Exenatida
Medicamento

Exenatida
Confórmero único de la estructura de RMN de la solución de exenatida. PDB : 7MLL
Datos clínicos
Pronunciación/ ɛ ɡ z ˈ ɛ n ə t aɪ d / ⓘ
Nombres comercialesByetta, Bydureon, Bydureon BCise, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa605034
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Subcutáneo
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [2] [3]
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [4] [5] [6]
  • UE : Solo con receta médica
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Datos farmacocinéticos
BiodisponibilidadN / A
Metabolismoproteólisis
Vida media de eliminación2,4 horas
ExcreciónRiñón
Identificadores
Número CAS
  • 141758-74-9 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 16157882
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 1135
Banco de medicamentos
  • DB01276 controlarY
Araña química
  • 17314184 ☒norte
UNIVERSIDAD
  • 9P1872D4OL
BARRIL
  • D04121 ☒norte
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID9040475
Tarjeta informativa de la ECHA100.212.123
Datos químicos y físicos
FórmulaC184H282N50O60S​​​​​​​​
Masa molar4 186,63 g ·  mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • [H]/N=C(\N)/NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]c3c2cccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H] (CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N6CCC[C@H]6C(=O)N7CCC[C@H]7C(=O)N[C@@H](CO)C (=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C @H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O )[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](Cc8ccccc8)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc9cnc[nH]9)N
  • InChI=1S/C184H282N50O60S/c1-16-94(10)147(178(289)213-114(52 -58-144(257)258)163(274)218-121(73-101-77-195-105-39-24-23-3 8-103(101)105)168(279)215-116(68-90(2)3)165(276)205-107(41-2 6-28-61-186)158(269)219-122(75-134(189)243)154(265)198-79-13 5(244)196-83-139(248)231-63-30-43-129(231)175(286)225-127(87 -238)174(285)223-125(85-236)155(266)200-80-136(245)202-96(12 )181(292)233-65-32-45-131(233)183(294)234-66-33-46-132(234)1 82(293)232-64-31-44-130(232)176(287)222-124(84-235)150(190)2 61)229-170(281)119(71-99-34-19-17-20-35-99)217-166(277)117(6 9-91(4)5)214-159(270)108(42-29-62-194-184(191)192)212-177(28 8)146(93(8)9)228-151(262)95(11)203-156(267)111(49-55-141(251 )252)208-161(272)112(50-56-142(253)254)209-162(273)113(51-57 -143(255)256)210-164(275)115(59-67-295-15)211-160(271)110(47 -53-133(188)242)207-157(268)106(40-25-27-60-185)206-172(283) 126(86-237)224-167(278)118(70-92(6)7)216-169(280)123(76-145( 259)260)220-173(284)128(88-239)226-180(291)149(98(14)241)230 -171(282)120(72-100-36-21-18-22-37-100)221-179(290)148(97(13)240)227-138(247)82-199-153(264 )109(48-54-140(249)250)204-137(246)81-197-152(263)104(187)74-102-78-193-89-201-102/h17-24,34 -39,77-78,89-98,104,106-132,146-149,195,235-241H,16,25-33 ,40-76,79-88,185-187H2,1-15H3,(H2,188,242)(H2,189,243)(H2,190,261)(H,193,201)(H,196,244)(H,197,263)(H,198,265) (H, 199,264) (H, 200,266) (H, 202,245) (H, 203,267) (H, 204,246) (H, 205,276) (H, 206,283) (H, 207,268) (H, 208,272) (H, 209,273) (H,210,275) (H,211,27) 1)(H,212,288)(H,213,289)(H,214,270)(H,215,279)(H,216,280)(H,217,277)(H,218,274)(H,219,269)(H,220,284)(H, 221,290)(H,222,287)(H,223,285)(H,224,278)(H,225,286)(H,226,291)(H,227,247)(H,228,262)(H,229,281)(H,230,282)(H, 249,250)(H,251,252)(H,253, 254)(H,255,256)(H,257,258)(H,259,260)(H4,191,192,194)/t94-,95-,96-,97+,98+,104-,106-,107-,108-, 109-,110-,111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125- ,126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,146-,147-,148-,149-/m0/s1 ☒norte
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La exenatida , que se vende bajo la marca Byetta , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar la diabetes tipo 2. [7] Se utiliza junto con dieta, ejercicio y, potencialmente, otros medicamentos antidiabéticos . [7] Es una opción de tratamiento después de la metformina y las sulfonilureas . [8] Se administra mediante inyección debajo de la piel . [7]

Los efectos secundarios comunes incluyen niveles bajos de azúcar en sangre , náuseas, mareos, dolor abdominal y dolor en el lugar de la inyección. [7] Otros efectos secundarios graves pueden incluir cáncer medular de tiroides , angioedema , pancreatitis y lesión renal . [7] El uso durante el embarazo y la lactancia no está claro en términos de seguridad. [9] La exenatida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (agonista del receptor de GLP-1) también conocido como miméticos de incretina . [7] Actúa aumentando la liberación de insulina del páncreas y disminuye la liberación excesiva de glucagón . [7]

La exenatida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. [7] En 2019, fue el medicamento número 312 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [10]

Uso médico

La exenatida se utiliza para tratar la diabetes tipo 2 como complemento de la metformina , una biguanida o una combinación de metformina y una sulfonilurea , o tiazolidinedionas como la pioglitazona . [2] [3]

Una revisión Cochrane de 2011 mostró una reducción de HbA1c de 0,20% más con Exenatida 2 mg en comparación con insulina glargina , exenatida 10 μg dos veces al día, sitagliptina y pioglitazona . [11] Exenatida, conduce a una mayor pérdida de peso que los análogos de péptidos similares al glucagón. [11] Debido a la menor duración de los estudios, esta revisión no permitió evaluar los efectos positivos o negativos a largo plazo. [11]

Efectos secundarios

Los principales efectos secundarios del uso de exenatida son de naturaleza gastrointestinal, incluyendo acidez de estómago, eructos, diarrea, ardor de estómago, indigestión, náuseas y vómitos. [11] Estos tienden a remitir con el tiempo; [11] por lo tanto, la exenatida no está indicada para personas con enfermedades gastrointestinales graves. Otros efectos secundarios incluyen mareos, dolor de cabeza y sensación de nerviosismo. [12] Las interacciones farmacológicas enumeradas en el prospecto incluyen concentraciones retardadas o reducidas de lovastatina , paracetamol (acetaminofén) y digoxina , aunque no se ha demostrado que esto altere la eficacia de estos otros medicamentos.

En respuesta a los informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda en pacientes que usaban exenatida, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una advertencia en el etiquetado de Byetta en 2007. [13] [14] En agosto de 2008, se informaron a la FDA cuatro muertes adicionales por pancreatitis en usuarios de exenatida; aunque no se había establecido una relación definitiva, se informó que la FDA estaba considerando cambios adicionales en el etiquetado del medicamento. [15] El examen de los registros médicos de los millones de pacientes que forman parte de los planes de United Healthcare Insurance no mostró una tasa mayor de pancreatitis entre los usuarios de Byetta que entre los pacientes diabéticos que toman otros medicamentos. Sin embargo, los diabéticos tienen una incidencia ligeramente mayor de pancreatitis que los no diabéticos. [16] [17]

También puede aumentar el riesgo de hipoglucemia leve inducida por sulfonilureas . [18]

Además, la FDA ha expresado su preocupación por la falta de datos para determinar si la versión de exenatida de acción prolongada que se administra una vez a la semana (pero no la forma de exenatida que se administra dos veces al día) puede aumentar el riesgo de cáncer de tiroides . Esta preocupación surge de la observación de un riesgo muy pequeño pero no obstante mayor de cáncer de tiroides en roedores que se observó con otro fármaco ( liraglutida ) que pertenece a la misma clase que la exenatida. Los datos disponibles para la exenatida mostraron un riesgo menor de cáncer de tiroides que la liraglutida, pero para cuantificar mejor el riesgo, la FDA ha requerido que Amylin realice estudios adicionales en roedores para identificar mejor el problema de la tiroides. La forma aprobada de exenatida que se administra una vez a la semana [Bydureon] tiene una advertencia de recuadro negro que habla sobre el problema de la tiroides. Eli Lilly ha informado que no han visto un vínculo en humanos, pero que no se puede descartar. Eli Lilly ha declarado que el fármaco provoca un aumento de los problemas de tiroides en ratas a las que se les administran dosis altas. [19]

En marzo de 2013, la FDA emitió un comunicado de seguridad de medicamentos anunciando investigaciones sobre los miméticos de incretina debido a los hallazgos de investigadores académicos. [20] Unas semanas más tarde, la Agencia Europea de Medicamentos lanzó una investigación similar sobre los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de DPP-4. [21]

Mecanismo de acción

La exenatida se une al receptor intacto del péptido similar al glucagón humano 1 (GLP-1R) de manera similar al péptido similar al glucagón humano 1 (GLP-1); la exenatida tiene una homología de aminoácidos del 50% con el GLP-1 y tiene una vida media más larga in vivo . [22]

Se cree que la exenatida facilita el control de la glucosa de al menos cinco maneras:

  1. La exenatida aumenta la respuesta del páncreas [23] (es decir, aumenta la secreción de insulina) en respuesta a la ingesta de alimentos; el resultado es la liberación de una cantidad mayor y más adecuada de insulina que ayuda a reducir el aumento de azúcar en sangre por la ingesta de alimentos. Una vez que los niveles de azúcar en sangre disminuyen hasta acercarse a los valores normales, la respuesta del páncreas para producir insulina se reduce; otros medicamentos (como la insulina inyectable) son eficaces para reducir el azúcar en sangre, pero pueden "sobrepasar" su objetivo y hacer que el azúcar en sangre baje demasiado , lo que da lugar a la peligrosa condición de hipoglucemia .
  2. La exenatida también suprime la liberación pancreática de glucagón en respuesta a la alimentación, lo que ayuda a evitar que el hígado produzca azúcar en exceso cuando no es necesario, lo que previene la hiperglucemia (niveles altos de azúcar en sangre).
  3. La exenatida ayuda a retardar el vaciamiento gástrico y, por lo tanto, disminuye la velocidad a la que la glucosa derivada de las comidas aparece en el torrente sanguíneo.
  4. La exenatida tiene un efecto sutil pero prolongado para reducir el apetito y promover la saciedad a través de los receptores hipotalámicos (receptores diferentes a los de la amilina ). La mayoría de las personas que usan exenatida pierden peso lentamente y, en general, la mayor pérdida de peso la logran las personas que tienen más sobrepeso al comienzo de la terapia con exenatida. Los ensayos clínicos han demostrado que el efecto de reducción de peso continúa al mismo ritmo a lo largo de 2,25 años de uso continuo. Cuando se separa en cuartiles de pérdida de peso, el 25 % más alto experimenta una pérdida de peso sustancial y el 25 % más bajo no experimenta pérdida o un pequeño aumento de peso.
  5. La exenatida reduce el contenido de grasa en el hígado. La acumulación de grasa en el hígado o enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) está estrechamente relacionada con varios trastornos metabólicos, en particular el colesterol HDL bajo y los triglicéridos altos, presentes en pacientes con diabetes tipo 2. Se hizo evidente que la exenatida redujo la grasa hepática en ratones [24] , ratas [25] y, más recientemente, en el hombre. [26]

Química

La exenatida es un péptido de 39 aminoácidos ; es una versión sintética de la exendina-4, un péptido que se encuentra en el veneno del monstruo de Gila . [27]

Historia

A principios de los años 1980, Jean-Pierre Raufman trabajó como investigador postdoctoral en los Institutos Nacionales de Salud de John Pisano, un "bioquímico excéntrico" que se especializaba en recolectar venenos de varios animales y buscar sustancias novedosas que pudieran afectar la fisiología humana. [28] En el curso de este trabajo, Raufman se centró en investigar al monstruo de Gila porque tenía curiosidad por saber cómo solo come una o dos veces al año. [29] Descubrió moléculas en la saliva del monstruo "que causaban inflamación del páncreas en animales de prueba". [29] Más tarde recordó: "Obtuvimos una respuesta tremenda del veneno del monstruo de Gila". [30]

Cuando Raufman dio una conferencia sobre sus hallazgos, [30] su investigación despertó la curiosidad de John Eng, un endocrinólogo del Centro Médico de la Administración de Veteranos de la ciudad de Nueva York. [28] [29] Eng se había formado con Rosalyn Sussman Yalow , que compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1977 por el desarrollo de la técnica de radioinmunoensayo . [28] [29]

En 1992, Eng utilizó esa técnica para aislar una nueva sustancia del veneno del monstruo de Gila a la que llamó exendina-4. [28] [29] [30] Probó la exendina-4 en ratones diabéticos y descubrió que no sólo era eficaz para reducir la glucosa en sangre, sino que era eficaz durante varias horas. [28] [30] Este fue un hallazgo clínico enormemente significativo, porque fue la vida media extremadamente corta del GLP-1 lo que había derrotado los intentos anteriores de convertir esa sustancia en un fármaco. [28] [30] Los intentos de evitar ese problema infundiendo a los pacientes en pruebas clínicas con dosis muy altas de GLP-1 (para superar su rápido metabolismo en el torrente sanguíneo) habían producido náuseas extremadamente severas, seguidas de vómitos inmediatos. [28] [30]

El empleador de Eng, el Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU ., resultó no tener interés en obtener una patente de fármaco sobre la exendina-4, por lo que Eng presentó la solicitud de patente él mismo en 1993. [28] Luego pasó tres años en esfuerzos infructuosos para persuadir a la industria farmacéutica para que desarrollara la exendina-4 en un fármaco. [28] [30] Jens Juul Holst , un experto en GLP-1, recordó más tarde haber visto el escepticismo que Eng encontró cuando intentó presentar su trabajo en un póster en conferencias de la industria: "Estaba extremadamente frustrado... Nadie estaba interesado en su trabajo. Ninguna de las personas importantes. Era demasiado extraño para que la gente lo aceptara". [30]

En una conferencia de la Asociación Americana de Diabetes de 1996 en San Francisco, Eng finalmente llamó la atención del científico Andrew Young de Amylin Pharmaceuticals , quien inmediatamente reconoció el potencial de la exendina-4 y dispuso que su compañía licenciara la patente de Eng. [28] [29] [30] [31] Young estaba emocionado de ver el póster de Eng en la conferencia resumiendo sus hallazgos, pero luego notó que un ejecutivo de Eli Lilly and Company leía el mismo póster, y se preocupó de que Lilly pudiera vencer a Amylin en la obtención de una licencia. [30] [31] Cuando Eng llegó a la sede de Amylin en San Diego, se sorprendió al descubrir cuánta información los científicos de Amylin ya habían descubierto sobre la exendina-4 en el breve período de tiempo después de que Young vio su póster, lo que lo convenció de que Amylin era la compañía adecuada para asociarse. [31] Amylin pasó a crear exenatida, una versión sintética de exendina-4, y más tarde formó una alianza con Lilly en 2002 para llevar el fármaco al mercado. [28] [29] [32]

La exenatida fue aprobada por la FDA en abril de 2005 para personas cuya diabetes no está bien controlada con otros medicamentos orales . [33] [34] [35] Este fue un evento histórico que demostró que apuntar al receptor GLP-1 era una estrategia viable e inspiró a otras compañías farmacéuticas a centrar su investigación y desarrollo en ese receptor. [28] [30]

En 2011, Lilly y Amylin disolvieron su sociedad, y Amylin se quedó con los derechos de exenatida. [36] Mientras tanto, Lilly se había dado cuenta de las posibilidades de esta clase de fármacos y siguió desarrollando nuevos fármacos de la misma clase. En octubre de 2024, el fármaco de gran éxito tirzepatida había transformado a Lilly en la empresa farmacéutica más valiosa del mundo. [37]

Sociedad y cultura

En 2015 se desestimaron 53 demandas consolidadas contra fabricantes de “productos GLP-1/DPP-4”. [38]

Investigación

En 2016, se publicó un trabajo que demuestra que puede revertir la señalización de calcio deteriorada en las células hepáticas esteatósicas, lo que, a su vez, podría estar asociado con un control adecuado de la glucosa. [25]

Se está evaluando su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [39] Un ensayo clínico de fase 3 , iniciado en enero de 2020, tiene una fecha estimada de finalización del estudio del 30 de junio de 2024 (NCT04232969). [40]

Referencias

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  3. ^ ab «Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada - Resumen de las características del producto». Compendio electrónico de medicamentos. 10 de noviembre de 2017. Archivado desde el original el 20 de agosto de 2020. Consultado el 21 de abril de 2018 .
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