Vía de señalización JAK-STAT
Vía de señalización biológica h

La vía de señalización JAK-STAT es una cadena de interacciones entre proteínas en una célula y está involucrada en procesos como la inmunidad , la división celular , la muerte celular y la formación de tumores . La vía comunica información de señales químicas fuera de una célula al núcleo celular , lo que resulta en la activación de genes a través del proceso de transcripción . Hay tres partes clave de la señalización JAK-STAT: las quinasas Janus (JAK), los transductores de señales y activadores de proteínas de transcripción (STAT) y los receptores (que se unen a las señales químicas). [1] La señalización JAK-STAT interrumpida puede provocar una variedad de enfermedades, como afecciones de la piel, cánceres y trastornos que afectan al sistema inmunológico. [1]

Estructura de los JAK y los STAT

Artículos principales: JAK y STAT

Hay cuatro proteínas JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3 y TYK2 . [1] Las JAK contienen un dominio FERM (aproximadamente 400 residuos), un dominio relacionado con SH2 (aproximadamente 100 residuos), un dominio quinasa (aproximadamente 250 residuos) y un dominio pseudoquinasa (aproximadamente 300 residuos). [2] El dominio quinasa es vital para la actividad de las JAK, ya que permite que las JAK fosforilen (agregen grupos fosfato a) las proteínas.

Hay siete proteínas STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B y STAT6 . [1] Las proteínas STAT contienen muchos dominios diferentes, cada uno con una función diferente, de los cuales la región más conservada es el dominio SH2 . [2] El dominio SH2 está formado por 2 hélices α y una lámina β y se forma aproximadamente a partir de los residuos 575-680. [2] [3] Las STAT también tienen dominios de activación transcripcional (TAD), que están menos conservados y se encuentran en el extremo C. [4] Además, las STAT también contienen: dominios de activación de tirosina, amino-terminal, enlazador, coiled-coil y de unión al ADN . [4]

Mecanismo

Una vez que un ligando se une al receptor, las JAK añaden fosfatos al receptor. A continuación, dos proteínas STAT se unen a los fosfatos y, a continuación, las JAK fosforilan las STAT para formar un dímero. El dímero entra en el núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de los genes diana.
Pasos clave de la vía JAK-STAT. La señalización JAK-STAT está formada por tres proteínas principales: receptores de superficie celular, quinasas Janus (JAK) y proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). Una vez que un ligando (triángulo rojo) se une al receptor, las JAK añaden fosfatos (círculos rojos) al receptor. Luego, dos proteínas STAT se unen a los fosfatos y, luego, las JAK fosforilan las STAT para formar un dímero. El dímero ingresa al núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de genes diana. El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: (1) un receptor (verde), que penetra la membrana celular; (2) la quinasa Janus (JAK) (amarilla), que está unida al receptor, y; (3) el transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) (azul), que lleva la señal al núcleo y al ADN. Los puntos rojos son fosfatos. Después de que la citocina se une al receptor, la JAK añade un fosfato al receptor (fosforila). Esto atrae a las proteínas STAT, que también están fosforiladas y se unen entre sí, formando un par (dímero). El dímero se desplaza hacia el núcleo, se une al ADN y provoca la transcripción de genes. Las enzimas que añaden grupos fosfato se denominan proteínas quinasas. [5]

La unión de varios ligandos , generalmente citocinas, como interferones e interleucinas , a los receptores de la superficie celular, hace que los receptores se dimericen, lo que acerca las JAK asociadas al receptor. [6] Luego, las JAK se fosforilan entre sí en residuos de tirosina ubicados en regiones llamadas bucles de activación , a través de un proceso llamado transfosforilación , que aumenta la actividad de sus dominios quinasa. [6] Luego, las JAK activadas fosforilan residuos de tirosina en el receptor, creando sitios de unión para proteínas que poseen dominios SH2 . [6] Luego, los STAT se unen a las tirosinas fosforiladas en el receptor usando sus dominios SH2, y luego son fosforilados en tirosina por las JAK, lo que hace que los STAT se disocien del receptor. [2] Al menos STAT5 requiere glicosilación en la treonina 92 ​​para una fuerte fosforilación de tirosina de STAT5. [7] Estos STAT activados forman heterodímeros u homodímeros , donde el dominio SH2 de cada STAT se une a la tirosina fosforilada del STAT opuesto, y el dímero luego se transloca al núcleo celular para inducir la transcripción de genes objetivo. [2] Los STAT también pueden ser fosforilados en tirosina directamente por las tirosina quinasas del receptor , pero como la mayoría de los receptores carecen de actividad quinasa incorporada, las JAK generalmente son necesarias para la señalización. [1]

Movimiento de STAT desde el citosol hasta el núcleo

Para pasar del citosol al núcleo , los dímeros STAT tienen que pasar a través de complejos de poros nucleares (NPC), que son complejos proteicos presentes a lo largo de la envoltura nuclear que controlan el flujo de sustancias dentro y fuera del núcleo. Para permitir que los STAT se muevan hacia el núcleo, una secuencia de aminoácidos en los STAT, llamada señal de localización nuclear (NLS), está unida por proteínas llamadas importinas . [4] Una vez que el dímero STAT (unido a las importinas) ingresa al núcleo, una proteína llamada Ran (asociada con GTP) se une a las importinas, liberándolas del dímero STAT. [8] El dímero STAT luego queda libre en el núcleo.

Parece que algunos STAT se unen a proteínas importinas específicas. Por ejemplo, las proteínas STAT3 pueden entrar al núcleo uniéndose a la importina α3 y a la importina α6. [9] Por otro lado, STAT1 y STAT2 se unen a la importina α5. [4] Los estudios indican que STAT2 requiere una proteína llamada factor regulador del interferón 9 (IRF9) para entrar al núcleo. [8] No se sabe mucho sobre la entrada nuclear de otros STAT, pero se ha sugerido que una secuencia de aminoácidos en el dominio de unión al ADN de STAT4 podría permitir la importación nuclear; además, STAT5 y STAT6 pueden unirse a la importina α3. [8] Además, STAT3, STAT5 y STAT6 pueden entrar al núcleo incluso si no están fosforilados en los residuos de tirosina. [8]

Papel de las modificaciones postraduccionales

Después de que las STAT se forman mediante la biosíntesis de proteínas , se les unen moléculas no proteicas, llamadas modificaciones postraduccionales . Un ejemplo de esto es la fosforilación de tirosina (que es fundamental para la señalización JAK-STAT), pero las STAT experimentan otras modificaciones que pueden afectar el comportamiento de las STAT en la señalización JAK-STAT. Estas modificaciones incluyen: metilación , acetilación y fosforilación de serina .

  • Metilación. STAT3 puede estar dimetilado (tener dos grupos metilo) en un residuo de lisina , en la posición 140, y se sugiere que esto podría reducir la actividad de STAT3. [10] Existe un debate sobre si STAT1 está metilado en un residuo de arginina (en la posición 31), y cuál podría ser la función de esta metilación. [11]
  • Acetilación. Se ha demostrado que STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 y STAT6 están acetilados. [12] STAT1 puede tener un grupo acetilo unido a las lisinas en las posiciones 410 y 413 y, como resultado, STAT1 puede promover la transcripción de genes apoptóticos, lo que desencadena la muerte celular. [12] La acetilación de STAT2 es importante para las interacciones con otros STAT y para la transcripción de genes antivirales. [4]

Se ha sugerido que la acetilación de STAT3 es importante para su dimerización, unión al ADN y capacidad de transcripción génica, y las vías IL-6 JAK-STAT que utilizan STAT3 requieren acetilación para la transcripción de los genes de respuesta a IL-6. [12] La acetilación de STAT5 en las lisinas en las posiciones 694 y 701 es importante para la dimerización eficaz de STAT en la señalización de prolactina . [13] Se sugiere que agregar grupos acetilo a STAT6 es esencial para la transcripción génica en algunas formas de señalización de IL-4 , pero no se conocen todos los aminoácidos que están acetilados en STAT6. [12]

  • Fosforilación de serina. La mayoría de los siete STAT (excepto STAT2) sufren fosforilación de serina. [2] Se ha demostrado que la fosforilación de serina de los STAT reduce la transcripción génica. [14] También es necesaria para la transcripción de algunos genes diana de las citocinas IL-6 e IFN-γ . [11] Se ha propuesto que la fosforilación de serina puede regular la dimerización de STAT1, [11] y que la fosforilación continua de serina en STAT3 influye en la división celular. [15]

Reclutamiento de coactivadores

Al igual que muchos otros factores de transcripción, los STAT son capaces de reclutar coactivadores como CBP y p300 , y estos coactivadores aumentan la tasa de transcripción de genes diana. [2] Los coactivadores pueden hacer esto haciendo que los genes en el ADN sean más accesibles a los STAT y reclutando proteínas necesarias para la transcripción de genes. La interacción entre los STAT y los coactivadores ocurre a través de los dominios de transactivación (TAD) de los STAT. [2] Los TAD en los STAT también pueden interactuar con las acetiltransferasas de histonas (HAT); [16] estas HAT agregan grupos acetilo a los residuos de lisina en las proteínas asociadas con el ADN llamadas histonas . Agregar grupos acetilo elimina la carga positiva en los residuos de lisina y, como resultado, hay interacciones más débiles entre las histonas y el ADN, lo que hace que el ADN sea más accesible a los STAT y permite un aumento en la transcripción de genes diana.

Integración con otras vías de señalización

Un ejemplo de la integración entre las vías de señalización JAK-STAT, MAPK/ERK y PI3K/AKT/mTOR. Las JAK fosforilan los receptores de citocinas que pueden unirse a una proteína llamada Grb2, que activa la señalización MAPK. MAPK también puede fosforilar STAT. Los receptores de citocinas fosforilados también pueden unirse a las proteínas PI3K, lo que activa la vía PI3K.
Un ejemplo de la integración entre las vías de señalización JAK-STAT, MAPK/ERK y PI3K/AKT/mTOR. Las JAK fosforilan los receptores de citocinas que pueden unirse a una proteína llamada Grb2. Grb2 luego activa las proteínas SOS que estimulan la señalización de MAPK. MAPK también puede fosforilar STAT. Los receptores de citocinas fosforilados también pueden unirse a PI3K, lo que permite la activación de AKT . ERK , STAT y Akt pueden interactuar con otras proteínas. El receptor no se muestra como un dímero, y solo un lado de los receptores se muestra fosforilado para simplificar

La señalización JAK-STAT puede interconectarse con otras vías de señalización celular, como la vía PI3K/AKT/mTOR . [17] Cuando las JAK se activan y fosforilan residuos de tirosina en los receptores, las proteínas con dominios SH2 (como las STAT) pueden unirse a las fosfotirosinas y las proteínas pueden llevar a cabo su función. Al igual que las STAT, la proteína PI3K también tiene un dominio SH2 y, por lo tanto, también puede unirse a estos receptores fosforilados. [17] Como resultado, la activación de la vía JAK-STAT también puede activar la señalización PI3K/AKT/mTOR.

La señalización JAK-STAT también puede integrarse con la vía MAPK/ERK . En primer lugar, una proteína importante para la señalización MAPK/ERK, llamada Grb2 , tiene un dominio SH2 y, por lo tanto, puede unirse a los receptores fosforilados por JAK (de manera similar a PI3K). [17] Grb2 funciona entonces para permitir que la vía MAPK/ERK progrese. En segundo lugar, una proteína activada por la vía MAPK/ERK, llamada MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno), puede fosforilar STAT, lo que puede aumentar la transcripción genética por STAT. [17] Sin embargo, aunque MAPK puede aumentar la transcripción inducida por STAT, un estudio indica que la fosforilación de STAT3 por MAPK puede reducir la actividad de STAT3. [18]

Un ejemplo de la integración de la señalización JAK-STAT con otras vías es la señalización del receptor de interleucina-2 (IL-2) en las células T. Los receptores de IL-2 tienen cadenas γ (gamma), que están asociadas con JAK3 , que luego fosforila tirosinas clave en la cola del receptor. [19] La fosforilación luego recluta una proteína adaptadora llamada Shc , que activa la vía MAPK/ERK, y esto facilita la regulación genética por STAT5 . [19]

Vía de señalización alternativa

También se ha sugerido un mecanismo alternativo para la señalización JAK-STAT. En este modelo, las quinasas que contienen el dominio SH2 pueden unirse a las tirosinas fosforiladas en los receptores y fosforilar directamente las STAT, lo que da como resultado la dimerización de las STAT. [6] Por lo tanto, a diferencia del mecanismo tradicional, las STAT pueden ser fosforiladas no solo por las JAK, sino también por otras quinasas unidas al receptor. Por lo tanto, si una de las quinasas (JAK o la quinasa alternativa que contiene SH2) no puede funcionar, la señalización aún puede ocurrir a través de la actividad de la otra quinasa. [6] Esto se ha demostrado experimentalmente. [20]

Papel en la señalización del receptor de citocinas

Dado que muchas JAK están asociadas con receptores de citocinas , la vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel importante en la señalización de los receptores de citocinas. Dado que las citocinas son sustancias producidas por células inmunes que pueden alterar la actividad de las células vecinas, los efectos de la señalización JAK-STAT suelen observarse con mayor intensidad en las células del sistema inmunológico. Por ejemplo, la activación de JAK3 en respuesta a IL-2 es vital para el desarrollo y la función de los linfocitos . [21] Además, un estudio indica que JAK1 es necesaria para llevar a cabo la señalización de los receptores de las citocinas IFNγ, IL-2, IL-4 e IL-10 . [22]

La vía JAK-STAT en la señalización del receptor de citocinas puede activar las STAT, que pueden unirse al ADN y permitir la transcripción de genes involucrados en la división, supervivencia, activación y reclutamiento de células inmunes. Por ejemplo, STAT1 puede permitir la transcripción de genes que inhiben la división celular y estimulan la inflamación . [2] Además, STAT4 puede activar las células NK (células asesinas naturales), y STAT5 puede impulsar la formación de glóbulos blancos . [2] [23] En respuesta a las citocinas, como IL-4, la señalización JAK-STAT también puede estimular STAT6 , que puede promover la proliferación de células B , la supervivencia de las células inmunes y la producción de un anticuerpo llamado IgE . [2]

Papel en el desarrollo

La señalización JAK-STAT desempeña un papel importante en el desarrollo animal. La vía puede promover la división de células sanguíneas, así como la diferenciación (el proceso por el cual una célula se vuelve más especializada). [24] En algunas moscas con genes JAK defectuosos, puede ocurrir una división excesiva de células sanguíneas, lo que puede resultar en leucemia . [25] La señalización JAK-STAT también se ha asociado con una división excesiva de glóbulos blancos en humanos y ratones. [24]

La vía de señalización también es crucial para el desarrollo ocular en la mosca de la fruta ( Drosophila melanogaster ). Cuando se producen mutaciones en los genes que codifican las JAK, algunas células del ojo pueden ser incapaces de dividirse y se ha demostrado que otras células, como las células fotorreceptoras , no se desarrollan correctamente. [24]

La eliminación completa de un JAK y un STAT en Drosophila causa la muerte de embriones de Drosophila , mientras que las mutaciones en los genes que codifican JAK y STAT pueden causar deformidades en los patrones corporales de las moscas, particularmente defectos en la formación de segmentos corporales. [24] Una teoría sobre cómo la interferencia con la señalización JAK-STAT podría causar estos defectos es que los STAT pueden unirse directamente al ADN y promover la transcripción de genes involucrados en la formación de segmentos corporales y, por lo tanto, al mutar JAK o STAT, las moscas experimentan defectos de segmentación. [26] Se han identificado sitios de unión de STAT en uno de estos genes, llamado even-skipped ( eve ), para apoyar esta teoría. [27] De todas las franjas de segmentos afectadas por mutaciones JAK o STAT, la quinta franja es la más afectada, las razones moleculares exactas detrás de esto aún se desconocen. [24]

Regulación

Dada la importancia de la vía de señalización JAK-STAT, en particular en la señalización de citocinas, existen diversos mecanismos que poseen las células para regular la cantidad de señalización que se produce. Tres grupos principales de proteínas que las células utilizan para regular esta vía de señalización son los inhibidores proteicos de STAT activado (PIAS), [28] las fosfatasas de tirosina proteica (PTP) [29] y los supresores de la señalización de citocinas (SOCS). [30] Los modelos computacionales de la señalización JAK-STAT basados ​​en las leyes de la cinética química han dilucidado la importancia de estos diferentes mecanismos reguladores en la dinámica de la señalización JAK-STAT. [31] [32] [33]

Inhibidores proteicos de STAT activados (PIAS)

Tres formas en las que las proteínas PIAS pueden inhibir la señalización JAK-STAT. La adición de un grupo SUMO a las STAT puede bloquear su fosforilación, lo que evita que las STAT entren en el núcleo. El reclutamiento de la histona desacetilasa puede eliminar los grupos acetilo de las histonas, lo que reduce la expresión génica. PIAS también puede evitar que las STAT se unan al ADN.
Tres formas en las que las proteínas PIAS pueden inhibir la señalización JAK-STAT. (A) La adición de un grupo SUMO a las STAT puede bloquear su fosforilación, lo que evita que las STAT entren al núcleo. (B) El reclutamiento de HDAC (histona desacetilasa) puede eliminar las modificaciones de acetilo en las histonas , lo que reduce la expresión génica. (C) Las PIAS también pueden evitar que las STAT se unan al ADN.

Las PIAS son una familia de proteínas de cuatro miembros formada por: PIAS1 , PIAS3 , PIASx y PIASγ . [34] Las proteínas añaden un marcador, llamado SUMO (pequeño modificador similar a la ubiquitina), a otras proteínas, como las JAK y las STAT, modificando su función. [34] Se ha demostrado que la adición de un grupo SUMO a STAT1 por parte de PIAS1 previene la activación de genes por parte de STAT1. [35] Otros estudios han demostrado que añadir un grupo SUMO a las STAT puede bloquear la fosforilación de las tirosinas en las STAT, evitando su dimerización e inhibiendo la señalización JAK-STAT. [36] También se ha demostrado que PIASγ impide el funcionamiento de STAT1. [37] Las proteínas PIAS también pueden funcionar impidiendo que las STAT se unan al ADN (y, por lo tanto, impidiendo la activación genética) y reclutando proteínas llamadas histonas desacetilasas (HDAC), que reducen el nivel de expresión genética. [34]

Proteína tirosina fosfatasas (PTP)

Dado que la adición de grupos fosfato a las tirosinas es una parte tan importante del funcionamiento de la vía de señalización JAK-STAT, la eliminación de estos grupos fosfato puede inhibir la señalización. Las PTP son tirosina fosfatasas, por lo que pueden eliminar estos fosfatos y evitar la señalización. Las tres PTP principales son SHP-1 , SHP-2 y CD45 . [38]

  • SHP-1 . SHP-1 se expresa principalmente en células sanguíneas . [39] Contiene dos dominios SH2 y un dominio catalítico (la región de una proteína que lleva a cabo la función principal de la proteína) - el dominio catalítico contiene la secuencia de aminoácidos VHCSAGIGRTG (una secuencia típica de las PTP). [40] Al igual que con todas las PTP, una serie de estructuras de aminoácidos son esenciales para su función: aminoácidos cisteína , arginina y glutamina conservados, y un bucle hecho de aminoácidos triptófano , prolina y aspartato (bucle WPD). [40] Cuando SHP-1 está inactivo, los dominios SH2 interactúan con el dominio catalítico, por lo que la fosfatasa no puede funcionar. [40] Sin embargo, cuando SHP-1 está activado, los dominios SH2 se alejan del dominio catalítico, exponiendo el sitio catalítico y, por lo tanto, permitiendo la actividad de la fosfatasa. [40] Luego, SHP-1 puede unirse y eliminar grupos fosfato de las JAK asociadas con los receptores, impidiendo la transfosforilación necesaria para que la vía de señalización progrese.

Un ejemplo de esto se observa en la vía de señalización JAK-STAT mediada por el receptor de eritropoyetina (EpoR). Aquí, SHP-1 se une directamente a un residuo de tirosina (en la posición 429) en EpoR y elimina los grupos de fosfato del JAK2 asociado al receptor. [41] La capacidad de SHP-1 para regular negativamente la vía JAK-STAT también se ha visto en experimentos con ratones que carecen de SHP-1. [42] Estos ratones experimentan características de enfermedades autoinmunes y muestran altos niveles de proliferación celular, que son características típicas de un nivel anormalmente alto de señalización JAK-STAT. [42] Además, la adición de grupos metilo al gen SHP-1 (que reduce la cantidad de SHP-1 producida) se ha relacionado con el linfoma (un tipo de cáncer de la sangre). [43]

Sin embargo, la SHP-1 también puede promover la señalización JAK-STAT. Un estudio de 1997 descubrió que la SHP-1 potencialmente permite mayores cantidades de activación de STAT, en lugar de reducir la actividad de STAT. [44] Aún se desconoce una comprensión molecular detallada de cómo la SHP-1 puede activar e inhibir la vía de señalización. [38]

  • SHP-2 . SHP-2 tiene una estructura muy similar a SHP-1, pero a diferencia de SHP-1, SHP-2 se produce en muchos tipos de células diferentes, no solo en células sanguíneas. [45] Los humanos tienen dos proteínas SHP-2, cada una compuesta de 593 y 597 aminoácidos. [40] Los dominios SH2 de SHP-2 parecen desempeñar un papel importante en el control de la actividad de SHP-2. Uno de los dominios SH2 se une al dominio catalítico de SHP-2, para evitar que SHP-2 funcione. [38] Luego, cuando una proteína con una tirosina fosforilada se une, el dominio SH2 cambia de orientación y SHP-2 se activa. [38] SHP-2 puede entonces eliminar grupos fosfato de JAK, STAT y los propios receptores, por lo que, como SHP-1, puede prevenir la fosforilación necesaria para que la vía continúe y, por lo tanto, inhibir la señalización JAK-STAT. Al igual que SHP-1, SHP-2 es capaz de eliminar estos grupos fosfato a través de la acción del bucle conservado de cisteína, arginina, glutamina y WPD. [40]

Se ha informado sobre la regulación negativa por SHP-2 en varios experimentos; un ejemplo ha sido al explorar la señalización JAK1 / STAT1 , donde SHP-2 puede eliminar grupos de fosfato de proteínas en la vía, como STAT1. [46] De manera similar, también se ha demostrado que SHP-2 reduce la señalización que involucra a las proteínas STAT3 y STAT5 , al eliminar grupos de fosfato. [47] [48]

Al igual que SHP-1, se cree que SHP-2 también promueve la señalización JAK-STAT en algunos casos, así como la inhibe. Por ejemplo, un estudio indica que SHP-2 puede promover la actividad de STAT5 en lugar de reducirla. [49] Además, otros estudios proponen que SHP-2 puede aumentar la actividad de JAK2 y promover la señalización JAK2/STAT5. [50] Todavía se desconoce cómo SHP2 puede inhibir y promover la señalización JAK-STAT en la vía JAK2/STAT5; una teoría es que SHP-2 puede promover la activación de JAK2, pero inhibir STAT5 al eliminar grupos fosfato de esta. [38]

  • CD45 . El CD45 se produce principalmente en las células sanguíneas. [4] En los seres humanos se ha demostrado que puede actuar sobre JAK1 y JAK3, [51] mientras que en ratones, el CD45 es capaz de actuar sobre todas las JAK. [52] Un estudio indica que el CD45 puede reducir la cantidad de tiempo en que la señalización JAK-STAT está activa. [52] Los detalles exactos de cómo funciona el CD45 aún se desconocen. [38]

Supresores de la señalización de citocinas (SOCS)

Hay ocho miembros proteicos de la familia SOCS : proteína que contiene el dominio SH2 inducible por citocinas (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 y SOCS7 ; cada proteína tiene un dominio SH2 y una región de 40 aminoácidos llamada caja SOCS. [53] La caja SOCS puede interactuar con varias proteínas para formar un complejo proteico, y este complejo puede causar la descomposición de las JAK y de los propios receptores, inhibiendo así la señalización JAK-STAT. [4] El complejo proteico hace esto al permitir que se agregue un marcador llamado ubiquitina a las proteínas, en un proceso llamado ubiquitinación , que indica que se descomponga una proteína. [54] Las proteínas, como las JAK y los receptores, luego se transportan a un compartimento en la célula llamado proteasoma , que lleva a cabo la descomposición de las proteínas. [54]

El SOCS también puede funcionar uniéndose a proteínas implicadas en la señalización JAK-STAT y bloqueando su actividad. Por ejemplo, el dominio SH2 del SOCS1 se une a una tirosina en el bucle de activación de las JAK, lo que evita que las JAK se fosforilen entre sí. [4] Los dominios SH2 del SOCS2, SOCS3 y CIS se unen directamente a los propios receptores. [54] Además, el SOCS1 y el SOCS3 pueden impedir la señalización JAK-STAT uniéndose a las JAK, utilizando segmentos denominados regiones inhibidoras de quinasas (KIR) y deteniendo la unión de las JAK a otras proteínas. [55] Los detalles exactos de cómo funcionan otros SOCS son menos conocidos. [4]

ReguladorRegulación positiva o negativaFunción
PTPSHP-1 y SHP-2 : Negativos, pero también podrían ser positivos. CD45 , PTP1B , TC-PTP : NegativosElimina grupos fosfato de receptores, JAK y STAT.
SOCNegativoSOCS1 y SOCS3 bloquean los sitios activos de las JAK mediante dominios KIR. SOCS2 , SOCS3 y CIS pueden unirse a receptores. SOCS1 y SOCS3 pueden enviar señales a las JAK y al receptor para su degradación.
PIASNegativoAñadir el grupo SUMO a los STAT para inhibir su actividad. Reclutar histonas desacetilasas para reducir la expresión génica. Prevenir la unión de los STAT al ADN.

Importancia clínica

Dado que la vía JAK-STAT desempeña un papel importante en muchos procesos fundamentales, como la apoptosis y la inflamación , las proteínas disfuncionales en la vía pueden provocar una serie de enfermedades. Por ejemplo, las alteraciones en la señalización de JAK-STAT pueden provocar cáncer y enfermedades que afectan al sistema inmunológico, como el trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID). [56]

Psoriasis en un par de manos. La enfermedad puede ser causada por una señalización JAK-STAT defectuosa.
La psoriasis en las manos puede ser causada por una señalización JAK-STAT defectuosa.

JAK3 se puede utilizar para la señalización de IL-2 , IL-4 , IL-15 e IL-21 (así como otras citocinas); por lo tanto, los pacientes con mutaciones en el gen JAK3 a menudo experimentan problemas que afectan a muchos aspectos del sistema inmunológico. [57] [58] Por ejemplo, JAK3 no funcional causa SCID, lo que resulta en que los pacientes no tengan células NK , células B o células T , y esto haría que los individuos con SCID sean susceptibles a la infección. [58] Se ha demostrado que las mutaciones de la proteína STAT5 , que puede enviar señales con JAK3, resultan en trastornos autoinmunes . [59]

Se ha sugerido que los pacientes con mutaciones en STAT1 y STAT2 suelen tener más probabilidades de desarrollar infecciones por bacterias y virus. [60] Además, las mutaciones de STAT4 se han asociado con la artritis reumatoide y las mutaciones de STAT6 están vinculadas con el asma . [61] [62]

Los pacientes con una vía de señalización JAK-STAT defectuosa también pueden experimentar trastornos de la piel. Por ejemplo, los receptores de citocinas no funcionales y la sobreexpresión de STAT3 se han asociado con la psoriasis (una enfermedad autoinmune asociada con piel roja y escamosa). [58] STAT3 juega un papel importante en la psoriasis, ya que STAT3 puede controlar la producción de receptores IL-23 , e IL-23 puede ayudar al desarrollo de células Th17 , y las células Th17 pueden inducir psoriasis. [63] Además, dado que muchas citocinas funcionan a través del factor de transcripción STAT3, STAT3 juega un papel importante en el mantenimiento de la inmunidad de la piel . [58] Además, debido a que los pacientes con mutaciones del gen JAK3 no tienen células T, células B o células NK funcionales, tendrían más probabilidades de desarrollar infecciones de la piel.

Cáncer

El cáncer implica un crecimiento celular anormal e incontrolable en una parte del cuerpo. Por lo tanto, dado que la señalización JAK-STAT puede permitir la transcripción de genes involucrados en la división celular, un efecto potencial de la señalización JAK-STAT excesiva es la formación de cáncer. Los altos niveles de activación de STAT se han asociado con el cáncer; en particular, las altas cantidades de activación de STAT3 y STAT5 se vinculan principalmente a tumores más peligrosos. [64] Por ejemplo, demasiada actividad de STAT3 se ha asociado con el aumento de la probabilidad de que el melanoma (cáncer de piel) regrese después del tratamiento y los niveles anormalmente altos de actividad de STAT5 se han relacionado con una mayor probabilidad de muerte del paciente por cáncer de próstata . [65] [64] La señalización JAK-STAT alterada también puede estar involucrada en el desarrollo de cáncer de mama . La señalización JAK-STAT en las glándulas mamarias (ubicadas dentro de los senos) puede promover la división celular y reducir la apoptosis celular durante el embarazo y la pubertad, y por lo tanto, si se activa excesivamente, puede formarse cáncer. [66] La alta actividad de STAT3 juega un papel importante en este proceso, ya que puede permitir la transcripción de genes como BCL2 y c-Myc , que están involucrados en la división celular. [66]

Las mutaciones en JAK2 pueden provocar leucemia y linfoma . [6] En concreto, se ha propuesto que las mutaciones en los exones 12, 13, 14 y 15 del gen JAK2 sean un factor de riesgo para el desarrollo de linfoma o leucemia. [6] Además, las mutaciones de STAT3 y STAT5 pueden aumentar la señalización de JAK-STAT en las células NK y T, lo que promueve una proliferación muy alta de estas células y aumenta la probabilidad de desarrollar leucemia. [66] Además, una vía de señalización de JAK-STAT mediada por la eritropoyetina (EPO), que normalmente permite el desarrollo de glóbulos rojos, puede estar alterada en pacientes con leucemia. [67]

COVID-19

Liberación de citocinas a través de la activación de la vía de señalización JAK/STAT después de la infección por SARS-Cov-2, lo que provoca SDRA relacionado con la COVID-19 . [68]

La vía del transductor de señales/Janus quinasa (JAK) y del activador de la transcripción ( STAT ) estuvieron en el centro de atención por impulsar la hiperinflamación en la COVID-19 , es decir, la infección por SARS-CoV-2 desencadena la hiperinflamación a través de la vía JAK/STAT, lo que resulta en el reclutamiento de células dendríticas , macrófagos y células asesinas naturales (NK), así como la diferenciación de células B y células T que progresan hacia la tormenta de citocinas . [68]

Tratos

Dado que la señalización excesiva de JAK-STAT es responsable de algunos cánceres y trastornos inmunológicos, se han propuesto inhibidores de JAK como fármacos para la terapia. Por ejemplo, para tratar algunas formas de leucemia, la focalización e inhibición de las JAK podría eliminar los efectos de la señalización de EPO y tal vez prevenir el desarrollo de la leucemia. [67] Un ejemplo de un fármaco inhibidor de JAK es el ruxolitinib , que se utiliza como inhibidor de JAK2. [64] También se están desarrollando inhibidores de STAT, y muchos de los inhibidores se dirigen a STAT3. [66] Se ha informado de que las terapias que se dirigen a STAT3 pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. [66] Otro fármaco, llamado tofacitinib , se ha utilizado para el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide, y ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [56]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD (abril de 2002). "Señalización de citocinas en 2002: nuevas sorpresas en la vía Jak/Stat". Cell . 109 Suppl (Suppl): S121-31. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00701-8 . PMID  11983158. S2CID  8251837.
  • JAK-STAT, revista revisada por pares publicada por Landes Bioscience
  • Vía Jak/Stat (humana) en wikipathways Archivado el 6 de febrero de 2018 en Wayback Machine
  • Sitio web del Programa de Investigación Especial de Austria (SFB) sobre la señalización Jak STAT
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