Beta amiloide
Grupo de péptidos

Péptido beta amiloide (beta-APP)
Una estructura parcialmente plegada de beta amiloide (1 40) en un ambiente acuoso (pdb 2lfm) [1]
Identificadores
SímboloAPLICACIÓN
PfamPF03494
InterprofesionalIPR013803
SCOP22lfm / ALCANCE / SUPFAM
Base de datos de datos termodinámica1.C.50
Superfamilia OPM304
Proteína OPM2 años y 3 mil
Membranoma45
Estructuras de proteínas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
APPDB RCSB; PDBj
PDBsumaResumen de la estructura
Proteína precursora de beta amiloide (A4) (peptidasa nexina-II, enfermedad de Alzheimer)
Procesamiento de la proteína precursora amiloide
Identificadores
SímboloAPLICACIÓN
Símbolos alternativosAD1
Gen NCBI351
HGNC620
OMI104760
Secuencia de referenciaNúmero de modelo_000484
Protección unificadaP05067
Otros datos
LugarCrónica 21 q21.2
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterprofesional

La beta amiloide ( Aβ o Abeta ) denota péptidos de 36 a 43 aminoácidos que son el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer . [2] Los péptidos derivan de la proteína precursora beta amiloide (APP), que es escindida por la beta secretasa y la gamma secretasa para producir Aβ en un proceso dependiente del colesterol y la presentación del sustrato . [3] Tanto las neuronas como los oligodendrocitos producen y liberan Aβ en el cerebro, lo que contribuye a la formación de placas amiloides. [4] Las moléculas de Aβ pueden agregarse para formar oligómeros solubles flexibles que pueden existir en varias formas. Ahora se cree que ciertos oligómeros mal plegados (conocidos como "semillas") pueden inducir a otras moléculas de Aβ a adoptar también la forma oligomérica mal plegada, lo que lleva a una reacción en cadena similar a una infección priónica . Los oligómeros son tóxicos para las células nerviosas . [5] La otra proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau , también forma oligómeros mal plegados similares a priones, y hay cierta evidencia de que el Aβ mal plegado puede inducir el mal pliegue de la tau. [6] [7]

Un estudio ha sugerido que la APP y su potencial amiloide tienen orígenes antiguos, que se remontan a los primeros deuteróstomos . [8]

Función normal

La función normal de Aβ aún no se conoce. [9] Aunque algunos estudios en animales han demostrado que la ausencia de Aβ no conduce a ninguna pérdida obvia de la función fisiológica, [10] [11] se han descubierto varias actividades potenciales para Aβ, incluida la activación de enzimas quinasas , [12] [13] protección contra el estrés oxidativo , [14] [15] regulación del transporte de colesterol , [16] [17] funcionamiento como factor de transcripción , [18] [19] y actividad antimicrobiana (potencialmente asociada con la actividad proinflamatoria de Aβ ) . [20] [21] [22]

El sistema glinfático elimina los desechos metabólicos del cerebro de los mamíferos, y en particular la beta amiloide. [23] Estudios genéticos y bioquímicos han implicado a varias proteasas como responsables del reconocimiento y la degradación de la beta amiloide; estas incluyen la enzima que degrada la insulina [24] y la proteasa de presecuencia. [25] La tasa de eliminación aumenta significativamente durante el sueño. [26] Sin embargo, se desconoce la importancia del sistema glinfático en la eliminación de Aβ en la enfermedad de Alzheimer. [27]

Asociaciones de enfermedades

Aβ es el componente principal de las placas amiloides , depósitos extracelulares que se encuentran en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer. [28] Aβ también puede formar los depósitos que recubren los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral . Las placas están compuestas por una maraña de oligómeros Aβ [29] y agregados ordenados regularmente llamados fibrillas amiloides , [30] un pliegue proteico compartido por otros péptidos como los priones asociados con la enfermedad de mal plegamiento de proteínas, también conocida como proteinopatía .

Enfermedad de Alzheimer

Las investigaciones sugieren que las formas oligoméricas solubles de la beta amiloide pueden ser agentes causales en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [31] En general, se cree que los oligómeros de Aβ son los más tóxicos. [32] Varios estudios genéticos, de biología celular, bioquímicos y animales que utilizan modelos experimentales respaldan el concepto de que Aβ juega un papel central en el desarrollo de la patología de la enfermedad de Alzheimer. [33] [34]

El Aβ cerebral está elevado en personas con enfermedad de Alzheimer esporádica. El Aβ es el principal componente del amiloide parenquimatoso y vascular cerebral; contribuye a las lesiones cerebrovasculares y es neurotóxico. [33] [34] [35] No se ha resuelto cómo el Aβ se acumula en el sistema nervioso central y posteriormente inicia la enfermedad de las células. Se han centrado importantes esfuerzos en los mecanismos responsables de la producción de Aβ, incluidas las enzimas proteolíticas gamma- y β-secretasas que generan Aβ a partir de su proteína precursora, APP (proteína precursora amiloide). [36] [37] El Aβ circula en el plasma, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el líquido intersticial cerebral (ISF) principalmente como Aβ40 soluble. [33] [38] Las placas amiloide contienen tanto Aβ40 como Aβ42, [39] mientras que el amiloide vascular es predominantemente el Aβ40 más corto. Se encontraron varias secuencias de Aβ en ambas lesiones. [40] [41]

El aumento de los niveles totales de Aβ o de la concentración relativa tanto de Aβ40 como de Aβ42 (donde el primero está más concentrado en las placas cerebrovasculares y el segundo en las placas neuríticas ) [42] se ha relacionado con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer tanto familiar como esporádica. Debido a su naturaleza más hidrofóbica, el Aβ42 es la forma más amiloidogénica del péptido. Sin embargo, se sabe que la secuencia central KLVFFAE forma amiloide por sí sola y probablemente forma el núcleo de la fibrilla. [ cita requerida ] Un estudio correlacionó además los niveles de Aβ42 en el cerebro no solo con la aparición de la enfermedad de Alzheimer, sino también con la reducción de la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que una acumulación o incapacidad para eliminar fragmentos de Aβ42 puede desempeñar un papel en la patología. [ 43 ]

La " hipótesis amiloide ", según la cual las placas son las responsables de la patología de la enfermedad de Alzheimer, es aceptada por la mayoría de los investigadores, pero no está establecida de manera concluyente. Una hipótesis alternativa es que los oligómeros amiloideos , y no las placas, son los responsables de la enfermedad. [32] [44]

Cáncer

Aunque se ha implicado al Aβ en el desarrollo del cáncer , lo que ha motivado estudios sobre una variedad de cánceres para dilucidar la naturaleza de sus posibles efectos, los resultados son en gran medida no concluyentes. Se han evaluado los niveles de Aβ en relación con una serie de cánceres, incluidos el de esófago , colorrectal , pulmón y hígado , en respuesta a las reducciones observadas en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en los sobrevivientes de estos cánceres. Se demostró que todos los cánceres estaban asociados positivamente con mayores niveles de Aβ, particularmente los cánceres hepáticos. [45] Sin embargo, esta dirección de asociación aún no se ha establecido. Los estudios centrados en líneas celulares de cáncer de mama humano han demostrado además que estas células cancerosas muestran un mayor nivel de expresión de la proteína precursora amiloide. [46]

Síndrome de Down

Los adultos con síndrome de Down presentaron acumulación de amiloide asociada con evidencia de enfermedad de Alzheimer, incluyendo deterioro en el funcionamiento cognitivo, la memoria, los movimientos motores finos, el funcionamiento ejecutivo y las habilidades visoespaciales. [47]

Formación

La Aβ se forma después de la escisión secuencial de la proteína precursora amiloide (APP), una glicoproteína transmembrana de función indeterminada. La APP puede ser escindida por las enzimas proteolíticas α- , β- y γ-secretasa ; la proteína Aβ se genera por la acción sucesiva de las secretasas β y γ. La γ secretasa, que produce el extremo C-terminal del péptido Aβ, escinde dentro de la región transmembrana de la APP y puede generar varias isoformas de 30 a 51 residuos de aminoácidos de longitud. [48] Las isoformas más comunes son Aβ 40 y Aβ 42 ; la forma más larga se produce típicamente por escisión que ocurre en el retículo endoplásmico , mientras que la forma más corta se produce por escisión en la red trans- Golgi . [49]

Genética

Las mutaciones autosómicas dominantes en la APP causan la enfermedad de Alzheimer hereditaria de aparición temprana (EA familiar, fAD). Esta forma de EA representa no más del 10% de todos los casos, y la gran mayoría de la EA no está acompañada por tales mutaciones. [50] Sin embargo, es probable que la enfermedad de Alzheimer familiar sea resultado de un procesamiento proteolítico alterado . Esto se evidencia por el hecho de que muchas mutaciones que conducen a fAD ocurren cerca de los sitios de escisión de la γ-secretasa en la APP. [51] Una de las mutaciones más comunes que causan fAD, la mutación de London , ocurre en el codón 717 del gen APP, [52] [53] y da como resultado una sustitución del aminoácido valina por isoleucina. El análisis histoquímico de la mutación V717I de la APP ha revelado una patología extensa de Aβ en todo el neuroeje, así como una angiopatía amiloide cerebral generalizada (CAA). [54]

El gen de la proteína precursora amiloide se encuentra en el cromosoma 21 y, en consecuencia, las personas con síndrome de Down tienen una incidencia muy alta de enfermedad de Alzheimer. [55]

Estructura y toxicidad

Se piensa comúnmente que la beta amiloide es intrínsecamente no estructurada , lo que significa que en solución no adquiere un pliegue terciario único sino que puebla un conjunto de estructuras. Como tal, no se puede cristalizar y la mayor parte del conocimiento estructural sobre la beta amiloide proviene de la RMN y la dinámica molecular . Los primeros modelos derivados de RMN de un polipéptido de 26 aminoácidos de beta amiloide (Aβ 10–35) muestran una estructura de espiral colapsada desprovista de contenido significativo de estructura secundaria . [56] Sin embargo, la estructura de RMN más reciente (2012) de (Aβ 1-40) tiene una estructura secundaria y terciaria significativa. [1] Los estudios de dinámica molecular de intercambio de réplicas sugirieron que la beta amiloide puede de hecho poblar múltiples estados estructurales discretos; [57] estudios más recientes identificaron una multiplicidad de grupos conformacionales discretos mediante análisis estadístico. [58] Mediante simulaciones guiadas por RMN, el amiloide beta 1-40 y el amiloide beta 1-42 también parecen presentar estados conformacionales muy diferentes, [59] siendo el extremo C del amiloide beta 1-42 más estructurado que el del fragmento 1-40.

Las condiciones de baja temperatura y baja salinidad permitieron aislar oligómeros pentaméricos en forma de disco desprovistos de estructura beta. [60] Por el contrario, los oligómeros solubles preparados en presencia de detergentes parecen presentar un contenido sustancial de láminas beta con un carácter mixto paralelo y antiparalelo, diferente de las fibrillas; [61] Los estudios computacionales sugieren un motivo beta-giro-beta antiparalelo en cambio para los oligómeros incrustados en la membrana. [62]

Investigación en inmunoterapia

La inmunoterapia puede estimular el sistema inmunológico del huésped para que reconozca y ataque al Aβ, o proporcionar anticuerpos que eviten la deposición de placa o mejoren la eliminación de placas u oligómeros de Aβ. La oligomerización es un proceso químico que convierte moléculas individuales en una cadena que consta de un número finito de moléculas. La prevención de la oligomerización de Aβ se ha ejemplificado mediante la inmunización activa o pasiva con Aβ. En este proceso, se utilizan anticuerpos contra Aβ para disminuir los niveles de placa cerebral. Esto se logra promoviendo la eliminación microglial y/o redistribuyendo el péptido desde el cerebro a la circulación sistémica. Los anticuerpos que se dirigen al Aβ y que se probaron en ensayos clínicos incluyeron aducanumab , bapineuzumab , crenezumab , gantenerumab , lecanemab y solanezumab . [63] [64]

Medición de beta amiloide

Micrografía que muestra beta amiloide (marrón) en placas amiloides de la corteza cerebral (arriba a la izquierda de la imagen) y vasos sanguíneos cerebrales (derecha de la imagen) con inmunotinción.

Los compuestos de imagen, en particular el compuesto B de Pittsburgh (6-OH-BTA-1, una tioflavina ), pueden unirse selectivamente a la beta amiloide in vitro e in vivo. Esta técnica, combinada con la tomografía por emisión de positrones , se utiliza para obtener imágenes de áreas con depósitos de placa en personas con Alzheimer. [65]

Autopsias post mortem o en biopsias de tejido

La beta amiloide se puede medir de forma semicuantitativa mediante inmunotinción , que también permite determinar su ubicación. La beta amiloide puede ser principalmente vascular, como en la angiopatía amiloide cerebral , o en las placas amiloides de la sustancia blanca . [66]

Un método sensible es el ELISA , que es un ensayo inmunoabsorbente que utiliza un par de anticuerpos que reconocen la beta amiloide. [67] [68]

La microscopía de fuerza atómica , que puede visualizar superficies moleculares a escala nanométrica, se puede utilizar para determinar el estado de agregación de la beta amiloide in vitro. [69]

La microespectroscopia vibracional es un método sin etiquetas que mide la vibración de las moléculas en muestras de tejido. [70] Las proteínas amiloides como Aβ se pueden detectar con esta técnica debido a su alto contenido de estructuras de láminas β. [71] Recientemente, se resolvió la formación de fibrillas de Aβ en diferentes tipos de placa en la enfermedad de Alzheimer , lo que indica que las placas transitan diferentes etapas en su desarrollo. [29]

La interferometría de polarización dual es una técnica óptica que puede medir las primeras etapas de agregación midiendo el tamaño molecular y las densidades a medida que las fibrillas se alargan. [72] [73] Estos procesos de agregación también se pueden estudiar en construcciones de bicapa lipídica. [74]

Véase también

Referencias

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