Alfa secretasa
Familia de enzimas proteolíticas

Las alfa secretasas son una familia de enzimas proteolíticas que escinden la proteína precursora amiloide (APP) en su región transmembrana . Específicamente, las alfa secretasas escinden dentro del fragmento que da lugar al péptido beta amiloide asociado a la enfermedad de Alzheimer cuando la APP es procesada por beta secretasa y gamma secretasa . La vía de la alfa-secretasa es la vía de procesamiento predominante de la APP. Por lo tanto, la escisión de la alfa-secretasa impide la formación de beta amiloide y se considera parte de la vía no amiloidogénica en el procesamiento de la APP. Las alfa secretasas son miembros de la familia ADAM ('un dominio de desintegrina y metaloproteasa '), que se expresan en las superficies de las células y se anclan en la membrana celular . Varias de estas proteínas, en particular ADAM10 , se han identificado como poseedoras de actividad alfa-secretasa. Tras la escisión por alfa secretasas, la APP libera su dominio extracelular (un fragmento conocido como APPsα) en el entorno extracelular en un proceso conocido como desprendimiento de ectodominio . [1]

Escisión de APP a través de la secretasa alfa, beta y gamma; las funciones definidas en APP están coloreadas

ADAM10 consta de dos dominios proteicos , un dominio de desintegrina y un prodominio; sin embargo, solo el prodominio es necesario para el procesamiento de APP. [2] Otras proteínas ADAM, ADAM17 (también llamada TACE, enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-α ), [3] ADAM9 , [4] y ADAM19 [5] también se han identificado como alfa secretasas; la expresión extracelular de ADAM9 mutante (también conocida como MDC9 o meltrina gamma) que carece del dominio de anclaje a la membrana se ha sugerido como uno de los muchos medios posibles de prevención y tratamiento del Alzheimer explotando la vía de la alfa secretasa. [6] Se han observado dos modalidades distintas de actividad de la alfa-secretasa en las células; la actividad constitutiva ocurre principalmente en la superficie celular [ cita requerida ] y es independiente de los mecanismos reguladores dentro de la célula, mientras que la actividad regulada ocurre principalmente en el aparato de Golgi y depende de la actividad de la proteína quinasa C. Se cree que la actividad de la alfa-secretasa en el aparato de Golgi compite directamente con la vía de la beta-secretasa por los sustratos de la APP durante la maduración de las proteínas de membrana. [7] La ​​escisión de la superficie celular por la alfa-secretasa es muy rápida después de que la APP alcanza la superficie celular. [8]

La actividad de las alfa secretasas se ha visto implicada en la regulación del aprendizaje y la formación de la memoria . La liberación del ectodominio APPsα tiene efectos neurotróficos que contrarrestan la señalización apoptótica y promueven la formación de sinapsis , procesos que se regulan positivamente cuando se sobreexpresa ADAM10. [9] También se ha observado que la actividad de la alfa secretasa se regula positivamente en respuesta al péptido de señalización PACAP . [10]

Las alfa-secretasas relacionadas, incluida la ADAM10, también han sido implicadas en eventos de maduración similares para otras proteínas transmembrana como las proteínas MHC de clase I. Evidencias recientes sugieren que algunas de estas proteínas son procesadas primero a ectodominios por alfa secretasas y posteriormente escindidas por otro complejo de proteasas asociado con el Alzheimer , la gamma secretasa en su forma complejada con presenilina . [11] La vía Notch tiene muchas similitudes con el procesamiento de APP y también está regulada en parte por ADAM10. [12]

Referencias

  1. ^ Lammich, S; Kojro, E; Postina, R; Gilbert, S; Pfeiffer, R; Jasionowski, M; Haass, C; Fahrenholz, F (1999). "Escisión constitutiva y regulada de la proteína precursora amiloide de Alzheimer por una metaloproteasa desintegrina mediante alfa-secretasa". Proc Natl Acad Sci USA . 96 (7): 3922–7. Bibcode :1999PNAS...96.3922L. doi : 10.1073/pnas.96.7.3922 . PMC  22396 . PMID  10097139.
  2. ^ Fahrenholz, F; Gilbert, S; Kojro, E; Lammich, S; Postina, R (2000). "Actividad alfa-secretasa de la metaloproteasa desintegrina ADAM 10. Influencias de la estructura del dominio". Ann NY Acad Sci . 920 (1): 215–22. Bibcode :2000NYASA.920..215F. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06925.x. PMID  11193153. S2CID  33281087.
  3. ^ Detlev Ganten, Aloys Greither: Molekularmedizinische Grundlagen von altersspezifischen Erkrankungen , 2004, Springer-Verlag , ISBN 3-540-00858-6 
  4. ^ Asai, M; Hattori, C; Szabo, B; Sasagawa, N; Maruyama, K; Tanuma, S; Ishiura, S (2003). "Función putativa de ADAM9, ADAM10 y ADAM17 como APP alfa-secretasa". Biochem Biophys Res Commun . 301 (1): 231–5. doi :10.1016/S0006-291X(02)02999-6. PMID  12535668.
  5. ^ Tanabe, C; Hotoda, N; Sasagawa, N; Sehara-Fujisawa, A; Maruyama, K; Ishiura, S (2006). "ADAM19 está estrechamente asociado con la APP alfa-secretasa constitutiva de la enfermedad de Alzheimer en las células A172". Biochem Biophys Res Commun . 352 (1): 111–7. doi :10.1016/j.bbrc.2006.10.181. PMID  17112471.
  6. ^ Hotoda, N; Koike, H; Sasagawa, N; Ishiura, S (2002). "Una forma secretada de ADAM9 humana tiene una actividad alfa-secretasa para APP". Biochem Biophys Res Commun . 293 (2): 800–5. doi :10.1016/S0006-291X(02)00302-9. PMID  12054541.
  7. ^ Skovronsky, DM; Moore, DB; Milla, ME; Doms, RW; Lee, VM (2000). "La alfa-secretasa dependiente de la proteína quinasa C compite con la beta-secretasa por la escisión de la proteína precursora beta amiloide en la red trans-Golgi". J Biol Chem . 275 (4): 2568–75. doi : 10.1074/jbc.275.4.2568 . PMID  10644715.
  8. ^ De Strooper, B; Annaert, W (2000). "Procesamiento proteolítico y funciones biológicas celulares de la proteína precursora amiloide". J Cell Sci . 113 (11): 1857–70. doi :10.1242/jcs.113.11.1857. PMID  10806097.
  9. ^ Bell, KF; Zheng, L; Fahrenholz, F; Cuello, AC (2006). "La sobreexpresión de ADAM-10 aumenta la sinaptogénesis cortical". Neurobiol Aging . 29 (4): 554–65. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2006.11.004. PMID  17187903. S2CID  20807044.
  10. ^ Kojro, E; Postina, R; Buro, C; Meiringer, C; Gehrig-Burger, K; Fahrenholz, F (2006). "El neuropéptido PACAP promueve la vía de la alfa-secretasa para procesar la proteína precursora amiloide de Alzheimer". FASEB J . 20 (3): 512–4. doi : 10.1096/fj.05-4812fje . PMID  16401644. S2CID  21395371.
  11. ^ Carey, BW; Kim, DY; Kovacs, DM (2007). "Las peptidasas presenilina/gamma-secretasa y alfa-secretasa-like escinden proteínas MHC de clase I humanas". Biochem J . 401 (1): 121–7. doi :10.1042/bj20060847. PMC 1698663 . PMID  17150042. 
  12. ^ Hartmann, D; de Strooper, B; Serneels, L; Craessaerts, K; Herreman, A; Annaert, W; Umans, L; Lubke, T; Lena Illert, A; von Figura, K; Saftig, P (2002). "La desintegrina/metaloproteasa ADAM 10 es esencial para la señalización Notch pero no para la actividad de la alfa-secretasa en fibroblastos". Hum Mol Genet . 11 (21): 2615–24. doi : 10.1093/hmg/11.21.2615 . PMID  12354787.
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