Inhibidor de C1
Proteína de mamíferos encontrada en humanos

SERPIENTE1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasSERPING1 , C1IN, C1INH, C1NH, HAE1, HAE2, miembro 1 de la familia G de serpin
Identificaciones externasOMIM : 606860; MGI : 894696; HomoloGene : 44; Tarjetas genéticas : SERPING1; OMA :SERPING1 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

710

12258

Conjunto

ENSG00000149131

ENSMUSG00000023224

Protección unificada

P05155

P97290

RefSeq (ARNm)

Número de serie 001032295 Número de
serie 000062

NM_009776

RefSeq (proteína)

NP_000053
NP_001027466

NP_033906

Ubicación (UCSC)Crónicas 11: 57.6 – 57.62 MbCrónica 2: 84.6 – 84.61 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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El inhibidor de C1 ( C1-inh , inhibidor de la esterasa C1 ) es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia de las serpinas . [5] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para prevenir la activación espontánea, pero también como el principal regulador del sistema de contacto. [6] [7]

Proteómica

El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas serpinas . Se puede observar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor de C1 tiene una estructura de 2 dominios . El dominio serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también conocido a veces como la cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor de C1 está altamente glicosilado y contiene tanto N- como O-glicanos. El dominio N-terminal está especialmente muy glicosilado. [7]

Genética

El gen inhibidor de C1 humano ( SERPING1 ) se encuentra en el undécimo cromosoma (11q11-q13.1). [8] [9]

Papel en la enfermedad

La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario"), o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [10] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática, que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina . Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que resulta en la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y/o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles de inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y/o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , más marcadamente lupus eritematoso , debido a su efecto consuntivo sobre los factores del complemento 3 y 4. Las mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1 , también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [11] Se han descubierto al menos 97 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [12]

Uso médico

Esterasa C1
Datos clínicos
Nombres comercialesCinryze, Ruconest, Berinert, otros
Otros nombresRVG-19303, CSL830
AHFS / Drogas.com
  • Monografía
  • Monografía
  • Información para el consumidor de Multum
Datos de licencia
Vías de
administración		Intravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • CA : ℞-solo [13] [14]
  • Reino Unido : POM (sólo con receta médica) [15] [16]
  • EE. UU .: solo ℞
  • UE : Solo con receta médica [17] [18]
  • En general: ℞ (Sólo con receta médica)
Identificadores
Número CAS
  • 1018837-94-9
  • 80295-38-1
Banco de medicamentos
  • DB06404
  • DB09228
UNIVERSIDAD
  • 6KIC4BB60G
  • 5QS67N4551
BARRIL
  • D08780
  • D10845

Angioedema hereditario

El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz, pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de AEH en 2008 en los EE. UU. después de haber estado disponible en Europa durante décadas. [19] Es un producto inhibidor de C1 esterasa derivado del plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [20]

Un inhibidor recombinante de C1 obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos. [15] [18] [21]

También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma, como Berinert y Haegarda. [22] [23] [24]

Síntesis

El inhibidor de C1 se encuentra en la sangre humana, por lo que se puede aislar de la sangre donada . Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el coste relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante , pero Escherichia coli (el organismo más comúnmente utilizado para este propósito) carece de la capacidad eucariota de glicosilar proteínas; como el inhibidor de C1 está particularmente fuertemente glicosilado, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulatoria corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. [25] Esta forma de inhibidor de C1 recombinante también ha recibido el estatus de medicamento huérfano para la función retardada del injerto después del trasplante de órganos y para el síndrome de fuga capilar. [26]

Investigación

La activación de la cascada del complemento puede causar daños a las células, por lo tanto, la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como un medicamento en ciertas condiciones. [27]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000149131 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023224 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, et al. (2006). "Una descripción general de la superfamilia de las serpinas". Genome Biology . 7 (5): 216. doi : 10.1186/gb-2006-7-5-216 . PMC 1779521 . PMID  16737556. {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  6. ^ Davis AE (septiembre de 2004). "Efectos biológicos del inhibidor de C1". Drug News & Perspectives . 17 (7): 439–46. doi :10.1358/dnp.2004.17.7.863703. PMID  15514703.
  7. ^ ab Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (noviembre de 2005). "Inhibidor de C1: aspectos moleculares y clínicos". Springer Seminars in Immunopathology . 27 (3): 286–98. doi :10.1007/s00281-005-0001-4. PMID  16267649. S2CID  24583403.
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  16. ^ "Ruconest 2100 U polvo para solución inyectable". (emc) . 30 de agosto de 2023 . Consultado el 30 de agosto de 2024 .
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  18. ^ ab "Ruconest EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 28 de octubre de 2010. Consultado el 30 de agosto de 2024 .
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  20. ^ "Monografía de Cinryze para profesionales". Drugs.com . 23 de diciembre de 2019 . Consultado el 20 de abril de 2020 .
  21. ^ "Resumen de las características del producto Ruconest" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 20 de septiembre de 2018 . Consultado el 9 de febrero de 2012 .
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Lectura adicional

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  • Davis AE, Bissler JJ, Cicardi M (diciembre de 1993). "Mutaciones en el gen inhibidor de C1 que provocan edema angioneurótico hereditario". Behring Institute Mitteilungen (93): 313–20. PMID  8172583.
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  • Siddique Z, McPhaden AR, Lappin DF, Whaley K (diciembre de 1991). "Una mutación en el sitio de empalme del ARN en el gen inhibidor de C1 causa angioedema hereditario de tipo I". Human Genetics . 88 (2): 231–2. doi :10.1007/bf00206079. PMID  1684567. S2CID  20492891.
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  • Carter PE, Duponchel C, Tosi M, Fothergill JE (abril de 1991). "Secuencia de nucleótidos completa del gen del inhibidor de C1 humano con una densidad inusualmente alta de elementos Alu". Revista Europea de Bioquímica . 197 (2): 301–8. doi :10.1111/j.1432-1033.1991.tb15911.x. PMID  2026152.
  • Parad RB, Kramer J, Strunk RC, Rosen FS, Davis AE (septiembre de 1990). "Inhibidor de C1 disfuncional Ta: la eliminación de Lys-251 da como resultado la adquisición de un sitio de N-glicosilación". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (17): 6786–90. Bibcode :1990PNAS...87.6786P. doi : 10.1073/pnas.87.17.6786 . PMC  54622 . PMID  2118657.
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  • Levy NJ, Ramesh N, Cicardi M, Harrison RA, Davis AE (enero de 1990). "Edema angioneurótico hereditario tipo II que puede resultar de un cambio de un solo nucleótido en el codón de alanina-436 en el gen inhibidor de C1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (1): 265–8. Bibcode :1990PNAS...87..265L. doi : 10.1073/pnas.87.1.265 . PMC  53243 . PMID  2296585.
  • Theriault A, Whaley K, McPhaden AR, Boyd E, Connor JM (abril de 1990). "Asignación regional del gen inhibidor de C1 humano a 11q11-q13.1". Genética humana . 84 (5): 477–9. doi :10.1007/BF00195824. PMID  2323781. S2CID  21989261.
  • Aulak KS, Cicardi M, Harrison RA (junio de 1990). "Identificación de una nueva mutación del residuo P1 (444Arg----Ser) en una proteína inhibidora de C1 disfuncional contenida en un plasma con angioedema hereditario de tipo II". FEBS Letters . 266 (1–2): 13–6. doi : 10.1016/0014-5793(90)81494-9 . PMID  2365061. S2CID  35981265.
  • Skriver K, Radziejewska E, Silbermann JA, Donaldson VH, Bock SC (febrero de 1989). "Mutaciones CpG en el sitio reactivo del inhibidor C1 humano". The Journal of Biological Chemistry . 264 (6): 3066–71. doi : 10.1016/S0021-9258(18)94031-7 . PMID  2563376.
  • Ariga T, Igarashi T, Ramesh N, Parad R, Cicardi M, Davis AE (junio de 1989). "Deficiencia del inhibidor de C1 tipo I con un ARN mensajero pequeño resultante de la eliminación de un exón". The Journal of Clinical Investigation . 83 (6): 1888–93. doi :10.1172/JCI114095. PMC  303909 . PMID  2723063.
  • Tosi M, Duponchel C, Bourgarel P, Colomb M, Meo T (1986). "Clonación molecular del inhibidor de C1 humano: homologías de secuencia con alfa 1-antitripsina y otros miembros de la superfamilia de las serpinas". Gene . 42 (3): 265–72. doi :10.1016/0378-1119(86)90230-1. PMID  3089875.
  • Ubicación del genoma humano SERPING1 y página de detalles del gen SERPING1 en el navegador de genoma de la UCSC .
  • B02AB03 ( OMS )
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05155 (inhibidor de la proteasa plasmática C1) en PDBe-KB .
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