Histona desacetilasa
Clase de enzimas importantes en la regulación de la transcripción del ADN.
Histona desacetilasa
Dominio catalítico de la histona desacetilasa 4 humana con inhibidor unido. Representación PDB basada en 2vqj . [1]
Identificadores
N.º CE3.5.1.98
N.º CAS9076-57-7
Bases de datos
IntEnzVista de IntEnz
BRENDAEntrada de BRENDA
ExpasíVista de NiceZyme
BARRILEntrada de KEGG
MetaCiclovía metabólica
PRIAMOperfil
Estructuras del PDBRCSB AP APBE APSUMA
Ontología genéticaAmiGO / QuickGO
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Compañía Médica Protegidaartículos
PubMedartículos
Instituto Nacional de BiologíaProteínas
Superfamilia de histonas desacetilasas
Identificadores
SímboloHist_desacetilo
PfamPF00850
InterprofesionalIPR000286
SCOP21c3s / ALCANCE / SUPFAM
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura

Las histonas desacetilasas ( EC 3.5.1.98, HDAC ) son una clase de enzimas que eliminan los grupos acetilo (O=C-CH3 ) de un aminoácido ε-N-acetil lisina tanto en proteínas histonas como no histonas . [2] Las HDAC permiten que las histonas envuelvan el ADN con más fuerza. [3] Esto es importante porque el ADN está envuelto alrededor de las histonas y la expresión del ADN está regulada por la acetilación y la desacetilación. La acción de las HDAC es opuesta a la de la histona acetiltransferasa . Las proteínas HDAC ahora también se denominan lisina desacetilasas (KDAC), para describir su función en lugar de su objetivo, que también incluye proteínas no histonas . [4] En general, suprimen la expresión genética. [5]

Superfamilia HDAC

Junto con las amidohidrolasas de acetilpoliamina y las proteínas de utilización de acetoína, las histonas desacetilasas forman una antigua superfamilia de proteínas conocida como la superfamilia de las histonas desacetilasas. [6]

Clases de HDAC en eucariotas superiores

Las HDAC se clasifican en cuatro clases según la homología de secuencia con las enzimas originales de la levadura y la organización del dominio: [7]

Clasificación HDAC en eucariotas superiores
ClaseMiembrosSitios catalíticosLocalización subcelularDistribución de tejidosSustratosSocios vinculantesFenotipo knockout
IHDAC11NúcleoUbicuoReceptor de andrógenos , SHP , p53 , MyoD , E2F1 , STAT3–Letalidad embrionaria, aumento de la acetilación de histonas, aumento de p21 y p27
HDAC21NúcleoUbicuoReceptor de glucocorticoides , YY1 , BCL6 , STAT3–Defecto cardíaco
HDAC31NúcleoUbicuoSHP , YY1 , GATA1 , RELA , STAT3 , MEF2DNCOR1 [8]–
HDAC81Núcleo/citoplasma¿Ubicuo?–EST1B–
IIAHDAC41Núcleo / citoplasmacorazón, músculo esquelético, cerebroGCMA , GATA1 , HP1RFXANKDefectos en la diferenciación de los condrocitos
HDAC51Núcleo / citoplasmacorazón, músculo esquelético, cerebroGCMA , SMAD7 , HP1REA , receptor de estrógenoDefecto cardíaco
HDAC71Núcleo / citoplasma / mitocondriascorazón, músculo esquelético, páncreas, placentaPLAG1 , PLAG2HIF1A , BCL6 , receptor de endotelina , ACTN1 , ACTN4 , receptor de andrógenos , Tip60Mantenimiento de la integridad vascular, aumento de MMP10
HDAC91Núcleo / citoplasmacerebro, músculo esquelético–FOXP3Defecto cardíaco
IIBHDAC62Principalmente citoplasmacorazón, hígado, riñón, placentaα-tubulina , HSP90 , SHP , SMAD7Ejecutar X2–
HDAC101Principalmente citoplasmahígado, bazo, riñón–––
IIISirtuinas en mamíferos ( SIRT1 , SIRT2 , SIRT3 , SIRT4 , SIRT5 , SIRT6 , SIRT7 )––––––
Sir2 en la levadura S. cerevisiae––––––
IVHDAC112Núcleo / citoplasmacerebro, corazón, músculo esquelético, riñón–––

Las HDAC (excepto la clase III) contienen zinc y se conocen como desacetilasas de histonas dependientes de Zn 2+ . [9] Presentan un plegamiento de arginasa clásico y son estructural y mecánicamente distintas de las sirtuinas (clase III), que se pliegan en una arquitectura de Rossmann y dependen de NAD + . [10]

Subtipos

Las proteínas HDAC se agrupan en cuatro clases (ver arriba) basadas en la función y similitud de secuencia de ADN. Las clases I, II y IV se consideran HDAC "clásicas" cuyas actividades son inhibidas por la tricostatina A (TSA) y tienen un sitio activo dependiente de zinc, mientras que las enzimas de clase III son una familia de proteínas dependientes de NAD + conocidas como sirtuinas y no se ven afectadas por TSA. [11] Los homólogos de estos tres grupos se encuentran en la levadura con los nombres: dependencia reducida de potasio 3 (Rpd3), que corresponde a la clase I; histona desacetilasa 1 (hda1), correspondiente a la clase II; y regulador silencioso de información 2 ( Sir2 ), correspondiente a la clase III. La clase IV contiene solo una isoforma (HDAC11), que no es altamente homóloga con las enzimas de levadura Rpd3 o hda1, [12] y, por lo tanto, HDAC11 se asigna a su propia clase. Las enzimas de clase III se consideran un tipo separado de enzima y tienen un mecanismo de acción diferente; Estas enzimas dependen de NAD + , mientras que las HDAC de otras clases requieren Zn 2+ como cofactor. [13]

Evolución

Las HDAC se conservan a lo largo de la evolución, mostrando ortólogos en todos los eucariotas e incluso en Archaea . Todos los eucariotas superiores, incluidos vertebrados, plantas y artrópodos, poseen al menos una HDAC por clase, mientras que la mayoría de los vertebrados tienen las 11 HDAC canónicas, con la excepción de los peces óseos, que carecen de HDAC2 pero parecen tener una copia adicional de HDAC11, denominada HDAC12. Las plantas tienen HDAC adicionales en comparación con los animales, supuestamente para llevar a cabo la regulación transcripcional más compleja requerida por estos organismos sésiles. Las HDAC parecen derivar de un dominio ancestral de unión a acetilo, ya que se han encontrado homólogos de HDAC en bacterias en forma de proteínas de utilización de acetoína (AcuC). [3]

Representación del árbol filogenético topológico de 226 miembros de la familia de proteínas HDAC. [3]

Distribución subcelular

Dentro de las HDAC de clase I, las HDAC1, 2 y 3 se encuentran principalmente en el núcleo, mientras que la HDAC8 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma y también está asociada a la membrana. Las HDAC de clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 y 10) pueden entrar y salir del núcleo, dependiendo de diferentes señales. [14] [15]

HDAC6 es una enzima citoplasmática asociada a los microtúbulos. HDAC6 desacetila la tubulina , Hsp90 y cortactina , y forma complejos con otras proteínas asociadas, por lo que participa en una variedad de procesos biológicos. [16]

Función

Modificación de histonas

Las colas de histonas normalmente tienen carga positiva debido a los grupos amina presentes en sus aminoácidos lisina y arginina . Estas cargas positivas ayudan a las colas de histonas a interactuar y unirse a los grupos fosfato cargados negativamente en la estructura principal del ADN. La acetilación , que ocurre normalmente en una célula, neutraliza las cargas positivas de la histona al cambiar las aminas en amidas y disminuye la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta unión reducida permite la expansión de la cromatina , lo que permite que se lleve a cabo la transcripción genética . Las histonas desacetilasas eliminan esos grupos acetilo, lo que aumenta la carga positiva de las colas de histonas y fomenta la unión de alta afinidad entre las histonas y la estructura principal del ADN. La mayor unión al ADN condensa la estructura del ADN, lo que impide la transcripción.

La histona desacetilasa interviene en una serie de vías dentro del sistema vivo. Según la Enciclopedia de Kyoto sobre genes y genomas ( KEGG ), estas son:

Algunas señales de activación en un nucleosoma . Los nucleosomas constan de cuatro pares de proteínas histonas en una región central estrechamente ensamblada más hasta un 30% de cada histona restante en una cola organizada de forma flexible (solo se muestra una cola de cada par). El ADN está envuelto alrededor de las proteínas centrales de las histonas en los cromosomas . Las lisinas (K) se designan con un número que muestra su posición como, por ejemplo (K4), indicando que la lisina es el cuarto aminoácido desde el extremo amino (N) de la cola en la proteína histona. Las metilaciones {Me} y las acetilaciones [Ac] son ​​modificaciones postraduccionales comunes en las lisinas de las colas de las histonas.
Algunas señales de represión en un nucleosoma .

La acetilación de histonas desempeña un papel importante en la regulación de la expresión génica. La cromatina hiperacetilada es transcripcionalmente activa, mientras que la cromatina hipoacetilada es silenciosa. Un estudio en ratones descubrió que un subconjunto específico de genes de ratón (7%) se desregulaba en ausencia de HDAC1. [17] Su estudio también encontró una comunicación cruzada regulatoria entre HDAC1 y HDAC2 y sugiere una nueva función para HDAC1 como coactivador transcripcional. Se descubrió que la expresión de HDAC1 aumentaba en la corteza prefrontal de sujetos con esquizofrenia, [18] correlacionándose negativamente con la expresión del ARNm de GAD67 .

Efectos no relacionados con las histonas

Es un error considerar a las HDAC únicamente en el contexto de la regulación de la transcripción génica mediante la modificación de las histonas y la estructura de la cromatina, aunque esa parece ser la función predominante. La función, la actividad y la estabilidad de las proteínas pueden controlarse mediante modificaciones postraduccionales . La fosforilación de proteínas es quizás la modificación más estudiada y comprendida en la que ciertos residuos de aminoácidos son fosforilados por la acción de las proteínas quinasas o desfosforilados por la acción de las fosfatasas . La acetilación de residuos de lisina está surgiendo como un mecanismo análogo, en el que las proteínas no histonas son afectadas por las acetilasas y desacetilasas. [19] Es en este contexto en el que se está descubriendo que las HDAC interactúan con una variedad de proteínas no histonas, algunas de las cuales son factores de transcripción y correguladores , otras no. Observe los siguientes cuatro ejemplos:

  • HDAC6 está asociada con los agresomas . Los agregados de proteínas mal plegadas se marcan mediante ubiquitinación y se eliminan del citoplasma mediante motores de dineína a través de la red de microtúbulos hasta un orgánulo denominado agresoma. HDAC6 se une a las proteínas mal plegadas poliubiquitinadas y se conecta a los motores de dineína, lo que permite que la carga de proteína mal plegada se transporte físicamente a las chaperonas y proteosomas para su posterior destrucción. [20] HDAC6 es un importante regulador de la función de HSP90 y se ha propuesto su inhibidor para tratar trastornos metabólicos. [21]
  • PTEN es una fosfatasa importante que participa en la señalización celular a través de los fosfoinositoles y la vía de la quinasa AKT / PI3. PTEN está sujeto a un control regulador complejo a través de la fosforilación, ubiquitinación, oxidación y acetilación. La acetilación de PTEN por el factor asociado a la histona acetiltransferasa p300/CBP ( PCAF ) puede reprimir su actividad; por el contrario, la desacetilación de PTEN por la desacetilasa SIRT1 y, por HDAC1 , puede estimular su actividad. [22] [23]
  • APE1/Ref-1 ( APEX1 ) es una proteína multifuncional que posee tanto actividad de reparación del ADN (en sitios de ruptura abásicos y de cadena sencilla) como actividad reguladora transcripcional asociada con el estrés oxidativo . APE1/Ref-1 es acetilada por PCAF; por el contrario, está asociada de forma estable con y desacetilada por HDAC de clase I. El estado de acetilación de APE1/Ref-1 no parece afectar su actividad de reparación del ADN , pero sí regula su actividad transcripcional, como su capacidad para unirse al promotor de PTH e iniciar la transcripción del gen de la hormona paratiroidea . [24] [25]
  • El NF-κB es un factor de transcripción clave y una molécula efectora que interviene en las respuestas al estrés celular y que consiste en un heterodímero p50/p65. La subunidad p65 está controlada por acetilación a través de PCAF y por desacetilación a través de HDAC3 y HDAC6. [26]

Estos son solo algunos ejemplos de funciones no relacionadas con las histonas y la cromatina que aparecen constantemente para las HDAC.

Inhibidores de HDAC

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDI) tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, por ejemplo, el ácido valproico . En tiempos más recientes, los HDI se están estudiando como un mitigador o tratamiento para enfermedades neurodegenerativas . [27] [28] [29] También en los últimos años, ha habido un esfuerzo para desarrollar HDI para la terapia del cáncer. [30] [31] Vorinostat (SAHA) fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) que han fallado los tratamientos anteriores. Un segundo HDI, Istodax ( romidepsina ), fue aprobado en 2009 para pacientes con CTCL. Los mecanismos exactos por los cuales los compuestos pueden funcionar no están claros, pero se proponen vías epigenéticas . [32] Además, un ensayo clínico está estudiando los efectos del ácido valproico en los grupos latentes de VIH en personas infectadas. [33] Actualmente se están investigando los HDI como quimiosensibilizadores para la quimioterapia citotóxica o la radioterapia, o en asociación con inhibidores de la metilación del ADN basados ​​en la sinergia in vitro. [34] Se han desarrollado HDI selectivos de isoformas que pueden ayudar a dilucidar el papel de las isoformas individuales de HDAC. [35] [36] [37] [29]

Los inhibidores de HDAC tienen efectos sobre proteínas no histónicas que están relacionadas con la acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de estas moléculas y, por lo tanto, aumentar o reprimir su actividad. Para los cuatro ejemplos dados anteriormente (ver Función ) sobre HDAC que actúan sobre proteínas no histónicas, en cada uno de esos casos el inhibidor de HDAC Trichostatin A (TSA) bloquea el efecto. Se ha demostrado que los HDI alteran la actividad de muchos factores de transcripción, incluidos ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE , TCF e YY1. [38] [39]

Se ha demostrado que el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta la expresión genética de FOXO3a en ratones mediante la inhibición de la histona desacetilasa. [40]

Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden modular la latencia de algunos virus, lo que resulta en su reactivación. [41] Se ha demostrado que esto ocurre, por ejemplo, con una infección latente por el virus del herpes humano 6 .

Los inhibidores de la histona desacetilasa han demostrado actividad contra ciertas especies y estadios de Plasmodium , lo que puede indicar que tienen potencial en el tratamiento de la malaria. Se ha demostrado que los inhibidores de la histona desacetilasa acumulan la histona acetilada H3K9/H3K14, un objetivo de los inhibidores de la histona desacetilasa de clase I. [42]

Véase también

Referencias

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