Simvastatina
Medicamentos para reducir los lípidos

Simvastatina
Datos clínicos
Pronunciación/ ˈsɪmvəstætɪn /​​​​​​​​​​​
Nombres comercialesZocor, otros
AHFS / Drogas.comMonografía
MedlinePlusa692030
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de
administración		Por la boca
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (Sólo con receta médica)
  • Reino Unido : POM (solo con receta médica)
  • EE. UU .: ADVERTENCIA [1] Solo con receta médica [2]
  • UE : Solo con receta médica [3]
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad5%
Unión de proteínas95%
MetabolismoHígado ( CYP3A4 )
Vida media de eliminación2 horas para simvastatina y 1,9 horas para ácido simvastatino
ExcreciónRiñón 13%, heces 60%
Identificadores
  • ( 1S , 3R ,7S , 8S , 8aR ) -8-{2-[(2R , 4R ) -4-hidroxi-6-oxotetrahidro- 2H- piran-2-il]etil}-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo 2,2-dimetilbutanoato
Número CAS
  • 79902-63-9 controlarY
Identificador de centro de PubChem
  • 54454
Unión Internacional para la Investigación y el Desarrollo (IUPHAR)/BPS
  • 2955
Banco de medicamentos
  • DB00641 controlarY
Araña química
  • 49179 controlarY
UNIVERSIDAD
  • AGG2FN16EV
BARRIL
  • D00434 controlarY
EBICh
  • CHEBI:9150 controlarY
Química biológica
  • ChEMBL1064 controlarY
Panel de control CompTox ( EPA )
  • DTXSID0023581
Tarjeta informativa de la ECHA100.115.749
Datos químicos y físicos
FórmulaC25H38O5​​​​​
Masa molar418,574  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
  • O=C(O[C@@H]1[C@H]3C(=C/[C@H](C)C1)\C=C/[C@@H]([C@@H]3CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C)C(C)(C)CC
  • InChI=1S/C25H38O5/c1-6-25(4,5)24(28)30-21-12-15(2)11-17-8-7-16(3)20(23(17)21) 10-9-19-13-18(26)14-22(27)29-19/h7-8,11,15-16,18-21,23,26H,6,9-10,12-14H2, 1-5H3/t15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1 controlarY
  • Clave:RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N controlarY
  (verificar)

La simvastatina , que se vende bajo la marca Zocor , entre otras, es una estatina , un tipo de medicamento para reducir los lípidos . [4] Se utiliza junto con ejercicio, dieta y pérdida de peso para disminuir los niveles elevados de lípidos . [4] También se utiliza para disminuir el riesgo de problemas cardíacos en personas con alto riesgo. [4] Se toma por vía oral. [4]

Los efectos secundarios comunes incluyen estreñimiento, dolores de cabeza y náuseas. [4] Los efectos secundarios graves pueden incluir deterioro muscular , problemas hepáticos y aumento de los niveles de azúcar en sangre. [4] Es posible que se necesite una dosis menor en personas con problemas renales . [4] Existe evidencia de daño al bebé en desarrollo cuando se toma durante el embarazo [4] [5] y no debe ser utilizado por quienes están amamantando . [4] Pertenece a la clase de medicamentos de estatinas y actúa disminuyendo la fabricación de colesterol por parte del hígado. [4]

La simvastatina se elabora a partir del hongo Aspergillus terreus . [6] Fue patentada por Merck en 1980 y entró en uso médico en 1992. [6] [7] La ​​simvastatina está disponible como medicamento genérico , [4] y está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] En 2022, fue el decimonoveno medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 26  millones de recetas. [9] [10]

Usos médicos

Los usos principales de la simvastatina son tratar la dislipidemia y prevenir complicaciones relacionadas con la aterosclerosis, como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos, en personas con alto riesgo. [4] Se recomienda su uso como complemento de una dieta baja en colesterol. [4]

En estudios sobre la protección cardíaca, la simvastatina demostró su capacidad para reducir el colesterol LDL en aproximadamente 1,5 mmol/L, lo que dio como resultado reducciones sustanciales en las tasas de mortalidad. La simvastatina también redujo significativamente la cantidad de otros eventos, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, revascularizaciones e infartos de miocardio. [11]

El estudio Heart Protection Study evaluó los efectos de la simvastatina en personas con factores de riesgo, como enfermedad cardiovascular, diabetes o accidente cerebrovascular, pero con niveles relativamente bajos de colesterol LDL. En este ensayo, que duró 5,4 años, la mortalidad general se redujo en un 13% y la mortalidad cardiovascular en un 18%. Las personas que recibieron simvastatina experimentaron un 38% menos de ataques cardíacos no fatales y un 25% menos de accidentes cerebrovasculares. [12]

En general, se ha propuesto que las estatinas son beneficiosas para reducir la progresión de la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE). [13] Se han realizado múltiples estudios observacionales [14] [15] para analizar los beneficios del uso de estatinas para retrasar la progresión de la DMRE, pero los resultados han sido contradictorios. Dada la información disponible actualmente, no se debería recomendar la simvastatina únicamente para el tratamiento de la DMRE.

Contraindicaciones

La simvastatina está contraindicada en el embarazo, la lactancia y las enfermedades hepáticas. [16] Se debe evitar el embarazo mientras se toma simvastatina debido a posibles defectos congénitos graves. Las pacientes no pueden amamantar mientras toman simvastatina debido a que puede alterar el metabolismo lipídico del bebé. [17] Las dosis altas de simvastatina también están contraindicadas con el antihipertensivo ampliamente utilizado amlodipino . [18] También se recomienda una dosis más baja en personas que toman bloqueadores de los canales de calcio, verapamilo y diltiazem , así como en aquellas que toman amiodarona . [19] [20]

Efectos adversos

Los efectos secundarios comunes (incidencia >1%) pueden incluir indigestión y eczema. Hay evidencia que sugiere que los efectos secundarios raros como dolor en las articulaciones, pérdida de memoria y calambres musculares tienen mayor probabilidad de ocurrir en pacientes que toman dosis más altas de simvastatina. [12] Se han reportado hepatitis colestásica, cirrosis hepática, rabdomiólisis (destrucción de músculos y bloqueo del sistema renal) y miositis en pacientes que reciben el medicamento crónicamente. [21] Las reacciones alérgicas graves a la simvastatina son raras. [16]

Un tipo de variante de ADN conocida como polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) puede ayudar a predecir la predisposición de las personas a desarrollar miopatía al tomar simvastatina; un estudio que incluyó a 32.000 pacientes concluyó que los portadores de uno o dos alelos de riesgo de un SNP particular, rs4149056, [22] tenían un riesgo cinco o dieciséis veces mayor, respectivamente. [23] En 2012, el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica publicó directrices sobre el uso del genotipo rs4149056 para orientar la dosificación de simvastatina [24] y actualizó las directrices en 2014. [25]

En marzo de 2012, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó su guía para los usuarios de estatinas para abordar los informes de pérdida de memoria, daño hepático, aumento de azúcar en sangre, desarrollo de diabetes tipo 2 y lesiones musculares. [26] La nueva guía indica:

  • La FDA ha descubierto que la lesión hepática asociada con el uso de estatinas es poco común pero puede ocurrir.
  • Los informes sobre pérdida de memoria, olvidos y confusión abarcan todos los productos con estatinas y todos los grupos de edad. La FDA dice que estas experiencias son poco frecuentes, pero que los afectados a menudo informan que se sienten "confusos" o desorientados al pensar.
  • Se ha informado de un pequeño aumento del riesgo de niveles elevados de azúcar en sangre y de desarrollo de diabetes tipo 2 con el uso de estatinas. Un metaanálisis publicado en 2010 determinó que por cada 255 pacientes que toman estatinas durante 4 años, se produciría un caso adicional de diabetes, al tiempo que se evitarían 5,4 eventos coronarios importantes. [27]
  • Algunos medicamentos interactúan con las estatinas de una manera que aumenta el riesgo de lesión muscular llamada miopatía, caracterizada por debilidad o dolor muscular inexplicable.

El 19 de marzo de 2010, la FDA emitió otra declaración sobre la simvastatina, diciendo que aumenta el riesgo de lesión muscular (miopatía) cuando se toma en dosis altas o en dosis más bajas en combinación con otros medicamentos. [28] La tasa de dosis más alta causa daño muscular en 610 de cada 10.000 personas en contraste con una dosis más baja, que causa daño muscular en ocho de cada 10.000 personas. [29] La advertencia de la FDA, publicada nuevamente el 8 de junio de 2011, sugería que la simvastatina en dosis altas "debería usarse solo en pacientes que han estado tomando esta dosis durante 12 meses o más sin evidencia de lesión muscular" y que "no debería iniciarse en pacientes nuevos, incluidos los pacientes que ya están tomando dosis más bajas del medicamento". [18]

Interacciones

La simvastatina tiene interacciones importantes con el jugo de pomelo y otros medicamentos, incluidos algunos que se usan comúnmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Estas interacciones son clínicamente importantes porque aumentar los niveles séricos de simvastatina por encima de los que normalmente proporciona la dosis máxima recomendada aumenta el riesgo de daño muscular, incluido el efecto secundario poco común y potencialmente fatal de la rabdomiólisis . [18]

El consumo de grandes cantidades de jugo de pomelo aumenta los niveles séricos de simvastatina hasta tres veces, lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios. [30] [31] [32] [33] La FDA recomienda que las personas que toman estatinas eviten consumir más de un cuarto de galón (946 ml) de jugo de pomelo por día. [18]

La simvastatina también interactúa con otros medicamentos, incluidos algunos utilizados para tratar problemas cardiovasculares. No debe ser tomada por personas que también estén tomando los medicamentos antimicóticos fluconazol , itraconazol o posaconazol ; los antibióticos eritromicina , claritromicina o telitromicina ; inhibidores de la proteasa del VIH; el antidepresivo nefazodona ; el medicamento cardiovascular gemfibrozil ; el inmunosupresor ciclosporina o el medicamento contra la endometriosis danazol . Se aplican dosis máximas reducidas de simvastatina para pacientes que toman otros medicamentos determinados, incluidos los medicamentos cardiovasculares verapamilo , diltiazem , amiodarona , amlodipino y ranolazina . [18] [34]

Farmacología

Farmacodinamia

Todas las estatinas actúan inhibiendo la 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) coenzima A reductasa. HMG-CoA reductasa , la enzima limitante de la velocidad de la vía de la HMG-CoA reductasa , la vía metabólica responsable de la producción endógena de colesterol . Las estatinas son más eficaces que otros fármacos reguladores de lípidos para reducir la concentración de colesterol LDL , pero son menos eficaces que los fibratos para reducir la concentración de triglicéridos. Sin embargo, las estatinas reducen los eventos de enfermedad cardiovascular y la mortalidad total independientemente de la concentración inicial de colesterol. Esta es una evidencia importante de que las estatinas funcionan de otra manera que no sea la reducción del colesterol (llamados efectos pleiotrópicos). [35]

La simvastatina es un fármaco eficaz para reducir los lípidos séricos que puede disminuir los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hasta en un 50%. [ cita requerida ] Se ha demostrado que la simvastatina interactúa con el factor de transcripción reductor de lípidos PPAR-alfa [36] y que esa interacción podría controlar la acción neurotrófica del fármaco.

Farmacocinética

El fármaco se presenta en forma de una lactona inactiva que se hidroliza tras la ingestión para producir la forma activa de β-hidroxiácido. La simvastatina se metaboliza principalmente por el CYP3A4, lo que da lugar a productos que también son inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa. [2]

Historia

El desarrollo de la simvastatina estuvo estrechamente vinculado con el de la lovastatina . El bioquímico Jesse Huff y sus colegas de Merck comenzaron a investigar la biosíntesis del colesterol a principios de la década de 1950. [37] En 1956, Karl Folkers , Carl Hoffman y otros de Merck aislaron el ácido mevalónico de un extracto de levadura , mientras que Huff y sus asociados confirmaron que el ácido mevalónico era un intermediario en la biosíntesis del colesterol. En 1959, los investigadores del Instituto Max Planck descubrieron la enzima HMG-CoA reductasa (un importante contribuyente a la producción interna de colesterol) . Este descubrimiento animó a los científicos de todo el mundo a encontrar un inhibidor eficaz de esta enzima. [38]

En 1976, Akira Endo había aislado el primer inhibidor, la mevastatina , del hongo Penicillium citrinium mientras trabajaba en Daiichi Sankyo en Japón. [39] En 1979, Hoffman y sus colegas aislaron la lovastatina de una cepa del hongo Aspergillus terreus . Mientras desarrollaban e investigaban la lovastatina, los científicos de Merck derivaron sintéticamente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa más potente a partir de un producto de fermentación de A. terreus , que se denominó MK-733 (que más tarde se llamaría simvastatina). [40]

En 1994, la publicación de los resultados del Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina (4S) proporcionó la primera evidencia inequívoca de que la reducción del colesterol LDL mediante el tratamiento con estatinas reduce los eventos cardiovasculares y la mortalidad general. Un total de 4.444 personas con enfermedad coronaria y niveles de colesterol en sangre de 5,5 a 8,0 mmol/L fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento con simvastatina o placebo y se les hizo un seguimiento durante un promedio de 5 años. En comparación con el grupo placebo, aquellos tratados con simvastatina experimentaron una disminución del 30% en la mortalidad general, una reducción del 42% en la muerte coronaria, una reducción del 34% en los eventos coronarios mayores y una reducción del 37% en los procedimientos de revascularización. [41] [42]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

Antes de perder la protección de la patente en Estados Unidos, la simvastatina era el fármaco de mayor venta de Merck & Co. [43]

Según las disposiciones de la Ley de Protección al Paciente y Atención Médica Asequible (PPACA) en los Estados Unidos, los planes de salud pueden cubrir los costos de simvastatina 10 mg, 20 mg y 40 mg para adultos de 40 a 75 años según las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF). [44] [45] [46]

La patente original de Zocor tenía fecha de vencimiento en diciembre de 2005, pero la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (USPTO) la extendió hasta que expire en junio de 2006. [47]

Nombres de marca

La simvastatina fue comercializada inicialmente por Merck & Co bajo la marca Zocor, pero está disponible de forma genérica en la mayoría de los países después de la expiración de la patente. [ cita requerida ] Una combinación de simvastatina junto con ezetimiba se vende bajo la marca Vytorin y es comercializada conjuntamente por Merck y Schering-Plough . [ cita requerida ]

Las marcas comerciales incluyen Zocor, Zocor Heart Pro, comercializado por la compañía farmacéutica Merck & Co., Simlup, Simvotin, Simcard (India), Denan (Alemania), Liponorm, Sinvacor, Sivastin (Italia), Lipovas (Japón), Lodales (Francia), Zocord (Austria y Suecia), Zimstat, Simvahexal (Australia), Lipex (Australia y Nueva Zelanda), Simvastatin-Teva, Simvacor, Simvaxon, Simovil (Israel), disponible en Tailandia bajo la marca Bestatin fabricada por Berlin Pharmaceutical Industry Co Ltd y otras. [ cita requerida ]

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