Epigenética de los trastornos autoinmunes

La epigenética de los trastornos autoinmunes es el papel que desempeña la epigenética (cambios hereditarios que no implican alteraciones en las secuencias de ADN) en las enfermedades autoinmunes . Los trastornos autoinmunes son una clase diversa de enfermedades que comparten un origen común. Estas enfermedades se originan cuando el sistema inmunológico se desregula y ataca por error el tejido sano en lugar de a invasores extraños. Estas enfermedades se clasifican como locales o sistémicas según afecten a un solo sistema corporal o si causan daño sistémico.

El desarrollo de un trastorno autoinmunitario depende de factores genéticos y ambientales. Algunas familias muestran predisposición genética a padecer estas enfermedades, pero la genética por sí sola no suele ser suficiente para explicar el desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria. El tabaquismo, el estrés y la dieta pueden producir modificaciones epigenéticas en el genoma que alteran la regulación de genes específicos del sistema inmunitario y conducen a la aparición de estas enfermedades.

Los principales mecanismos de las alteraciones epigenéticas son la metilación del ADN , las modificaciones de las histonas y la regulación por ARN no codificantes . Estos cambios epigenéticos regulan la expresión de genes, incluidos los implicados en el sistema inmunitario, y por tanto estas modificaciones juegan un papel en la aparición y los síntomas de diferentes enfermedades autoinmunes sistémicas y locales. ^[1]

La metilación del ADN es una modificación epigenética que interfiere con la transcripción y causa niveles reducidos de expresión génica. La adición de grupos metilo a los nucleótidos del ADN inhibe la transcripción al crear una superficie a la que los factores de transcripción no pueden unirse. Además, la metilación del ADN recluta proteínas del dominio de unión a metil-CpG que señalan la formación de complejos correpresores que alteran la estructura de la cromatina e inhiben aún más la transcripción. Un estado de ADN hipermetilado se asocia con el silenciamiento génico, mientras que un estado de ADN hipometilado se asocia con mayores niveles de transcripción y expresión génica. La metilación del ADN se lleva a cabo por las metiltransferasas del ADN (DNMT) que unen grupos metilo en la quinta posición de un nucleótido de citosina. En los vertebrados, la expresión génica se modula en particular por la metilación dentro de una región del genoma conocida como isla CpG , una región cercana al promotor de un gen que contiene un alto porcentaje de nucleótidos de citosina y guanina. ^[2] La desmetilación del ADN se lleva a cabo mediante enzimas de translocación diez-once (TET) , que convierten la 5-metilcitosina (5mC) en hidroximetilcitosina (5hmC), lo que conduce a la desmetilación de ese segmento de ADN y a un aumento de la expresión génica. Los inhibidores de la TET se han identificado como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes, en particular las reumáticas . ^[3]

La modificación de histonas , que produce cambios conformacionales en los sitios de unión de proteínas, está implicada en los trastornos autoinmunes. La acetilación de histonas conduce a un aumento de la transcripción al promover la expresión génica. Principalmente, la acetilación de histonas aumenta la expresión génica al reducir la reticulación entre nucleosomas vecinos . La prevención de esta interacción entre nucleosomas adyacentes sirve como un impulsor clave de la condensación. Además, la acetilación de histonas también interfiere con la interacción electrostática entre las histonas cargadas positivamente y el ADN cargado negativamente al neutralizar algunas de las cargas positivas en las colas de las histonas. Esto ayuda a promover aún más la expresión génica al hacer que las histonas relajen su control sobre el ADN. Aunque la acetilación ayuda a que el ADN sea más accesible para la transcripción, la capacidad de la acetilación de histonas para hacer que la remodelación de la cromatina sea más probable que ocurra es una parte extremadamente importante en su capacidad para alterar la expresión génica. Esta remodelación permite que la heterocromatina condensada se transforme en una eucromatina más relajada que se asocia con niveles más altos de transcripción génica.

La acetilación también funciona como una forma de reclutar factores de transcripción que promueven la expresión génica. Una forma en que ocurre este reclutamiento es a través de la actividad de TAF1 (factor asociado a la proteína de unión a la caja TATA 1) que contiene un bromodominio doble y puede detectar niveles muy bajos de acetilación de histonas. TAF1 detecta la acetilación y luego recluta factores de transcripción a la región acetilada. La acetilación ocurre con frecuencia cerca de las regiones promotoras y es reconocida por TAF1 que une TFIID a esta región para aumentar la probabilidad de que TFIID localice el promotor central e inicie la transcripción. TAF1 también se comporta como una HAT ( acetiltransferasa de histonas ) y acetila las histonas cercanas a una frecuencia aumentada. La acetilación también evita la adición de marcas represivas al ADN. ^[3]

Normalmente, las histonas desacetilasas (HDAC) sirven para eliminar los grupos acetilo del residuo de lisina de la histona, lo que provoca una disminución de la expresión génica. La actividad de HDAC está implicada en la patología de las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, en la que la actividad de HDAC es baja en los tejidos sinoviales. ^[4] La metilación de histonas también está implicada en los trastornos autoinmunes. Esto puede deberse a la inhibición de la metilación de histonas, como en la esclerosis sistémica, o a la metilación elevada de histonas en ciertos loci genéticos en la diabetes tipo I. ^[4]

La modificación de histonas puede dar lugar a trastornos autoinmunes reumáticos, endocrinológicos y gastrointestinales. La modificación de histonas conduce a la activación o represión de la expresión génica según el trastorno. El ácido suberanilohidroxámico (SAHA), también conocido como Vorinostat, inhibe la actividad de las HDAC. El Vorinostat ha demostrado ser prometedor como tratamiento para disfunciones del sistema inmunológico. El Vorinostat, al inhibir las HDAC, puede tratar el linfoma cutáneo de células T. Aunque todavía no existen tratamientos basados ​​en la epigenética para los trastornos reumáticos autoinmunes, la función del Vorinostat en el tratamiento del linfoma de células T es una base para un camino hacia el tratamiento basado en la epigenética de los trastornos reumáticos autoinmunes. ^[3]

Los micro-ARN (miARN) son pequeños fragmentos de ARN, de 18 a 23 nucleótidos de longitud, que actúan para regular la expresión génica postranscripcionalmente. ^[3] Los miARN desempeñan un papel fundamental en la modulación de la respuesta inmunitaria, ya que influyen en si el ARNm transcrito a partir de genes inmunológicos específicos se traducirá o no en proteínas. La alteración de diferentes niveles de miARN está asociada con la patogénesis y los síntomas de las enfermedades autoinmunes. Dependiendo del trastorno, se puede observar una regulación positiva o negativa de un tipo específico de miARN. Los miARN regulan negativamente la expresión génica al unirse a secuencias complementarias de ARNm dentro de la región no traducida 3' (3' UTR). ^{[3] Este proceso de actividad de miARN comienza con la síntesis de pri-miARN en el núcleo por la ARN polimerasa II, que luego se convierte en pre-miARN. Este pre-miARN sale del núcleo y} Dicer lo corta en un ARN bicatenario con una de las hebras uniéndose al complejo RISC. Esta unión conduce a la asociación del miRNA con su secuencia de ARNm objetivo y fomenta la degradación del ARNm o reprime la traducción del ARNm, disminuyendo la expresión génica. ^[5] El miRNA también puede afectar la expresión génica a través de la unión del complejo de silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS). La unión del complejo RITS al miRNA permite que se realicen modificaciones postranscripcionales de las histonas, como la metilación, que alteran aún más la expresión génica. ^[1]

También se ha identificado que los ARN largos no codificantes desempeñan un papel importante en la expresión génica. Estos lncRNA son ARN que tienen más de 200 nucleótidos de longitud pero que no se transcriben en ninguna proteína funcional. Se ha identificado que desempeñan un papel en la epigenética de enfermedades como el lupus eritematoso discoide y la artritis reumatoide. Un método por el cual los lncRNA regulan la expresión génica es a través del proceso de inactivación del cromosoma X, que funciona como una forma de proporcionar compensación de dosis. En la inactivación del cromosoma X, el lncRNA Xist (transcripción específica inactiva del cromosoma X) se transcribe y recubre el cromosoma Xi que se inactivará, comenzando el proceso de condensación cromosómica y represión de genes en ese cromosoma X. ^[6] Aún así, se necesita más investigación para comprender mejor los mecanismos que utilizan estos lncRNA para regular la expresión génica. ^[3]

Las enfermedades autoinmunes sistémicas son aquellas que afectan a múltiples sistemas orgánicos en lugar de atacar a un solo tipo de tejido o sistema orgánico.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune degenerativa que causa daño e inflamación en las articulaciones del paciente y puede afectar los sistemas corporales que involucran el corazón, los pulmones, los nervios, los ojos, los huesos y la piel. La hipometilación global del ADN es un sello distintivo de la artritis reumatoide y se observa en las primeras etapas de esta enfermedad, cuando comienza la degeneración de las articulaciones. ^[3] Aquellos que padecen AR tienen un nivel global disminuido de metilación en muchas regiones promotoras del ADN, incluidas las asociadas con el sistema inmunológico normal y la función articular. Esta sobreexpresión de la hipometilación se observa en varios genes como ITGAL, CD40LG, PRF1 y más. Si observamos más de cerca a quienes padecen AR, se puede observar que dentro de las células sinoviales, hay un nivel de hipometilación que se propone que causa la expresión y sobreproducción de las citocinas que perpetúan la respuesta inflamatoria que causa inflamación dentro del líquido sinovial, que es el líquido que existe entre las articulaciones. ^[7] Normalmente, las articulaciones sanas tienen una fina capa de tejido sinovial que recubre las cavidades de las articulaciones. Sin embargo, a medida que un número creciente de células inmunes comienza a penetrar el tejido, el tejido sinovial comienza a formar una capa de revestimiento gruesa que consta de diferentes macrófagos y células sinoviales. ^[8] La hipometilación de CD40LG, que hará que las células T formen parte de la respuesta inmune, puede conducir a la sobreexpresión de células T y se convierte en un factor que contribuye a cómo funciona la artritis reumatoide dentro de una respuesta inflamatoria. Los pacientes con AR a menudo muestran anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico (anti-CCP) y tienen hipometilación del gen del retrotransposón L1, así como una metilación reducida en el promotor Il6 y ERa . ^[9] Las proteínas TET, más específicamente las enzimas TET1-TET3 y TET2 en las células T pueden desmetilar el ADN, lo que ayuda a establecer y aclarar las primeras etapas de la AR. ^[3] El desarrollo de AR a partir de la desmetilación de histonas en el paciente puede conducir a la expresión de altos niveles de IL-6, lo que causa la destrucción de las articulaciones. ^[3] Los miRNA también desempeñan un papel importante en el desarrollo de la artritis reumatoide, en particular la regulación positiva de miRNA-146a y miRNA-150. Aunque se necesita más investigación, se ha implicado a los lncRNA en esta enfermedad, ya que los tratamientos actuales utilizados para este trastorno muestran una expresión alterada de 85 lncRNA diferentes en pacientes con AR que reciben tocilizumab y adalimumab. ^[3]

Como enfermedad sistémica, la AR puede desarrollar otras complicaciones y causar daño a los tejidos y órganos además de las articulaciones, que incluyen el corazón, los pulmones, los huesos, la piel y los ojos. Con respecto al corazón, los pacientes con AR generalmente experimentan algún tipo de enfermedad cardíaca, como pericarditis, miocarditis y enfermedad de la arteria coronaria. Debido a que el tejido sinovial y las células inmunes circulantes liberan citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-6), esto conduce a una inflamación sistémica y a la sobreexpresión de linfocitos T y B. Los autoanticuerpos, anticuerpos que reaccionan con autoantígenos, en la AR luego afectan las estructuras del sistema cardiovascular, como el miocardio y las válvulas cardíacas, lo que conduce a varias formas de enfermedad cardiovascular. ^[10] La osteoporosis es otra enfermedad sistémica común que puede ocurrir junto con la AR. La inflamación sistémica, la circulación de autoanticuerpos en el cuerpo y la secreción de citocinas proinflamatorias trabajan juntas para contribuir a la erosión ósea y la fragilidad en los pacientes con AR. Las citocinas inflamatorias disminuyen la osteoblastogénesis mientras que promueven la osteoclastogénesis, por lo que es más probable que se produzca pérdida ósea, especialmente alrededor de las articulaciones de quienes padecen AR. ^[10] La osteoblastogénesis se refiere al proceso por el cual los osteoblastos, las células responsables de la formación ósea, se generan y diferencian para desarrollar y mantener el hueso. Mientras tanto, los osteoclastos, células involucradas en la disolución y reabsorción del tejido óseo viejo, están involucrados en el proceso de osteoclastogénesis. ^[11]

Existen varios factores de riesgo ambientales que también contribuyen al desarrollo de la artritis reumatoide a través de modificaciones epigenéticas inducidas por estímulos externos, que incluyen el tabaquismo y la contaminación del aire. La principal fuente de contaminación del aire proviene del tráfico pesado, los quemadores de combustible, los incendios forestales y la combustión de combustibles sólidos, que generalmente contienen una mezcla de partículas y gases como nitrato, dióxido de azufre , ozono y monóxido de carbono. ^[12] Estos contaminantes pueden liberar especies reactivas de oxígeno que pueden inhalarse fácilmente en el tracto respiratorio para activar el factor nuclear ƙappa B (NF-ƙB), un regulador importante para la producción de citocinas proinflamatorias en la AR. Este proceso conduce a una producción excesiva de citocinas de linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1) que migran a los tejidos de las articulaciones sinoviales, lo que promueve aún más la inflamación. ^[12] Además, se ha descubierto que fumar es uno de los factores de riesgo ambientales más comunes para desarrollar AR, ya que afecta el tejido pulmonar y altera la expresión de sirtuinas (SIRT) en el cuerpo. La SIRT es una proteína desacetilasa que interviene en la modificación de las proteínas histonas y no histonas, y es esencial para la capacidad del cuerpo de adaptarse, ya que ayuda a mantener la estabilidad del genoma cuando las células utilizan mecanismos epigenéticos para responder al estrés. ^[13] Otros factores de riesgo generales de la artritis reumatoide incluyen el sexo, la edad, los antecedentes familiares y el exceso de peso. Las mujeres tienen más probabilidades de desarrollar AR en comparación con los hombres, y la AR suele comenzar a desarrollarse en adultos de mediana edad. ^[14]

Dado que la artritis reumatoide es causada por ciertos mecanismos epigenéticos que intervienen en la regulación de los procesos biológicos, se ha descubierto que estas alteraciones epigenéticas son reversibles y podrían verse alteradas por la dieta, los fármacos y otros factores ambientales. Por ejemplo, la inhibición de una de las histonas deacetilasas HDAC6i puede mejorar la artritis inducida por el colágeno tipo II. ^[15] Esto sugiere que la prevención y el tratamiento de enfermedades que tienen como objetivo los mecanismos epigenéticos podrían ayudar a tratar las enfermedades inflamatorias crónicas. Se han realizado esfuerzos para crear fármacos que cambien o restauren los mecanismos epigenéticos originales que se producen dentro del cuerpo, y algunos inhibidores de la ADN metiltransferasa ya se han utilizado para tratar afecciones inflamatorias como la pancreatitis. ^[13] Sin embargo, todavía es necesario realizar más ensayos clínicos y pruebas antes de que estos fármacos puedan ser aprobados.

El lupus eritematoso sistémico es la forma más común de lupus y es una afección en la que el sistema inmunológico ataca el tejido corporal sano, lo que provoca una inflamación generalizada y daño tisular en muchos sistemas orgánicos. Se observa hipometilación en todo el epigenoma de las personas con lupus sistémico. Se ha demostrado que las regiones promotoras de muchos genes, incluidos ITGAL, CD40LG y CD70, están hipometiladas, así como los promotores de los genes ribosomales 18S y 28S. En particular, se cree que esta hipometilación del ADN altera la estructura de la cromatina de las células T, lo que mejora la respuesta inmunitaria e inflamatoria observada en las personas con esta afección. ^[7] A nivel de genoma, se ha demostrado que al comparar los epigenomas de pares de gemelos idénticos en los que un gemelo padece la afección y el otro no, el gemelo que padece la afección muestra disminuciones globales en la metilación de sus genomas. Esta hipometilación hace que los genes que tradicionalmente se reprimen por metilación se sobreexpresen, particularmente en las células T CD4+. Se ha sugerido que la inhibición de DNMT1 produce la pérdida de metilación observada en aquellos afectados por lupus sistémico. DNMT1 es una ADN metiltransferasa que mantiene los patrones de metilación a lo largo del proceso de replicación del ADN, asegurando que las nuevas copias de ADN contengan el patrón de metilación observado en la cadena parental original. La inhibición de DNMT1 hace que los patrones de metilación se pierdan a lo largo de las generaciones y, como resultado, se observa hipometilación en todo el epigenoma. En particular, se ha observado que la expresión de DNMT1 es menor en las células T inmunes. ^[16] Los niveles de DNMT1 están regulados en parte por la vía de señalización ERK en el cuerpo. En pacientes con LES, se ha encontrado que la actividad de ERK está reducida en las células T CD4+ del lupus. Cuando se suprime la actividad de ERK, provoca una reducción en la expresión de DNMT1 y aumentan los niveles de hipometilación del ADN. Debido a esto, el ADN de las células T CD4+ en pacientes con LES se vuelve hipometilado, lo que hace que sean autorreactivas cuando se encuentran con moléculas MHC II de clase propia. ^[17] Debido a que es una enfermedad sistemática, el LES también puede afectar a muchos otros sistemas corporales, incluidos los riñones, el cerebro, el sistema nervioso central, el sistema sanguíneo, los pulmones y el corazón. ^[18] No existe cura para el LES, pero los tratamientos apuntan a controlar la inflamación, aliviar el dolor y el daño a las articulaciones, prevenir los brotes de la enfermedad y minimizar el daño a los órganos. ^[19]

Se ha descubierto que varios factores ambientales, como el tabaquismo, las infecciones víricas, diversos productos químicos y la luz ultravioleta, inducen estrés oxidativo que conduce a la inhibición o reducción de los niveles de DNMT1, lo que reduce la metilación del ADN en las células T CD4+ y puede provocar autoinmunidad. En pacientes con LES, la enfermedad puede desencadenarse o inducirse por la exposición a la luz ultravioleta, y sus efectos parecen depender de la dosis. La luz UV-B puede inducir la apoptosis de las células dérmicas, y esto puede liberar grandes cantidades de autoantígenos y citocinas proinflamatorias, que pueden desencadenar una inflamación sistemática. ^[17] Además, se ha descubierto que la vitamina D tiene un papel en la actividad del LES. La vitamina D tiene un papel protector en la regulación del sistema inmunitario y posiblemente en la regulación de la expresión génica importante para la patogénesis del LES. También se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D está asociada con una mayor actividad de la enfermedad del lupus, ya que parece haber una disminución en la proliferación y producción de la inmunoglobulina IgG. ^[17] Aunque no existe una asociación clara, también se ha informado que fumar y beber alcohol son factores de riesgo ambientales potenciales para el LES.

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por depósitos excesivos de colágeno en todo el sistema. Puede afectar varios sistemas corporales, incluidos la piel, los órganos internos, los pulmones, el corazón, los riñones, el sistema musculoesquelético y el tracto gastrointestinal. ^[20] Provoca que la piel y los tejidos conectivos del paciente se tensen y endurezcan debido a la acumulación descontrolada de proteínas de la matriz extracelular en las articulaciones y varios sistemas de órganos internos, lo que puede provocar una muerte prematura en los pacientes. ^[7] Fli1 es un factor de transcripción que regula negativamente la producción de colágeno de tal manera que cuanto mayor es la expresión del gen Fli, menos colágeno se produce. En pacientes con ESC, se observa hipermetilación de islas CpG en la región promotora de Fli1, lo que inhibe la transcripción del gen Fli y aumenta la producción de colágeno más allá de los niveles normales, lo que provoca la acumulación de colágeno y una sobreproducción de tejido conectivo fibroso. Esto causa daño en las articulaciones, cicatrización y engrosamiento de la piel. También se observa que los pacientes con ESC tienen niveles disminuidos de metiltransferasas de ADN (DNMT) en sus células T CD4+ que desempeñan un papel importante en el sistema inmunológico. Esta metilación reducida está asociada con la disfunción inmunológica y la progresión de la ESC y sus efectos inflamatorios, sin embargo, se necesita más investigación para comprender mejor esta implicación. ^[9] Los pacientes con esclerosis sistémica también muestran hipometilación de los genes de colágeno COL23A1 y COL4A2. Esta sobreexpresión de estos genes de colágeno conduce a una sobreproducción de colágeno característica de la fibrosis tisular. La vía de señalización de TGF-β y la vía de señalización de Wnt/β-catenina también desempeñan un papel importante en esta enfermedad. La vía de señalización de TGF-β es responsable de varias respuestas celulares, desde la diferenciación y migración celular en las células en desarrollo hasta la regulación de la homeostasis dentro de una respuesta inmunológica en el cuerpo. La vía de señalización de TGF-β está involucrada en esa activación de fibroblastos que precede a la fibrosis. El gen ITGA9, que codifica la integrina alfa 9 y está involucrado en esta vía, está hipometilado en aquellos con esta condición, lo que lleva a la sobreexpresión de integrinas que conduce a la fibrosis y también proporciona retroalimentación positiva a esta vía, fomentando aún más la activación de los fibroblastos. ^[21] Una integrina es un tipo de receptor que es un receptor transmembrana, lo que significa que puede comunicarse de célula a célula y ayudar a la célula a unirse y adherirse a las células cercanas.

Existen varios tipos diferentes de factores de riesgo ambientales que pueden afectar las enfermedades autoinmunes. La exposición frecuente al polvo de sílice cristalina se ha reconocido como un factor de riesgo para la ESC. Se ha demostrado que los pacientes con ESC con exposición ocupacional a la sílice son un factor en la patogénesis de la enfermedad. Además, se ha descubierto que la exposición a disolventes orgánicos es un factor de riesgo para la enfermedad, aunque no se han identificado los agentes específicos implicados. ^[22]

Debido a que se ha reconocido que la epigenética contribuye a la patogénesis de la ESC, se han probado los fármacos epigenéticos como posibles terapias para la enfermedad. Se ha descubierto que los fármacos que se dirigen a determinados microARN en la ESC para reemplazarlos o inhibirlos reducen algunos efectos de la fibrosis. Sin embargo, varios problemas, incluidos los resultados inconsistentes de las modificaciones epigenéticas y los problemas para hacer llegar el tratamiento a los tejidos adecuados, significan que no se ha creado ningún fármaco epigenético definitivo para la enfermedad. ^[23]

Los trastornos autoinmunes dermatológicos locales son aquellos que afectan la piel y las membranas mucosas.

El lupus eritematoso discoide es una de las enfermedades cutáneas más comunes que se caracteriza por un ataque al tejido epidérmico sano por parte del sistema inmunológico que conduce a lesiones en la piel, inflamación y erupciones. Las lesiones de DLE localizadas se presentarán en la cara, las orejas y el cuero cabelludo. El DLE diseminado, debajo de las lesiones del cuello, es inusual si no hay lesiones de DLE localizadas. ^[24] Las lesiones de DLE pueden resultar en cambios de pigmentación, cicatrización de la piel, posible pérdida de cabello y raras apariciones de carcinoma de células escamosas. ^[24] La expresión diferencial, una diferencia significativa observada en los niveles de expresión de lncRNA y circRNA, identificada en un estudio de Xuan et al., ^[25] altera la mucosa, que es el revestimiento interno y la parte húmeda de la epidermis, como el interior de la boca y la nariz; esta expresión diferencial afectada por DLE hace que este tejido se inflame y forme costras a veces. La mucosa sirve como parte clave en la patología de esta enfermedad. ^[26] Existen transcripciones como lncRNA y circRNAs que se han encontrado expresadas en tejidos afectados de personas que tienen DLE. Estas transcripciones se expresaron más intensamente en el tejido de las personas afectadas por DLE en comparación con el tejido sano de control no afectado. El patrón de lncRNAs y circRNAs expresados ​​ayuda a discriminar entre el tejido afectado de DLE y los tejidos sanos no afectados estableciendo un patrón utilizable para referencia. ^[26] Además, descubierto a través del análisis de la función y expresión de lncRNA, lncRNAs están correlacionados con la expresión de Il19, CXCL1, CXCL11 y TNFSF15 que están todos relacionados con una respuesta inmune que ayuda a identificar la vía en la que DLE se manifiesta epigenéticamente por la expresión anormal de IncRNA. Otra parte clave del estudio realizado por Xuan et al. fue la identificación de STAT4 como un factor de transcripción clave responsable de influir en la regulación de muchos genes objetivo involucrados en DLE. ^[26] STAT4 es una fábrica de transcripción muy importante, ya que está correlacionada con la patogénesis y la progresión del DLE; se ha observado que muchos de los genes diana de STAT4 actúan para enriquecer varias vías funcionales implicadas en la progresión.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel que se caracteriza por la activación de las células T y el desarrollo de manchas rojas escamosas en la piel causadas por la sobreproducción de células cutáneas. ^[27] La ​​psoriasis se puede dividir en psoriasis en placas y artritis psoriásica. La artritis psoriásica se diferencia de la psoriasis en placas porque las lesiones cutáneas psoriásicas también se acompañan de inflamación, dolor y rigidez en las articulaciones atribuidas a complicaciones del sistema inmunológico producidas por la psoriasis. ^[28] Los pacientes con artritis psoriásica secretan altos niveles de citocinas y quimiocinas reguladas por el sistema inmunológico. Se ha demostrado que las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel destacado en los síntomas y la patogénesis de esta enfermedad. Las alteraciones en los niveles de expresión de miRNA son una de las muchas modificaciones epigenéticas que acompañan la aparición de esta enfermedad. En particular, los niveles de miRNA-203 disminuyen en aquellos con artritis psoriásica y esto se ha relacionado con la patogénesis de la psoriasis. ^[3] El miRNA-203 es responsable de dirigirse a los supresores de la señalización de citocinas 3 (SOC3) y asegura que la respuesta inmune se mantenga bajo control. Sin embargo, cuando los niveles de miRNA-203 son bajos, la señalización de citocinas se produce a un nivel alto, lo que conduce a una respuesta inmune aumentada. El desarrollo de un tratamiento que pueda aumentar los niveles de miRNA-203 se ha implicado como una forma de disminuir la respuesta inmune inflamatoria observada en pacientes con esta afección. También se ha observado una expresión anormal de HDAC y HAT en pacientes con psoriasis. ^[3] Las células mononucleares de sangre periférica, que son un conjunto de células del sistema inmunológico, exhiben una disminución global en la acetilación de la histona 4 en pacientes con psoriasis, así como un aumento de los niveles de HDAC-1. Los inhibidores de HDAC se han identificado como un posible tratamiento para la psoriasis, así como para muchos otros trastornos autoinmunes inflamatorios. ^[29]

El síndrome de Sjögren es un trastorno autoinmune dermatológico que ataca las glándulas exocrinas ^[30] y las glándulas lagrimales y salivales, lo que provoca una disminución de la secreción de lágrimas y saliva. Esto produce inflamación, ojos secos y boca seca. Los pacientes con esta afección experimentan una acumulación de glóbulos blancos en las glándulas salivales conocida como infiltrado linfocítico. El primer caso confirmado del síndrome de Sjögren se informó en 1892. ^[31] La investigación actual se centra principalmente en el papel del sistema inmunitario innato en la patogénesis de esta enfermedad. ^[3] En los pacientes con síndrome de Sjögren, el miRNA-146a está regulado positivamente en las PBMC y está asociado con la patogénesis de esta enfermedad. El miRNA-146a desempeña un papel importante en la regulación del sistema inmunitario al proporcionar retroalimentación negativa a la señalización del receptor tipo Toll (TLR), que se utiliza para activar la respuesta inmunitaria innata. Cuando se regula positivamente el miRNA-146a, esta retroalimentación negativa a la señalización TLR disminuye, lo que conduce a una inflamación y una respuesta inmunitaria intensificada que puede dañar células sanas, como las de las glándulas lagrimales y salivales. ^[32] El miRNA-150 y el miRNA-149 también se regulan positivamente en las glándulas salivales y los linfocitos de las personas con síndrome de Sjögren. Estos miRNA se dirigen a los ARNm que desempeñan un papel importante en la función inmunitaria y en la regulación de los niveles de citocinas proinflamatorias. La sobreexpresión de estos miRNA conduce, por tanto, a una respuesta inmunitaria intensificada y desregulada. ^[7] En esta afección también se observan alteraciones epigenéticas de los genes de las células T CD4+ en el sistema inmunitario. En concreto, la investigación ha vinculado la hipometilación de CD70, un gen coestimulador de las células T, al desarrollo del síndrome de Sjögren. ^[33] También se observa una expresión reducida del gen FOXP3 , que conduce a la hipermetilación del ADN, en estas células T CD4+. Esto provoca una hipermetilación de CpG que conduce a la regulación negativa de muchas células que son esenciales para mantener el sistema inmunológico bajo control. ^[33]

La alopecia areata es una enfermedad autoinmune dermatológica en la que el sistema inmunitario ataca al propio sistema inmunitario y provoca una pérdida de cabello en parches o total que suele afectar al cuero cabelludo y al rostro, pero que puede provocar la caída del cabello en todo el cuerpo. ^[34] Se desconoce la causa de la alopecia areata y, por lo general, las personas que la padecen no presentan otros síntomas. Se cree que los factores genéticos y ambientales, como el estrés, desencadenan un episodio de la enfermedad. ^[35] Esta enfermedad fue descrita como “alopecia por mordedura” hace más de 3500 años por Cornelius Celsus. El término moderno no se utilizó hasta principios del siglo XVIII y finales del siglo XIX. ^[36]

En un estudio realizado por Zhou et al. ^[37], se detectó un aumento significativo en la metilación del ADN, específicamente en las células T, después del análisis de células mononucleares de sangre periférica en pacientes con AA en comparación con células de control sanas. Otras áreas de mayor expresión incluyeron enzimas reguladoras de la metilación del ADN, RANTES, proteína de unión a E1A p300 y HDAC1. También se observaron niveles reducidos de expresión de HDAC2, HDAC7 y LSD1 en las células mononucleares de sangre periférica. ^[35] Una proteína notable en pacientes con AA es la proteína HDAC1. Se ha convertido en una proteína más estudiada debido a un estudio con células dérmicas posnatales en ratones realizado por Park et al. ^[38] que ha demostrado que un inhibidor de HDAC, que es conocido por regular positivamente los genes que afectan las vías del folículo piloso, está causando la desregulación de HDAC 1 en pacientes con AA. Esta desregulación está haciendo que los pacientes con AA tengan niveles séricos más altos de HDAC1. ^[39]

La tiroiditis de Hashimoto es una enfermedad endocrina en la que el sistema inmunológico del paciente ataca a la glándula tiroides. La tiroiditis de Hashimoto suele manifestarse a través de hipotiroidismo, que se caracteriza por la acumulación de glóbulos blancos en la tiroides y la producción de autoanticuerpos tiroideos. Las investigaciones sugieren una fuerte susceptibilidad genética cuando se trata de enfermedades tiroideas autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, así como un papel epigenético en la patología de la tiroiditis de Hashimoto. El gen de la tiroglobulina (Tg), un gen involucrado en la síntesis de las hormonas tiroideas, tiroxina y triyodotironina, desempeña un papel importante en la patogénesis de la tiroiditis de Hashimoto. En las personas con tiroiditis de Hashimoto, se ha observado una alteración en el patrón de metilación de histonas en el promotor de la tiroglobulina (Tg), que causa una disminución de la expresión genética y, por lo tanto, una disminución de la producción de hormonas tiroideas. IRF-1 es un factor de transcripción para Tg cuya unión se ve afectada por los patrones de metilación de histonas. ^[40]

La inactivación sesgada del cromosoma X también se ha relacionado con enfermedades tiroideas autoinmunes. La inactivación del cromosoma X es un proceso por el cual uno de los dos cromosomas X en las mujeres se silencia al convertirse en heterocromatina transcripcionalmente inactiva. La inactivación sesgada del cromosoma X es un desequilibrio en la cantidad de inactivación que ocurre entre los cromosomas X maternos y paternos que conduce a la preferencia de la expresión de un cromosoma X sobre el otro. En estudios de la enfermedad de Graves y Hashimoto, la desviación de la inactivación del cromosoma X hacia un cromosoma X sobre otro en el mismo tejido es notablemente alta en comparación con el control sin enfermedad de Graves o Hashimoto; sin embargo, no está claro por qué la expresión preferencial de un solo cromosoma X aumenta el riesgo de estas enfermedades. La activación sesgada del cromosoma X en un estudio la definió como una proporción de 80:20 de activación de un cromosoma X sobre otro en el mismo tejido. ^[41] En el síndrome de Turner, una anomalía cromosómica en la que una persona presenta monosomía del cromosoma X, los pacientes tienen un gran riesgo de desarrollar una enfermedad tiroidea autoinmune, ya que su genotipo imita una forma extrema de inactivación del cromosoma X, ya que solo hay un cromosoma X que puede expresarse. Aunque no hay un mecanismo definido por el cual la inactivación sesgada del cromosoma X influya en la enfermedad tiroidea autoinmune, una posibilidad que se está estudiando es que la XCI sesgada en el timo pueda conducir a una falta de expresión tímica, lo que en última instancia conduce a una eliminación inadecuada de células T. La inactivación del cromosoma X es un fenómeno epigenético común y ampliamente estudiado.

La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune que implica tirotoxicosis, en la que el cuerpo se ve afectado por la sobreproducción de hormona tiroidea como resultado del ataque del sistema inmunológico a la glándula tiroides. La sobreproducción de hormona tiroidea se denomina hipertiroidismo. La tirotoxicosis puede ser causada por hipertiroidismo, tiroiditis y otras afecciones. Esto se debe generalmente a un aumento de los anticuerpos de inmunoglobulina que activan el receptor de la hormona estimulante de la tiroides. ^[42] Al igual que la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves se califica como una enfermedad tiroidea autoinmune. Los procesos epigenéticos involucrados en la tiroiditis de Hashimoto también están involucrados en la enfermedad de Graves. Es decir, estos son la modificación de la metilación de histonas en Tg y la inactivación sesgada del cromosoma X. En el caso específico de la enfermedad de Graves, se han realizado descubrimientos que muestran la participación de la metilación anormal del ADN en ciertos sitios CpG. Esta metilación anormal del ADN conduce a la señalización del interferón y a otros procesos desregulados relacionados con el sistema inmunitario en casos de enfermedad de Graves. En el análisis epigenético de pacientes con enfermedad de Graves se ha demostrado que las regiones promotoras de CpG de muchos genes expresados ​​en células inmunitarias están hipometiladas, lo que significa que estos genes están sobreexpresados ​​en estas células inmunitarias. Por ejemplo, se observa que los niveles de proteína CD40L son altos en pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad de Graves. Se ha demostrado que se observa hipometilación en el gen CD40L. Este gen codifica la proteína ligando CD40 que se une al receptor CD40 y esta unión activa una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, la sobreexpresión de este gen se ha atribuido a la aparición del hipertiroidismo mediado por autoinmunidad. Además, la metilación de histonas en células mononucleares de sangre periférica es anormal en individuos con enfermedad de Graves. Esta anomalía, que se manifiesta como hipermetilación, se observa en genes modificadores epigenéticos como la familia de genes CD3 que regula el comportamiento de las células T, así como la expresión de otros genes de la función inmunitaria. Esto produce una disminución de la expresión de los miembros de la familia de genes CD3 en individuos con enfermedad de Graves. ^[43] Además, recientemente se ha implicado la expresión diferencial de ciertos ARN no codificantes en el desarrollo de la enfermedad de Graves, sin embargo, se necesita más investigación. Estos ARN no codificantes podrían servir potencialmente como biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad de Graves tras estudios más profundos. ^[42]

La diabetes tipo I es una enfermedad endocrina en la que las células T del sistema inmunitario atacan a las células beta del páncreas, lo que altera la producción de insulina. Aunque la patología de la diabetes tipo I todavía se está estudiando, se han implicado ciertos mecanismos epigenéticos en la diabetes tipo I. La diabetes tipo I se caracteriza por una hipermetilación global que surge como resultado de alteraciones en el metabolismo de la homocisteína. Se cree que el aumento de la metilación de las regiones promotoras altera la expresión genética de maneras que causan disfunción de las células inmunitarias. El metabolismo de la homocisteína se produce a través de dos vías. Una vía descompone la homocisteína en metionina y luego en S-adenosilmetionina (SAM). Otra vía, la vía de transulfuración, a través de numerosos pasos descompone la homocisteína en glutatión. Los diabéticos tipo I muestran insuficiencia de insulina y esta disminución en los niveles de insulina inhibe la transulfuración necesaria para una de las dos vías de degradación de la homocisteína. Como resultado, los niveles de homocisteína aumentan y la vía que convierte homocisteína → metionina → SAM se convierte en el método principal de degradación de la homocisteína. Para adaptarse a esto, las DNMT en S-adenometionina catalizan la degradación de la metionina y provocan una mayor actividad de DNMT que conduce a una hipermetilación global que provoca cambios generalizados en la expresión génica. ^[7] La ​​desmetilación del ADN se observa en el gen del factor de transcripción HOXA9 y la hipermetilación del ADN se observa en la región promotora del gen de respuesta inmunitaria FOXP3. ^[9] HOXA9 codifica una proteína implicada en la generación de células madre hematopoyéticas y está hipometilada en el caso de la diabetes tipo I. ^[44] Recientemente, se ha identificado un enriquecimiento de posiciones CpG diferencialmente variables, lo que indica la participación de los niveles alterados de metilación del ADN en la patogénesis de la diabetes tipo I. ^[9] Se necesitan más estudios en este frente. La mayor variabilidad de la metilación del ADN en las células efectoras inmunes en la diabetes tipo I también ha demostrado la participación de la metilación del ADN en otros procesos relacionados con la patogénesis de la diabetes tipo I. ^[45]

La enfermedad celíaca es una enfermedad en la que el intestino delgado se daña en aquellas personas cuyos cuerpos no pueden procesar el gluten debido a una respuesta de células T que se activa cuando el gluten, de alimentos como el trigo o el centeno, está presente en los intestinos. Varios mecanismos epigenéticos están implicados en la enfermedad celíaca, como la metilación del ADN, la modificación de histonas y los ARN no codificantes. Estos mecanismos epigenéticos están implicados en la patogénesis de la enfermedad celíaca, así como alterados en aquellos con una predisposición a la enfermedad celíaca. ^[46] Además, la metilación inusual en los genes involucrados en la vía central NF-κB, un regulador de la inmunidad innata, está implicada en la patogénesis de la enfermedad celíaca. ^{[46] [47]} Una alta tasa de metilación del ADN de CpG contribuye al desarrollo de adenocarcinomas del intestino delgado, que son tumores malignos, en individuos con enfermedad celíaca. Esta hipermetilación de CpG se correlaciona con la pérdida de expresión del gen MLH-1 , que está involucrado en la reparación del ADN. Además, se ha descubierto que la hipermetilación del gen APC , un gen supresor de tumores, causa defectos en los mecanismos de reparación de desajustes en individuos con enfermedad celíaca. ^[46] También se ha encontrado un aumento en la acetilación de histonas, específicamente H3K27ac, en biopsias de enfermedad celíaca. Al comparar los genes de tres citocinas diferentes en respuesta a los linfocitos T citotóxicos en biopsias celíacas, se encontró un aumento de H3K27ac en las regiones promotora y potenciadora en los genes de la citocina INFꞵ. ^[46] La regulación de ciertos microARN difiere significativamente en individuos con enfermedad celíaca en comparación con individuos sin enfermedad celíaca. Se encontró que estas diferencias se presentan en forma de regulación negativa de algunos microARN y regulación positiva de otros. Esta regulación diferencial probablemente ocurre para los microARN involucrados en la modulación de la función de la barrera intestinal, aunque se necesitan más estudios específicos para la enfermedad celíaca. ^[47]

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica que se caracteriza por el ataque y la destrucción de las vainas de mielina que recubren las fibras nerviosas por parte del sistema inmunitario. La destrucción de estas vainas provoca la ralentización o pérdida de la transmisión eléctrica de los mensajes a través de las células nerviosas y, como resultado, los pacientes experimentan debilidad, dolor y pérdida de la visión. Se ha demostrado que la deficiencia de vitamina D está asociada con la alteración de los marcadores epigenéticos y la patogénesis de la EM. ^[2] La vitamina D desempeña un papel importante en la supresión de la autoinmunidad y, en particular, de la autoinmunidad Th17. Th17 es un subconjunto de células T auxiliares que secretan interleucina (IL)-17 proinflamatoria. Tradicionalmente, la vitamina D suprime la transcripción de IL17 a través del reclutamiento de HDAC2 al promotor IL17A, sin embargo, en aquellos con deficiencia de vitamina D, la transcripción de IL17 aumenta, lo que conduce a una respuesta inmunitaria inflamatoria intensificada. La expresión aumentada de miRNA-326 en células PBMC también es frecuente en pacientes con EM y se sabe que estimula la diferenciación de células Th17. ^[48] Se ha demostrado que la citrulinación de la histona H3, que altera la metilación de los residuos de arginina y, en consecuencia, la estructura de la cromatina y la expresión génica, también aumenta en los cerebros de pacientes con EM. Aunque se necesita más investigación para comprender el mecanismo por el cual la citrulinación de la histona H3 contribuye a la desmielinización, la investigación demuestra que los inhibidores de las enzimas involucradas en esta citrulinación mejoran el pronóstico y la progresión de esta enfermedad. ^[49]

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que causa debilidad y disfunción de los músculos esqueléticos del paciente como resultado de un daño neurológico extenso que destruye la comunicación entre los nervios y los músculos. Se ha descubierto que los individuos que padecen miastenia gravis poseen altos niveles del anticuerpo del receptor de acetilcolina, AchR-Ab, que recluta al sistema inmunológico para destruir los receptores de ACh presentes en las uniones neuromusculares. Se observan niveles significativamente más altos de metilación en la región CTLA-4 en pacientes con MG en comparación con los controles. La expresión del gen CTLA-4 sirve como un regulador negativo de las células T-Reg y suprime la respuesta inmunitaria. Cuando hay un bloqueo de la expresión de la región CTLA-4, como se observa en aquellos con MG, se produce un aumento de la activación de las células T y se observa una respuesta inmunitaria intensificada. La expresión de las citocinas generadoras de CTLA-4 que regulan los autoanticuerpos AchR-Ab requiere una mayor exploración para comprender mejor su mecanismo de acción. ^[50]