SHC1
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| Identificadores | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alias | SHC1 , SHC, SHCA, proteína adaptadora SHC 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identificaciones externas | OMIM : 600560; MGI : 98296; HomoloGene : 7934; Tarjetas genéticas : SHC1; OMA :SHC1 - ortólogos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Wikidatos | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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La proteína transformadora de SHC 1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SHC1 . [5] Se ha descubierto que la SHC es importante en la regulación de la apoptosis y la resistencia a los fármacos en células de mamíferos.
SCOP clasifica la estructura 3D como perteneciente a la familia de dominios SH2 .
Gen y expresión
El gen SHC1 se encuentra en el cromosoma 1 y codifica 3 isoformas proteicas principales: p66SHC, p52SHC y p46SHC. Estas proteínas difieren en actividad y ubicaciones subcelulares, p66 es la más larga y mientras que p52 y p46 vinculan el receptor de tirosina quinasa activado a la vía RAS. [6] La proteína SHC1 también actúa como una proteína de andamiaje que se utiliza en los receptores de la superficie celular. [7] Las tres proteínas que codifica SHC1 tienen pesos moleculares claramente diferentes. [8] Las tres proteínas SHC1 comparten la misma disposición de dominios que consiste en un dominio de unión a fosfotirosina (PTB) N-terminal y un dominio de homología Src2 (SH2) C-terminal. Ambos dominios de las tres proteínas pueden unirse a proteínas fosforiladas en tirosina, pero son diferentes en sus especificidades de unión a fosfopéptidos. [9] P66SHC se caracteriza por tener un dominio CH2 N-terminal adicional. [9]
Función
La sobreexpresión de las proteínas SHC se asocia con la mitogénesis, carcinogénesis y metástasis del cáncer. [8] La SHC y sus proteínas adaptadoras transmiten la señalización de los receptores de la superficie celular, como EGFR, erbV-2 y receptores de insulina. p52SHC y p46SHC activan la vía Ras-ERK. p66SHC inhibe la actividad de ERK1/2 y antagoniza las capacidades mitogénicas y de supervivencia de las líneas celulares Jurkat de linfoma T. [8] Un aumento de p66SHC promueve la apoptosis inducida por estrés. [8] p66SHC también está funcionalmente involucrado en la regulación de la apoptosis oxidativa e inducida por estrés, mediando la acción de los esteroides a través de la vía de señalización redox. P52SHC y p66SHC se han encontrado en el cáncer regulado por hormonas esteroides y hacen metástasis. [8]
Vía del EGFR
Se ha descubierto que SHC1 actúa en la señalización de información después de la estimulación del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los receptores de tirosina quinasa activados, en la superficie celular, utilizan proteínas como SHC1 que contienen dominios de unión a fosfotirosina. Después de la estimulación con EGF, SHC1 se une a grupos de proteínas que activan vías de supervivencia. Esta activación es seguida por una subred de proteínas que se unen a SHC1 y están involucradas en la reorganización del citoesqueleto, el tráfico y la terminación de la señal. PTPN122 actúa entonces como un interruptor para convertir SHC1 en vías mediadas por SgK269 que regulan la invasión celular y la morfogénesis. [7] SHC1 no es una proteína de andamiaje estática, una proteína que no se mueve ni cambia con el tiempo, es dinámica a medida que cambia la conformación y modifica la salida de señalización de EGFR con el tiempo. [10]
Regulación del MCT-1
Las proteínas SHC están reguladas diferencialmente por el MCT-1 (Multiple Copies in T-cell malignancy). Esta regulación afecta la vía SHC-Ras-ERK. [8] Con la reducción de MCT-1, la activación de fósforo de Ras, MEK y ERk ½ también se redujo, esta reducción en ERK también afecta a la ciclina D1. La expresión de las proteínas SHC (las tres) también se redujo drásticamente con la reducción de MCT-1, debido a esto se piensa que MCT-1 actúa como un inductor de la transcripción del gen SHC. Se ha descubierto que p66SHC es la proteína que se ve más afectada por MCT-1. La expresión de SHC regulada a la baja en procesos tumorigénicos se identifica después del agotamiento de MCT-1. Al bloquear la actividad de MCT-1, esto podría inhibir la cascada de señalización de SHC y la oncogenicidad y tumorigenicidad que están reguladas por la expresión de SHC. [8]
Estrés oxidativo
El estrés oxidativo se produce cuando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) es mayor que su catabolismo. La producción de ROS por parte de las mitocondrias está regulada por muchos factores diversos, incluido el SHC1. [11] Las proteínas SHC están reguladas por la fosforilación de tirosina y son parte del factor de crecimiento y la activación de ERK inducida por estrés. Se han realizado hallazgos que sugieren una correlación entre la esperanza de vida y la respuesta al estrés oxidativo. La resistencia selectiva al estrés oxidativo y la esperanza de vida prolongada se han relacionado con p66SHC. [12]
Esperanza de vida
Existe un vínculo entre el estrés oxidativo, la expectativa de vida y p66SHC [12] en ratones, debido a esta relación, el gen SHC se ha relacionado con la longevidad y el aumento de la expectativa de vida del ratón. [13] Se ha propuesto que SHC1 modula la expectativa de vida y la respuesta al estrés a través del receptor similar a la insulina DAF-2 de la vía IIS. El SHC-1 puede interactuar directamente con el DAF-2 in vitro. [9]
Metabolismo del p66SHC
La p66SHC actúa como una enzima redox vinculada a la muerte celular apoptótica. La p66SHC se ha relacionado con el sistema sirtuina-1 y se ha asociado con el daño y la reparación endotelial. Esta relación también está relacionada con la homeostasis vascular y el estrés oxidativo. [14] La p66SHC puede verse alterada por cambios en el metabolismo de la glucosa y la senescencia vascular. Cuando la proteína quinasa C es inducida por la hiperglucemia, se induce la p66SHC, lo que luego conduce al estrés oxidativo. Cuando la proteína C activada por la proteasa coagulada inhibe la p66SHC, se produce un efecto citoprotector sobre la nefropatía diabética en los riñones. Cuando se produce una mutación como la deleción de p66SHC, se reduce la muerte de los cardiomiocitos y se preserva un grupo de células madre cardíacas del daño oxidativo, lo que previene la miocardiopatía diabética. La deleción de p66SHC también protege de las lesiones cerebrales por isquemia/reperfusión a través de la producción atenuada de radicales libres. [14]
Importancia clínica
La activación de la señalización de SHC está implicada en la tumorigenicidad en células cancerosas, por lo que existe la posibilidad de utilizar SHC como marcador pronóstico cuando se apunta al tratamiento del cáncer. [8] SHC1 interactúa con SgK269, que es un miembro de la red de señalización de la quinasa Src que caracteriza a las células basales del cáncer de mama. Cuando SgK269 se sobreexpresa en las células epiteliales mamarias, promueve el crecimiento celular y podría contribuir a la progresión de cánceres de mama agresivos. [15] En el cáncer de próstata y ovario, el aumento de la expresión de p66Shc parece promover la proliferación celular. [16] y la tumorigenicidad, particularmente en xenoinjertos de cáncer de próstata . [17] Este efecto tumorigénico está relacionado con su capacidad para aumentar el estrés redox en estas células cancerosas. [18]
Referencias
- ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160691 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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Lectura adicional
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