ^[47]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprueba los medicamentos contra la obesidad como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para las personas en las que los cambios en el estilo de vida no dan como resultado una pérdida de peso suficiente. En los Estados Unidos, la semaglutida (Wegovy) está aprobada por la FDA para el control crónico del peso. ^[48] Las directrices de la FDA indican que una terapia puede aprobarse si da como resultado una pérdida de peso que sea estadísticamente significativamente mayor que el placebo y, en general, al menos el cinco por ciento del peso corporal durante seis meses que provenga predominantemente de masa grasa. ^{[18] [49]} Algunos otros medicamentos recetados para bajar de peso son estimulantes, que se recomiendan solo para uso a corto plazo y, por lo tanto, son de utilidad limitada para los pacientes que pueden necesitar reducir el peso durante meses o años. ^[50] A partir de 2022, no existe una vía para la aprobación de medicamentos que reducen la masa grasa sin una pérdida de peso general del 5 por ciento, incluso si mejoran significativamente la salud metabólica; tampoco existe una para los medicamentos que ayudan a los pacientes a mantener la pérdida de peso, aunque esto puede ser más desafiante que perder peso. ^[18]

Hasta 2022, no se ha descubierto ningún medicamento que iguale la eficacia de la cirugía bariátrica para la pérdida de peso a largo plazo y la mejora de los resultados de salud. ^[9]

Algunos medicamentos contra la obesidad pueden tener efectos secundarios graves, incluso letales, siendo el fen-phen un ejemplo famoso. La FDA informó que el fen-phen causa ecocardiogramas anormales, problemas en las válvulas cardíacas y enfermedades valvulares raras. ^[82] De los 25 medicamentos contra la obesidad retirados del mercado entre 1964 y 2009, 23 actuaron alterando las funciones de los neurotransmisores químicos en el cerebro. Los efectos secundarios más comunes de estos medicamentos que llevaron a las retiradas fueron trastornos mentales, efectos secundarios cardíacos y abuso de drogas o dependencia de drogas . Las muertes se asociaron con siete productos. ^[83] La efedra fue retirada del mercado estadounidense en 2004 por preocupaciones de que aumenta la presión arterial y podría provocar accidentes cerebrovasculares y la muerte. ^[84]

• Medios relacionados con Medicamentos contra la obesidad en Wikimedia Commons
• Medicamentos recetados para tratar el sobrepeso y la obesidad Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EE. UU.