Síndrome de POEMAS
El síndrome POEMS (también denominado mieloma osteosclerótico , síndrome de Crow-Fukase, enfermedad de Takatsuki o síndrome PEP ) es un síndrome paraneoplásico poco común causado por un clon de células plasmáticas aberrantes . El nombre POEMS es un acrónimo de algunos de los principales signos y síntomas de la enfermedad (polineuropatía , organomegalia , endocrinopatía , proteína de mieloma y cambios en la piel ) , al igual que PEP ( polineuropatía , endocrinopatía , discrasia de células plasmáticas ).
Los signos y síntomas de la mayoría de las neoplasias se deben a sus efectos de masa causados por la invasión y destrucción de tejidos por las células de las neoplasias . Los signos y síntomas de un cáncer que causa un síndrome paraneoplásico son resultado de la liberación de factores humorales como hormonas , citocinas o inmunoglobulinas por las células neoplásicas del síndrome y/o la respuesta del sistema inmunológico a la neoplasia . Muchos de los signos y síntomas del síndrome POEMS se deben al menos en parte a la liberación de una inmunoglobulina aberrante , es decir, una proteína de mieloma , así como ciertas citocinas por las células plasmáticas malignas . [9] [3] [4]
El síndrome POEMS generalmente comienza en la mediana edad (la edad promedio de aparición es 50 años) y afecta hasta el doble de hombres que de mujeres.
Signos y síntomas
Los signos y síntomas del síndrome POEMS son muy variables. Esto a menudo conduce a largos retrasos (p. ej., 13 a 18 meses) entre la aparición de los síntomas iniciales y el diagnóstico. [9] [3] Además de los signos y síntomas indicados por el acrónimo POEMS, el acrónimo PEST se utiliza para describir algunos de los otros signos y síntomas de la enfermedad. PEST significa P apiledema , evidencia de sobrecarga de volumen extravascular ( ascitis , derrame pleural , derrame pericárdico y edema de las extremidades inferiores ), lesiones óseas escleróticas y trombocitosis / eritrocitosis ( es decir, aumento de plaquetas y glóbulos rojos ). Otras características de la enfermedad incluyen una tendencia a la leucocitosis , formación de coágulos sanguíneos , función pulmonar anormal ( enfermedad pulmonar restrictiva , hipertensión pulmonar y capacidad de difusión pulmonar deteriorada ), niveles sanguíneos muy altos de la citocina factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una superposición con los signos y síntomas de la enfermedad de Castleman multicéntrica . [3]
Características comunes
Las características más comunes de la enfermedad se resumen en el acrónimo POEMS: El edema de papila (hinchazón del disco óptico ) a menudo, pero no siempre, debido al aumento de la presión intracraneal ) es el signo ocular más común del síndrome POEMS y se presenta en ≥29 % de los casos. Los hallazgos oculares menos frecuentes incluyen edema macular cistoide , desprendimiento macular seroso , orbitopatía infiltrativa y trombosis del seno venoso. [2] Se han observado algunas características en pacientes con síndrome POEMS, pero aún no se sabe con certeza que formen parte del síndrome en sí. Estas incluyen una predisposición a la formación de coágulos sanguíneos , dolor en las articulaciones , miocardiopatía (disfunción sistólica), fiebre , niveles bajos de vitamina B12 y diarrea . [10]
Patogenesia
Aunque se han descrito las características principales de esta enfermedad paraneoplásica , el mecanismo exacto detrás de su desarrollo, progresión y manifestaciones sigue siendo difícil de alcanzar. La sobreproducción de la proteína del mieloma y del VEGF puede ser la base de algunas de las características multiorgánicas de la enfermedad, pero no es suficiente para explicar todas. Se sugiere que varias otras citocinas producidas por las células plasmáticas clonales, tal vez trabajando en conjunto entre sí, así como con el VEGF y las proteínas del mieloma , median muchas de las características del síndrome POEMS. Las otras citocinas detectadas en el síndrome POEMS y sospechosas de contribuir al mismo incluyen la interleucina 1β , la interleucina 6 y el TNFα . No obstante, parece probable que algunos de estos factores paraneoplásicos, actuando individualmente, hagan una contribución importante a ciertas características de la enfermedad. Por ejemplo, es probable que el VEGF , dada su capacidad para estimular la formación de vasos sanguíneos , sea el principal contribuyente a los cambios de hipervascularización patológica que aparecen en muchos tejidos, como los ganglios linfáticos , afectados por el síndrome POEMS. [10]
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome POEMS se basa en el cumplimiento de sus dos criterios obligatorios, el cumplimiento de al menos uno de sus otros 3 criterios principales y el cumplimiento de al menos uno de sus 6 criterios menores. [4]
Criterios obligatorios
Polineuropatía
La neuropatía sensitivomotora subaguda , distal y simétrica con alodinia e hiperpatía es la presentación más frecuente del síndrome POEMS. La neuropatía es a menudo el primer rasgo y puede ser el único síntoma inicial. El examen clínico puede mostrar atrofia distal , debilidad y deterioro sensorial que afecta tanto a las modalidades sensoriales de fibras grandes como a las de fibras pequeñas . [11]
Discrasia de células plasmáticas
Las discrasias de células plasmáticas son un grupo de gammapatías monoclonales en las que se alteran las células plasmáticas normales de la médula ósea y los tejidos blandos . El síndrome POEMS se asocia a menudo con una disfunción de las células plasmáticas limitada por IgA o IgG lambda . En las biopsias de la cresta ilíaca , los pacientes con síndrome POEMS a menudo tienen pocas células plasmáticas monoclonales . En pacientes con enfermedad localizada, las biopsias de la cresta ilíaca pueden ser normales. Otros hallazgos comunes fueron la hiperplasia y agrupamiento de megacariocitos , así como apariencias inusuales de megacariocitos . Las células plasmáticas atípicas invaden la médula normal en lesiones osteoscleróticas , causando esclerosis de las láminas óseas . [11]
Criterios principales
Enfermedad de Castleman
La enfermedad de Castleman (EC) es un trastorno poco frecuente de los ganglios linfáticos heterogéneo que se caracteriza por niveles elevados de interleucina-6 . La neuropatía puede presentarse en pacientes con EC con o sin síndrome POEMS. [11] La EC y el síndrome POEMS tienden a superponerse, ya que aproximadamente entre el 15 y el 24 % de los pacientes con síndrome POEMS también presentan EC, y la mayoría tiene un tipo vascular hialino . [5]
Lesiones óseas escleróticas
Se han documentado lesiones osteoscleróticas en alrededor del 95% de los pacientes. Las lesiones óseas pueden ser escleróticas , líticas con bordes escleróticos o una mezcla de las dos con un aspecto de burbuja de sopa. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen una sola lesión ósea, mientras que la otra mitad tiene varias lesiones. Las ubicaciones más frecuentes de las lesiones óseas son la pelvis , la columna vertebral , las costillas y las extremidades proximales . [5]
Factor de crecimiento endotelial vascular
Los niveles de VEGF en plasma y suero son significativamente más altos en pacientes con POEMS y se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los osteoblastos , el tejido óseo , los macrófagos , las células tumorales , las células plasmáticas y los megacariocitos expresan VEGF ; se ha demostrado que tanto IL1 como IL6 aumentan la síntesis de VEGF . El VEGF normalmente se dirige a las células endoteliales y causa un aumento en la permeabilidad vascular que es rápido y reversible. El aumento de VEGF podría explicar varias características clínicas de POEMS, incluyendo organomegalia , edema , anomalías de la piel y neuropatía , así como el aumento de la permeabilidad microvascular de los vasos sanguíneos con edema endoneurial . [5]
Criterios menores
Organomegalia
El síndrome POEMS se ha asociado con hepatomegalia , esplenomegalia y linfadenopatía en el 50-78% de los pacientes. La organomegalia suele ser mínima y la enfermedad voluminosa es poco común. [5]
Sobrecarga de volumen extravascular
Se informa que el 80% de los pacientes con POEMS tienen sobrecarga de volumen extravascular que incluye edema periférico , ascitis , derrame pleural y derrame pericárdico . La ascitis y el edema periférico son más frecuentes que los derrames pleurales o pericárdicos . La sobrecarga de volumen extravascular puede causar una morbilidad significativa y se corresponde con una tasa de supervivencia más baja. [5]
Endocrinopatía
Aproximadamente el 84% de los pacientes con síndrome POEMS presentan características de varias endocrinopatías . El hipogonadismo es el trastorno endocrino más frecuente , seguido de las anomalías tiroideas , los defectos del metabolismo de la glucosa y la insuficiencia suprarrenal . [4] Los hombres experimentan con frecuencia impotencia y ginecomastia . La amenorrea tiende a ser común en las mujeres. [6] Se desconoce la causa de la endocrinopatía , sin embargo, el VEGF puede tener un papel. [5]
Cambios en la piel
Entre el 90 y el 100 % de las personas con síndrome POEMS experimentarán cambios en la piel . Las manifestaciones más comunes son hiperpigmentación y hemangiomas . Otras anomalías de la piel incluyen engrosamiento, hipertricosis , lipoatrofia facial adquirida y livedo reticularis infiltrante con necrosis . El síndrome POEMS también puede causar cambios en la piel de tipo vascular, que incluyen acrocianosis , rubor , hiperemia y fenómeno de Raynaud . Los cambios en las uñas consisten en leuconiquia y acropaquia . [11]
Edema de papila
El edema de papila es a menudo uno de los primeros signos de la enfermedad POEMS y suele ser bilateral. [5] Los pacientes tienden a ser asintomáticos , sin embargo, pueden referir dolores de cabeza , breves oscurecimientos de la visión, escotomas , grandes puntos ciegos y constricción gradual del campo visual. [8] Se ha observado edema de papila en el 29-64% de los pacientes y está asociado con un pronóstico desfavorable. [5]
Alteraciones hematológicas
El 50% de los pacientes con síndrome POEMS presentan trombocitosis y el 15% presenta poliglobulia . A menudo, a quienes presentan trombocitosis y eritrocitosis se les diagnostica erróneamente una enfermedad mieloproliferativa crónica antes de que se identifique el síndrome POEMS. [5]
Hallazgos de laboratorio
Además de las pruebas correspondientes a los hallazgos anteriores, como la electromiografía para neuropatía, la tomografía computarizada , la biopsia de médula ósea para detectar células plasmáticas clonales , la electroforesis de proteínas plasmáticas o séricas para detectar proteínas de mieloma, otras pruebas pueden arrojar resultados anormales que apoyan el diagnóstico del síndrome POEMS. Entre ellas se incluyen niveles elevados de VEGF en sangre , trombocitos y/o parámetros eritrocitarios . [3]
Diagnóstico diferencial
Los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Castleman pero que también presentan muchos de los síntomas y signos del síndrome POEMS pero carecen de evidencia de neuropatía periférica y células plasmáticas clonales no deben ser diagnosticados con síndrome POEMS. Se los clasifica mejor como pacientes con la variante de enfermedad de Castleman del síndrome POEMS. Estos pacientes pueden presentar niveles elevados en sangre de la citocina interleucina-6 y tienen una supervivencia general inferior en comparación con los pacientes con síndrome POEMS. El tratamiento de los pacientes con esta variante del síndrome POEMS que tienen evidencia de lesiones óseas y/o proteínas de mieloma es el mismo que el de los pacientes con síndrome POEMS. En ausencia de estas características, puede estar justificado el tratamiento con rituximab , una preparación de anticuerpo monoclonal dirigida contra las células B que portan el antígeno CD20 , o siltuximab , una preparación de anticuerpo monoclonal dirigida contra la interleucina-6. [3] [4]
Tratamiento
Según lo informado por Dispenzieri et al. [4] Los regímenes de tratamiento de Mayo Clinic están diseñados para tratar las manifestaciones clínicas y el pronóstico de la tasa de progresión del síndrome POEMS en cada paciente. En casos raros, los pacientes pueden tener síntomas mínimos o nulos en la presentación o después del tratamiento exitoso de su trastorno. Estos pacientes pueden ser monitoreados cada 2 a 3 meses para detectar síntomas y progresión de la enfermedad. De lo contrario, el tratamiento se divide en función de la propagación local versus sistémica de sus células plasmáticas clonales. Los pacientes con una o dos lesiones óseas de plasmocitoma y sin células plasmáticas clonales en sus muestras de biopsia de médula ósea son tratados mediante la extirpación quirúrgica o radioterapia de sus tumores. Estos tratamientos pueden aliviar muchas de las manifestaciones clínicas del síndrome, incluidas las neuropatías, tienen una supervivencia general a 10 años del 70% y una supervivencia libre de progresión a 6 años del 62%. Los pacientes con >2 lesiones óseas de plasmocitoma y/o aumentos en las células plasmáticas clonales de la médula ósea son tratados con un régimen de quimioterapia de dosis baja o alta, es decir, un corticosteroide como dexametasona más agentes alquilantes como melfalán . Los regímenes de dosificación se seleccionan en función de la tolerancia del paciente. Se ha informado que las tasas de respuesta hematológica a los regímenes de dexametasona/melfalán están en el rango del 80% con tasas de respuesta neurológica cercanas al 100%. Los pacientes tratados con éxito con el régimen de dexametasona/melfalán en dosis alta han sido tratados además con trasplante autólogo de células madre . En 59 pacientes tratados con el régimen de quimioterapia/trasplante, la Clínica Mayo informó tasas de supervivencia sin progresión del 98%, 94% y 75% a 1, 2 y 5 años, respectivamente. [4]
Se están estudiando otros regímenes de tratamiento. Se han utilizado fármacos inmunomoduladores imida como la talidomida y la lenalidomida en combinación con dexametasona para tratar a pacientes con síndrome POEMS. Si bien el mecanismo de acción de estos inmunomoduladores no está claro, inhiben la producción de citocinas sospechosas de contribuir al síndrome POEMS, como VEGF , TNFα e IL-6, y estimulan las células T y las células NK para aumentar su producción de interferón gamma e interleucina 2 (ver mecanismo de acción del fármaco inmunomodulador imida ). Un estudio doble ciego de 25 pacientes con síndrome POEMS encontró resultados significativamente mejores (reducción del VEGF, mejora de la función neuromuscular, mejora de la calidad de vida) en pacientes tratados con talidomida más dexametasona en comparación con pacientes tratados con un placebo de talidomida más dexametasona. [3]
Dado que el VEGF desempeña un papel central en los síntomas del síndrome POEMS, algunos han probado el bevacizumab , un anticuerpo monoclonal dirigido contra el VEGF. Si bien algunos informes fueron positivos, otros informaron que el síndrome de extravasación capilar se sospecha que es el resultado de una disminución demasiado rápida de los niveles de VEGF. Por lo tanto, sigue siendo dudoso que esto se convierta en parte del tratamiento estándar para el síndrome POEMS. [12]
Historia
RS Crow, que trabajaba en Bristol , describió por primera vez la combinación de mieloma osteosclerótico, polineuropatía y varias características inusuales (como pigmentación y acropaquia) en dos pacientes de 54 y 67 años, en 1956. [13]
Referencias
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