Beta-secretasa 1
Enzima

BACE1
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasBACE1 , ASP2, BACE, HSPC104, beta-secretasa 1
Identificaciones externasOMIM : 604252; MGI : 1346542; HomoloGene : 8014; Tarjetas genéticas : BACE1; OMA :BACE1 - ortólogos
Número CE3.4.23.46
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

23621

23821

Conjunto

ENSG00000186318

ENSMUSG00000032086

Protección unificada

P56817

P56818

RefSeq (ARNm)

NM_001145947
NM_011792

RefSeq (proteína)

NP_001139419NP_035922
​

Ubicación (UCSC)Crónicas 11: 117.29 – 117.32 MbCrónica 9: 45,75 – 45,78 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidatos
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La beta-secretasa 1 , también conocida como enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta 1 , enzima de escisión de APP del sitio beta 1 ( BACE1 ), proteasa aspártica asociada a la membrana 2 , memapsina-2 , aspartil proteasa 2 y ASP2 , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen BACE1 . [5] La expresión de BACE1 se observa principalmente en neuronas y oligodendrocitos . [6]

BACE1 es una proteasa de ácido aspártico importante en la formación de vainas de mielina en células nerviosas periféricas: en ratones la expresión de BACE1 es alta en las etapas postnatales, cuando ocurre la mielinización . [7] La ​​proteína transmembrana contiene dos residuos de aspartato del sitio activo en su dominio proteico extracelular y puede funcionar como un dímero , su cola citoplasmática es necesaria para la maduración correcta y un tráfico intracelular eficiente, pero no afecta la actividad. Se produce como una proenzima , la eliminación endoproteolítica ocurre después de que BACE deja el retículo endoplásmico , en el aparato de Golgi . Además, el propéptido recibe azúcares adicionales para aumentar la masa molecular. [8] y la cola se convirtió en un palmitoilado . [ cita requerida ]

La expresión de BACE1 está influenciada por el estado inflamatorio: durante la EA las citocinas reducen el PPAR1, un inhibidor del ARNm de BACE1. [ cita requerida ]

Papel en la enfermedad de Alzheimer

Procesamiento de la proteína precursora amiloide

BACE1 es la principal beta secretasa para la generación de péptidos amiloide-β en las neuronas. [9]

La generación de los péptidos amiloide-β de 40 o 42 aminoácidos de longitud que se agregan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer requiere dos escisiones secuenciales de la proteína precursora amiloide (APP). La escisión extracelular de APP por BACE1 crea un fragmento extracelular soluble y un fragmento unido a la membrana celular denominado C99. La escisión de C99 dentro de su dominio transmembrana por γ-secretasa libera el dominio intracelular de APP y produce amiloide-β. Dado que la gamma-secretasa escinde la APP más cerca de la membrana celular que BACE1, elimina un fragmento del péptido amiloide-β. La escisión inicial de APP por α-secretasa en lugar de BACE1 previene la generación final de amiloide-β, formando P3 , esto demuestra que BACE1 y la alfa secretasa compiten por el procesamiento de APP.

A diferencia de la APP y las proteínas presenilina importantes en la γ-secretasa, no se conocen mutaciones en el gen que codifica BACE1 que causen la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana , que es una forma rara del trastorno. Sin embargo, se ha demostrado que los niveles de esta enzima están elevados en la mucho más común enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía. BACE2 es un homólogo cercano de BACE1 sin que se haya informado de una escisión de APP in vivo .

Se desconoce el propósito fisiológico de la escisión de APP y otras proteínas transmembrana por parte de BACE: algunos estudios observaron que BACE1 está involucrado en la mielinización (se coexpresa con neuregulina 1 tipo III). De manera análoga al procesamiento de APP, la subunidad beta de VGSC es un sustrato para BACE1. [10]

Sin embargo, una mutación de un solo residuo en la APP reduce la capacidad de BACE1 de escindirla para producir beta amiloide y reduce el riesgo de enfermedad de Alzheimer y otros deterioros cognitivos. [11] [12]

Inhibidores de BACE

Los medicamentos que bloquean esta enzima (inhibidores de BACE) en teoría evitarían la acumulación de beta-amiloide y (según la hipótesis amiloide ) podrían ayudar a retardar o detener la enfermedad de Alzheimer. [13]

Para la enfermedad de Alzheimer

Varias empresas se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y prueba de esta clase potencial de tratamiento. [14] [15] En marzo de 2008 se informaron los resultados de la fase I del candidato CTS-21166 de CoMentis Inc. [16]

En abril de 2012, Merck & Co. , Inc. informó los resultados de la fase I de su candidato verubecestat (MK-8931). [17] Merck comenzó un ensayo de fase II/III de MK-8931 en diciembre de 2012, cuya finalización se estima para julio de 2019. [18] En febrero de 2017, Merck detuvo su ensayo de última etapa de verubecestat para la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada después de que se informara que "prácticamente no tenía posibilidades" de funcionar según un panel independiente de expertos. Esto ocurrió solo tres meses después de que Eli Lilly & Co. anunciara su propio revés con solanezumab .

En septiembre de 2014, AstraZeneca y Eli Lilly and Company anunciaron un acuerdo para desarrollar conjuntamente lanabecestat (AZD3293). [19] A finales de 2014 se inició un ensayo clínico fundamental de fase II/III de lanabecestat, [20] pero se detuvo en 2018 antes de su conclusión prevista debido a los malos resultados. [21]

Otro inhibidor de BACE1 que ha llegado a la fase II de los ensayos es el inhibidor LY2886721 de Eli Lilly. Los datos sobre el ensayo de fase I se presentaron por primera vez en la conferencia internacional de la Asociación de Alzheimer en 2012. La dosificación diaria durante 2 semanas redujo la actividad de BACE1 en un 50-75% y el Aβ42 en el LCR en un 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers y Strobel, 2013). Recientemente, Lilly informó que el ensayo de fase II de LY2886721 se interrumpió debido a anomalías hepáticas que se encontraron en 4 de 45 pacientes (Rogers, 2013). Sin embargo, esta toxicidad no tiene por qué estar relacionada con el mecanismo de acción del inhibidor, sino que puede representar efectos no deseados, ya que los hígados de los ratones deficientes en BACE1 son normales.

Posibles efectos secundarios

Las pruebas en ratones han indicado que las proteasas BACE, específicamente BACE1, son necesarias para el funcionamiento adecuado de los husos musculares . [22] Estos resultados plantean la posibilidad de que los fármacos inhibidores de BACE que se están investigando actualmente para el tratamiento del Alzheimer puedan tener efectos secundarios significativos relacionados con la coordinación motora deteriorada, [23] aunque los ratones knock out de BACE1 están sanos. [24]

Relación con la plasmepsina

BACE1 está distantemente relacionado con la proteasa de ácido aspártico patógena plasmepsina , que es un objetivo potencial para futuros fármacos antipalúdicos. [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000186318 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032086 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, et al. (octubre de 1999). "Escisión de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por la proteasa aspártica transmembrana BACE mediante beta-secretasa". Science . 286 (5440): 735–741. doi :10.1126/science.286.5440.735. PMID  10531052. S2CID  42481897. Archivado desde el original el 2019-04-09 . Consultado el 2019-07-01 .
  6. ^ Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (julio de 2024). "La supresión selectiva de la beta amiloide derivada de oligodendrocitos rescata la disfunción neuronal en la enfermedad de Alzheimer". PLOS Biology . 22 (7): e3002727. doi : 10.1371/journal.pbio.3002727 . PMC 11265669 . PMID  39042667. 
  7. ^ Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann S, Rittger A, et al. (octubre de 2006). "Control de la mielinización de los nervios periféricos por la beta-secretasa BACE1". Science . 314 (5799): 664–666. Bibcode :2006Sci...314..664W. doi :10.1126/science.1132341. PMID  16990514. S2CID  8432207.
    • Resumen para legos en: Phillips ML (21 de septiembre de 2006). "La enzima del Alzheimer es importante para la mielina". The Scientist .
  8. ^ Capell A, Steiner H, Willem M, Kaiser H, Meyer C, Walter J, et al. (octubre de 2000). "Maduración y escisión de propéptidos de la beta-secretasa". The Journal of Biological Chemistry . 275 (40): 30849–30854. doi : 10.1074/jbc.M003202200 . PMID  10801872.
  9. ^ Cai H, Wang Y, McCarthy D, Wen H, Borchelt DR, Price DL, et al. (marzo de 2001). "BACE1 es la principal beta-secretasa para la generación de péptidos Abeta por neuronas". Nature Neuroscience . 4 (3): 233–234. doi :10.1038/85064. PMID  11224536. S2CID  11973104.
  10. ^ Kim DY, Carey BW, Wang H, Ingano LA, Binshtok AM, Wertz MH, et al. (julio de 2007). "BACE1 regula los canales de sodio dependientes de voltaje y la actividad neuronal". Nature Cell Biology . 9 (7): 755–764. doi :10.1038/ncb1602. PMC 2747787 . PMID  17576410. 
  11. ^ "Un gen que combate el Alzheimer podría inspirar tratamientos". Julio de 2012. Archivado desde el original el 15 de mayo de 2012. Consultado el 16 de julio de 2012 .
  12. ^ Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, et al. (agosto de 2012). "Una mutación en la APP protege contra la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo relacionado con la edad". Nature . 488 (7409): 96–99. Bibcode :2012Natur.488...96J. doi :10.1038/nature11283. PMID  22801501. S2CID  4333449.
  13. ^ Pradeepkiran JA, Reddy AP, Yin X, Manczak M, Reddy PH (enero de 2020). "Efectos protectores de las moléculas de ligando inhibidor de BACE1 contra las toxicidades sinápticas y mitocondriales inducidas por beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer". Human Molecular Genetics . 29 (1): 49–69. doi :10.1093/hmg/ddz227. PMC 7001603 . PMID  31595293. 
  14. ^ Walker LC, Rosen RF (julio de 2006). "Terapéutica del Alzheimer: ¿qué sigue después de los inhibidores de la colinesterasa?". Age and Ageing . 35 (4): 332–335. doi :10.1093/ageing/afl009. PMID  16644763.
  15. ^ Baxter EW, Conway KA, Kennis L, Bischoff F, Mercken MH, Winter HL, et al. (septiembre de 2007). "2-Amino-3,4-dihidroquinazolinas como inhibidores de BACE-1 (enzima de escisión de APP del sitio beta): uso de diseño basado en la estructura para convertir un hit micromolar en un lead nanomolar". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (18): 4261–4264. doi :10.1021/jm0705408. PMID  17685503.
  16. ^ "Se estrena el inhibidor de BACE de CoMentis". Abril de 2008. Archivado desde el original el 26 de septiembre de 2013. Consultado el 16 de julio de 2012 .
  17. ^ "Merck presenta los resultados de un ensayo clínico de fase I que evalúa el inhibidor de BACE MK-8931 en investigación en la Academia Estadounidense de Neurología". Abril de 2012. Archivado desde el original el 28 de julio de 2012.
  18. ^ "Merck inicia un estudio de fase II/III del inhibidor experimental de BACE, MK-8931, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Diciembre de 2012. Archivado desde el original el 27 de febrero de 2017. Consultado el 13 de diciembre de 2012 .
  19. ^ "AstraZeneca y Lilly anuncian una alianza para desarrollar y comercializar el inhibidor de BACE AZD3293 para la enfermedad de Alzheimer". 16 sep 2014. Archivado desde el original el 23 de septiembre de 2015 . Consultado el 8 de octubre de 2014 .
  20. ^ "AstraZeneca y Lilly pasan a la fase de ensayos clínicos a gran escala con un fármaco contra el Alzheimer". Reuters . Diciembre de 2014. Archivado desde el original el 25 de octubre de 2015 . Consultado el 30 de junio de 2017 .
  21. ^ "Actualización sobre los ensayos clínicos de fase III de lanabecestat". 12 de junio de 2018. Archivado desde el original el 5 de junio de 2022. Consultado el 20 de junio de 2018 .
  22. ^ Cheret C, Willem M, Fricker FR, Wende H, Wulf-Goldenberg A, Tahirovic S, et al. (julio de 2013). "Bace1 y Neuregulin-1 cooperan para controlar la formación y el mantenimiento de los husos musculares". The EMBO Journal . 32 (14): 2015–2028. doi :10.1038/emboj.2013.146. PMC 3715864 . PMID  23792428. 
  23. ^ Pettersson AF, Olsson E, Wahlund LO (2005). "Función motora en sujetos con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer temprana". Demencia y trastornos cognitivos geriátricos . 19 (5–6): 299–304. doi :10.1159/000084555. PMID  15785030. S2CID  36382718.
  24. ^ Roberds SL, Anderson J, Basi G, Bienkowski MJ, Branstetter DG, Chen KS, et al. (junio de 2001). "Los ratones knock-out de BACE son saludables a pesar de carecer de la actividad primaria de beta-secretasa en el cerebro: implicaciones para la terapia de la enfermedad de Alzheimer". Human Molecular Genetics . 10 (12): 1317–1324. doi : 10.1093/hmg/10.12.1317 . PMID  11406613.
  25. ^ Russo I, Babbitt S, Muralidharan V, Butler T, Oksman A, Goldberg DE (febrero de 2010). "Plasmepsin V otorga licencia a las proteínas de Plasmodium para su exportación al eritrocito huésped". Nature . 463 (7281): 632–6. Bibcode :2010Natur.463..632R. doi :10.1038/nature08726. PMC 2826791 . PMID  20130644. 
    • Resumen para legos en: "Los científicos encuentran el objetivo ideal para la terapia contra la malaria". ScienceDaily (nota de prensa). 4 de febrero de 2010.

Lectura adicional

  • Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). "Características estructurales de la memapsina 2 humana (beta-secretasa) y sus implicaciones biológicas y patológicas". Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 36 (12): 787–792. doi :10.1093/abbs/36.12.787. PMID  15592644.
  • Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB, et al. (2006). "Expresión y actividad de la enzima de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta en la enfermedad de Alzheimer". Biochemical Society Transactions . 33 (Pt 5): 1096–100. doi :10.1042/BST20051096. PMID  16246054. S2CID  44248549.
  • Dominguez DI, Hartmann D, De Strooper B (2006). "BACE1 y presenilina: dos aspartil proteasas inusuales implicadas en la enfermedad de Alzheimer". Enfermedades neurodegenerativas . 1 (4–5): 168–74. doi :10.1159/000080982. PMID  16908986. S2CID  26746944.
  • Zacchetti D, Chieregatti E, Bettegazzi B, Mihailovich M, Sousa VL, Grohovaz F, et al. (2007). "Expresión y actividad de BACE1: relevancia en la enfermedad de Alzheimer". Enfermedades Neurodegenerativas . 4 (2–3): 117–26. doi :10.1159/000101836. PMID  17596706. S2CID  32898359.
  • Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: A01.004
  • Beta-secretasa: molécula del mes Archivado el 21 de noviembre de 2012 en Wayback Machine , por David Goodsell, RCSB Protein Data Bank
  • Página de detalles del gen BACE1 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P56817 (Beta-secretasa humana 1) en el PDBe-KB .
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