Trypanosoma brucei
Especies de parásitos protozoarios

Trypanosoma brucei
"Trypanosoma brucei brucei" TREU667 (forma del torrente sanguíneo, imagen de contraste de fase. La barra negra indica 10 µm).
T. b. brucei TREU667 (forma del torrente sanguíneo, imagen de contraste de fase . La barra negra indica 10 µm).
Clasificación científica Editar esta clasificación
Dominio:Eucariota
Filo:Euglenozoos
Clase:Cinetoplasta
Orden:Tripanosomatida
Familia:Tripanosomátidos
Género:Tripanosoma
Especies:
T. brucei
Nombre binomial
Trypanosoma brucei
Plimmer y Bradford, 1899
Subespecie
  • Trypanosoma brucei brucei
  • Trypanosoma brucei gambiense
  • Trypanosoma brucei rhodesiense

Trypanosoma brucei es una especie de kinetoplastido parásito perteneciente al género Trypanosoma que está presente en África subsahariana . A diferencia de otros parásitos protozoarios que normalmente infectan células sanguíneas y tisulares, es exclusivamente extracelular y habita en el plasma sanguíneo y fluidos corporales. [1] Provoca enfermedades mortales transmitidas por vectores: tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño en humanos, y tripanosomiasis animal o nagana en bovinos y caballos. [2] Es un complejo de especies agrupadas en tres subespecies: T. b. brucei , T. b. gambiense y T. b. rhodesiense . [3] El primero es un parásito de mamíferos no humanos y causa nagana , mientras que los dos últimos son zoonóticos infectando tanto a humanos como a animales y causan tripanosomiasis africana.

T. brucei se transmite entre huéspedes mamíferos por un insecto vector que pertenece a diferentes especies de mosca tsé-tsé ( Glossina ). La transmisión se produce por picadura durante la alimentación de sangre del insecto. Los parásitos experimentan cambios morfológicos complejos a medida que se mueven entre insectos y mamíferos a lo largo de su ciclo de vida. Las formas del torrente sanguíneo de los mamíferos se destacan por sus proteínas de superficie celular, glucoproteínas de superficie variantes , que experimentan una notable variación antigénica , lo que permite la evasión persistente de la inmunidad adaptativa del huésped que conduce a una infección crónica. T. brucei es uno de los pocos patógenos conocidos que cruzan la barrera hematoencefálica . [4] Existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias farmacológicas, ya que los tratamientos actuales pueden tener efectos secundarios graves y pueden resultar fatales para el paciente. [5]

Aunque históricamente no se los ha considerado subespecies de T. brucei debido a sus diferentes medios de transmisión, presentación clínica y pérdida de ADN del cinetoplasto , los análisis genéticos revelan que T. equiperdum y T. evansi evolucionaron a partir de parásitos muy similares a T. b. brucei y se cree que son miembros del clado brucei . [6]

El parásito fue descubierto en 1894 por Sir David Bruce , en cuyo honor se le dio el nombre científico en 1899. [7] [8]

Historia y descubrimiento

Registros tempranos

La enfermedad del sueño en animales se describía en escritos del antiguo Egipto. Durante la Edad Media, los comerciantes árabes notaron la prevalencia de la enfermedad del sueño entre los africanos y sus perros. [9] Fue una de las principales enfermedades infecciosas en el sur y este de África en el siglo XIX. [10] El reino zulú (ahora parte de Sudáfrica) se vio gravemente afectado por la enfermedad, que los británicos conocieron como nagana , [2] una palabra zulú que significa estar deprimido o abatido de espíritu. En otras partes de África, los europeos la llamaban la "enfermedad de la mosca". [11] [12]

Un hombre con enfermedad del sueño en la isla de Buruma, Uganda.

John Aktins, un cirujano naval inglés, dio la primera descripción médica de la enfermedad del sueño humana en 1734. Atribuyó las muertes que llamó "moquillo somnoliento" en Guinea a la infección. [13] Otro médico inglés, Thomas Masterman Winterbottom, dio una descripción más clara de los síntomas en Sierra Leona en 1803. [14] Winterbottom describió una característica clave de la enfermedad como ganglios linfáticos cervicales posteriores inflamados y los esclavos que desarrollaban tales inflamaciones eran declarados no aptos para el comercio. [13] El síntoma se conoce epónimamente como "signo de Winterbottom". [15]

Descubrimiento del parásito

En 1894, el Cuerpo Médico del Ejército Real designó a David Bruce , que en ese momento era profesor adjunto de patología en la Escuela Médica del Ejército en Netley con un rango de capitán en el ejército, para investigar una enfermedad conocida como nagana en Sudáfrica. La enfermedad causó graves problemas entre el ganado local y los caballos del ejército británico. [3] El 27 de octubre de 1894, Bruce y su esposa microbióloga Mary Elizabeth Bruce ( née Steele) se mudaron a Ubombo Hill , donde la enfermedad era más prevalente. [16]

Al sexto día de investigación, Bruce identificó parásitos en la sangre de vacas enfermas. Inicialmente los señaló como una especie de filaria (pequeños gusanos redondos), pero a finales de año estableció que los parásitos eran "hematozoos" (protozoos) y eran la causa de la nagana . [3] Fue el descubrimiento de Trypanosoma brucei. [17] El nombre científico fue creado por los zoólogos británicos Henry George Plimmer y John Rose Bradford en 1899 como Trypanosoma brucii debido a un error de imprenta. [3] [18] El género Trypanosoma ya fue introducido por el médico húngaro David Gruby en su descripción de T. sanguinis, una especie que descubrió en las ranas en 1843. [19]

Brotes

En Uganda, el primer caso de infección humana se registró en 1898. [10] Fue seguido por un brote en 1900. [20] Para 1901, se volvió grave con un número de muertos estimado en alrededor de 20.000. [21] Más de 250.000 personas murieron en la epidemia que duró dos décadas. [20] La enfermedad comúnmente popularizada como "letargo negro". [22] [23] No se sabía si la enfermedad del sueño humana y la nagana eran similares o si las dos enfermedades eran causadas por parásitos similares. [24] Incluso las observaciones de Forde y Dutton no indicaron que el tripanosoma estuviera relacionado con la enfermedad del sueño. [25]

Comisión de la enfermedad del sueño

El 10 de mayo de 1902, la Royal Society constituyó una Comisión de la Enfermedad del Sueño de tres miembros para investigar la epidemia en Uganda. [26] La Comisión estaba compuesta por George Carmichael Low de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres como líder, su colega Aldo Castellani y Cuthbert Christy , un oficial médico de servicio en Bombay, India. [27] [28] En ese momento, se mantenía un debate sobre la etiología, algunos favorecían una infección bacteriana mientras que otros creían que era una infección por helmintos . [29] La primera investigación se centró en Filaria perstans (más tarde rebautizada como Mansonella perstans ), un pequeño gusano redondo transmitido por moscas, y bacterias como posibles causas, solo para descubrir que la epidemia no estaba relacionada con estos patógenos. [30] [31] El equipo fue descrito como un "grupo heterogéneo" [31] y un "grupo extraño", [32] y la expedición "un fracaso". [21] Low, cuya conducta fue descrita como "truculenta y propensa a ofenderse", abandonó la Comisión y África después de tres meses. [33]

En febrero de 1902, el Ministerio de Guerra británico , a petición de la Royal Society, nombró a David Bruce para dirigir la segunda Comisión de la Enfermedad del Sueño. [34] Con David Nunes Nabarro (del University College Hospital ), Bruce y su esposa se unieron a Castellani y Christy el 16 de marzo. [31] En noviembre de 1902, Castellani había encontrado los tripanosomas en el líquido cefalorraquídeo de una persona infectada. Estaba convencido de que el tripanosoma era el parásito causante de la enfermedad del sueño. Al igual que Low, su conducta ha sido criticada y la Royal Society se negó a publicar su informe. Se enfureció aún más cuando Bruce le aconsejó que no sacara conclusiones precipitadas sin más evidencias, ya que había muchos otros parásitos a considerar. [26] Castellani abandonó África en abril y publicó su informe como "Sobre el descubrimiento de una especie de Trypanosoma en el líquido cefalorraquídeo de casos de enfermedad del sueño" en The Lancet . [35] Para entonces, la Royal Society ya había publicado el informe. [36] En agosto de 1903, Bruce y su equipo establecieron que la enfermedad era transmitida por la mosca tsé-tsé , Glossina palpalis. [37] Sin embargo, Bruce no entendía el ciclo de vida del tripanosoma y creía que los parásitos simplemente se transmitían de una persona a otra. [9]

Casi al mismo tiempo, Alemania envió un equipo expedicionario dirigido por Robert Koch para investigar la epidemia en Togo y África Oriental. En 1909, uno de los miembros del equipo, Friedrich Karl Kleine descubrió que el parásito tenía etapas de desarrollo en las moscas tsé-tsé. [9] Bruce, en la tercera Comisión de la Enfermedad del Sueño (1908-1912) que incluía a Albert Ernest Hamerton, HR Bateman y Frederick Percival Mackie , estableció el ciclo de desarrollo básico por el que debe pasar el tripanosoma en la mosca tsé-tsé . [38] [39] Una pregunta abierta, señalada por Bruce en esta etapa, era cómo el tripanosoma encuentra su camino hacia las glándulas salivales. Muriel Robertson , [40] [41] en experimentos realizados entre 1911 y 1912, estableció cómo los tripanosomas ingeridos finalmente llegan a las glándulas salivales de la mosca.

Descubrimiento de los tripanosomas humanos

El cirujano colonial británico Robert Michael Forde fue el primero en encontrar el parásito en humanos. Lo encontró en un capitán de barco de vapor inglés que fue ingresado en un hospital en Bathurst, Gambia, en 1901. [9] Su informe de 1902 indica que creía que se trataba de una especie de gusano filarial. [14] A partir de la misma persona, el colega de Forde, Joseph Everett Dutton, lo identificó como un protozoo perteneciente al género Trypanosoma. [3] Conociendo las características distintivas, Dutton propuso un nuevo nombre para la especie en 1902:

En la actualidad es imposible decidir definitivamente sobre la especie, pero si en estudios más profundos se descubriera que difiere de otros tripanosomas que producen enfermedades, sugeriría que se le llame Trypanosoma gambiense. [42]

Otro tripanosoma humano (ahora llamado T. brucei rhodesiense ) fue descubierto por los parasitólogos británicos John William Watson Stephens y Harold Benjamin Fantham. [9] En 1910, Stephens notó en su infección experimental en ratas que el tripanosoma, obtenido de un individuo de Rodesia del Norte (más tarde Zambia), no era el mismo que el T. gambiense . La fuente del parásito, un inglés que viajaba por Rodesia, fue encontrado con los parásitos sanguíneos en 1909, y fue transportado y admitido en el Royal Southern Hospital en Liverpool bajo el cuidado de Ronald Ross . [3] Fantham describió la morfología del parásito y descubrió que era un tripanosoma diferente. [43] [44]

Especies

T. brucei es un complejo de especies que incluye:

  1. T. brucei gambiense , que causa tripanosomiasis crónica de aparición lenta en humanos. Es más común en África central y occidental, donde se cree que los humanos son el reservorio principal . [45] En 1973, David Hurst Molyneux fue el primero en encontrar una infección de esta cepa en animales salvajes y domésticos . [46] [47] Desde 2002, hay varios informes que muestran que los animales, incluido el ganado , también están infectados. [47] Es responsable del 98% de todas las tripanosomiasis africanas humanas, [48] y es aproximadamente 100% mortal. [49]
  2. T. brucei rhodesiense , que causa tripanosomiasis aguda de aparición rápida en humanos. Es un parásito altamente zoonótico, que prevalece en el sur y el este de África, donde se cree que los animales de caza y el ganado son el reservorio principal. [45] [48]
  3. T. brucei brucei , que causa tripanosomiasis animal , junto con otras especies de Trypanosoma . T. b. brucei no es infecciosa para los humanos debido a su susceptibilidad a la lisis por el factor lítico 1 del tripanosoma (TLF-1). [50] [51] Sin embargo, está estrechamente relacionado con la subespecie infecciosa para humanos y comparte características fundamentales con ella. [52] Solo en raras ocasiones T. b. brucei puede infectar a un humano. [53]

Las subespecies no se pueden distinguir por su estructura, ya que todas son idénticas bajo microscopios. La ubicación geográfica es la principal distinción. [48] Se han desarrollado marcadores moleculares para la identificación individual. El gen asociado a la resistencia sérica ( SRA ) se utiliza para diferenciar T. b. rhodesiense de otras subespecies. [54] El gen TgsGP , que se encuentra solo en T. b. gambiense tipo 1, también es una distinción específica entre cepas de T. b. gambiense . [55]

Las subespecies carecen de muchas de las características que comúnmente se consideran necesarias para constituir una monofilia . [56] Como tal, Lukeš et al. , 2022 propone una nueva polifilia por ecotipo . [56]

Etimología

El nombre del género se deriva de dos palabras griegas: τρυπανον ( trypanon o trupanon ), que significa "barrenador" o "barrena", en referencia al movimiento similar al de un sacacorchos; [57] y σῶμα ( sôma ), que significa "cuerpo". [58] [59] El nombre específico proviene de David Bruce, quien descubrió los parásitos en 1894. [7] [8] Las subespecies, las cepas humanas, reciben su nombre de las regiones de África donde se identificaron por primera vez: T. brucei gambiense fue descrita por un inglés en Gambia en 1901; T. brucei rhodesiense fue encontrada por otro inglés en Rhodesia del Norte en 1909. [3]

Estructura

Micrografía en falso color realizada con microscopio electrónico de barrido (SEM) de la forma procíclica que se encuentra en el intestino medio de la mosca tsé-tsé. El cuerpo celular se muestra en naranja y el flagelo en rojo. 84 píxeles/μm.

T. brucei es una célula eucariota unicelular típica , y mide de 8 a 50 μm de longitud. Tiene un cuerpo alargado que tiene una forma aerodinámica y cónica. Su membrana celular (llamada película) encierra los orgánulos celulares, incluyendo el núcleo , las mitocondrias , el retículo endoplasmático , el aparato de Golgi y los ribosomas . Además, hay un orgánulo inusual llamado cinetoplasto , que es un complejo de miles de mitocondrias. [60] El cinetoplasto se encuentra cerca del cuerpo basal con el que es indistinguible bajo el microscopio. Del cuerpo basal surge un solo flagelo que corre hacia el extremo anterior. A lo largo de la superficie del cuerpo, el flagelo está unido a la membrana celular formando una membrana ondulada. Solo la punta del flagelo está libre en el extremo anterior. [61] La superficie celular de la forma del torrente sanguíneo presenta una densa capa de glicoproteínas de superficie variantes (VSG) que se reemplaza por una capa igualmente densa de prociclinas cuando el parásito se diferencia en la fase procíclica en el intestino medio de la mosca tsé-tsé. [62]

Las seis morfologías principales de los tripanosomátidos. Las diferentes etapas del ciclo de vida de T. brucei se dividen en las categorías morfológicas de tripomastigotes y epimastigotes.

Los tripanosomátidos muestran varias clases diferentes de organización celular, de las cuales dos son adoptadas por T. brucei en diferentes etapas del ciclo de vida: [61]

  • Epimastigote , que se encuentra en la mosca tsé-tsé. Su cinetoplasto y cuerpo basal se encuentran por delante del núcleo, con un flagelo largo adherido a lo largo del cuerpo celular. El flagelo comienza en el centro del cuerpo.
  • Tripomastigote , que se encuentra en huéspedes mamíferos. El cinetoplasto y el cuerpo basal se encuentran en la parte posterior del núcleo. El flagelo surge del extremo posterior del cuerpo.
Estructura flagelar

Estos nombres se derivan del griego mastig- , que significa látigo , en referencia al flagelo del tripanosoma, que tiene forma de látigo. El flagelo del tripanosoma tiene dos estructuras principales. Está formado por un axonema flagelar típico, que se encuentra paralelo a la varilla paraflagelar, [63] una estructura reticular de proteínas exclusiva de los cinetoplastos , los euglenoides y los dinoflagelados . [64] [65]

Los microtúbulos del axonema flagelar se encuentran en la disposición normal 9+2, orientados con el + en el extremo anterior y el − en el cuerpo basal. La estructura del citoesqueleto se extiende desde el cuerpo basal hasta el cinetoplasto. El flagelo está unido al citoesqueleto del cuerpo celular principal por cuatro microtúbulos especializados, que corren paralelos y en la misma dirección que la tubulina flagelar. [66] [67]

La función flagelar es doble: la locomoción a través de oscilaciones a lo largo del flagelo adherido y el cuerpo celular en el torrente sanguíneo humano y el intestino de la mosca tsé-tsé, [68] [69] y la unión al epitelio de la glándula salival de la mosca durante la etapa de epimastigote. [57] [70] El flagelo propulsa el cuerpo de tal manera que el axonema genera la oscilación y se crea una onda flagelar a lo largo de la membrana ondulante. Como resultado, el cuerpo se mueve en un patrón de sacacorchos. [57] En los flagelos de otros organismos, el movimiento comienza desde la base hacia la punta, mientras que en T. brucei y otros tripanosomátidos, el latido se origina en la punta y progresa hacia la base, obligando al cuerpo a moverse hacia la dirección de la punta del flagelo. [70]

Ciclo vital

Ciclo vital

T. brucei completa su ciclo de vida entre la mosca tsé-tsé (del género Glossina ) y huéspedes mamíferos, incluidos humanos, ganado, caballos y animales salvajes. En ambientes estresantes, T. brucei produce exosomas que contienen el ARN líder empalmado y utiliza el sistema de complejos de clasificación endosómica necesarios para el transporte (ESCRT) para secretarlos como vesículas extracelulares . [71] Cuando son absorbidas por otros tripanosomas, estas EV causan un movimiento repulsivo que las aleja del área y, por lo tanto, de los entornos malos. [71 ]

En el huésped mamífero

La infección se produce cuando una mosca tsé-tsé vectora pica a un huésped mamífero. La mosca inyecta los tripomastigotes metacíclicos en el tejido cutáneo. Los tripomastigotes entran en el sistema linfático y en el torrente sanguíneo. Los tripomastigotes iniciales son cortos y rechonchos (SS). [72] Están protegidos del sistema inmunológico del huésped mediante la producción de una variación antigénica llamada glucoproteínas de superficie variantes en la superficie de su cuerpo. [1] Una vez dentro del torrente sanguíneo, crecen hasta convertirse en formas largas y delgadas (LS). Luego, se multiplican por fisión binaria . Algunas de las células hijas se vuelven cortas y rechonchas nuevamente. [73] [74] [2] Algunas de ellas permanecen como formas intermedias, lo que representa una etapa de transición entre las formas larga y corta. [48] Las formas largas y delgadas pueden penetrar el endotelio de los vasos sanguíneos e invadir los tejidos extravasculares, incluido el sistema nervioso central (SNC) [68] y la placenta en mujeres embarazadas. [75]

En ocasiones, los animales salvajes pueden ser infectados por la mosca tsé-tsé y actúan como reservorios. En estos animales, no producen la enfermedad, pero el parásito vivo puede transmitirse de nuevo a los huéspedes normales. [72] Además de prepararse para ser absorbido y transportado a otro huésped por una mosca tsé-tsé, la transición de LS a SS en el mamífero sirve para prolongar la vida del huésped: controlar la parasitemia ayuda a aumentar la duración total de la transmisión de cualquier huésped infestado en particular. [74] [2]

En la mosca tsé-tsé

A diferencia de los mosquitos anofelinos y los flebótomos que transmiten otras infecciones protozoarias en las que solo participan las hembras, ambos sexos de las moscas tsé-tsé se alimentan de sangre y transmiten tripanosomas por igual. [76] Los tripomastigotes (SS) cortos y rechonchos son absorbidos por las moscas tsé-tsé durante una comida de sangre. [74] [2] La supervivencia en el intestino medio de la mosca tsé-tsé es una de las razones de las adaptaciones particulares de la etapa SS. [74] [2] Los tripomastigotes ingresan al intestino medio de la mosca donde se convierten en tripomastigotes procíclicos a medida que reemplazan su VSG con otras capas de proteínas llamadas prociclinas . [1] Debido a que la mosca enfrenta daño digestivo de factores inmunes en la harina de sangre , produce serpinas para suprimir la infección. Las serpinas, incluidas GmmSRPN3 , GmmSRPN5 , GmmSRPN9 y, especialmente, GmmSRPN10 , son luego secuestradas por el parásito para ayudar a su propia infección del intestino medio, utilizándolas para inactivar los factores tripanolíticos de la harina de sangre que, de lo contrario, harían que el huésped, la mosca, fuera inhóspito. [77] : 346 

Los tripomastigotes procíclicos cruzan la matriz peritrófica, sufren un ligero alargamiento y migran a la parte anterior del intestino medio como tripomastigotes mesocíclicos largos no proliferativos. A medida que alcanzan el proventrículo, se vuelven más delgados y sufren un reordenamiento citoplasmático para dar lugar a epimastigotes proliferativos. [76] Los epimastigotes se dividen asimétricamente para producir epimastigotes largos y cortos. El epimastigote largo no puede moverse a otros lugares y simplemente muere por apoptosis . [78] [79] El epimastigote corto migra desde el proventrículo a través del intestino anterior y la probóscide a las glándulas salivales donde se adhiere al epitelio de la glándula salival. [57] Incluso todas las formas cortas no logran la migración completa a las glándulas salivales ya que la mayoría de ellas perecen en el camino; solo pueden sobrevivir hasta cinco. [76] [80]

En las glándulas salivales, los supervivientes pasan por fases de reproducción. El primer ciclo es una mitosis igual por la que una célula madre produce dos epimastigotes hijas similares. Permanecen adheridos al epitelio. Esta fase es la principal reproducción en la infección de primera etapa para asegurar un número suficiente de parásitos en la glándula salival. [76] El segundo ciclo, que suele ocurrir en la infección tardía, implica una mitosis desigual que produce dos células hijas diferentes a partir del epimastigote madre. Una hija es un epimastigote que permanece no infectivo y la otra es un tripomastigote. [81] El tripomastigote se desprende del epitelio y experimenta una transformación en tripomastigotes cortos y rechonchos. Las prociclinas de la superficie se sustituyen por VSG y se convierten en los tripomastigotes metacíclicos infectivos. [48] El desarrollo completo en la mosca tarda unos 20 días. [72] [73] Se inyectan en el huésped mamífero junto con la saliva al morder y se conocen como salivares. [76]

En el caso de T. b. brucei que infecta a Glossina palpalis gambiensis , el parásito cambia el contenido del proteoma de la cabeza de la mosca y causa cambios de comportamiento como un aumento innecesario de la frecuencia de alimentación, lo que aumenta las oportunidades de transmisión. Esto está relacionado con el metabolismo alterado de la glucosa que causa una necesidad percibida de más calorías. (El cambio metabólico, a su vez, se debe a la ausencia completa de glucosa-6-fosfato 1-deshidrogenasa en las moscas infectadas). La síntesis de neurotransmisores monoamínicos también se altera: se indujo la producción de L-aminoácido aromático descarboxilasa involucrada en la síntesis de dopamina y serotonina , y la proteína hipersensible a α-metildopa. Esto es similar a las alteraciones en los proteomas de la cabeza de otros vectores dípteros bajo infección por otros parásitos eucariotas de mamíferos. [82]

Reproducción

Fisión binaria

Ciclo celular del tripanosoma (forma procíclica)

La reproducción de T. brucei es inusual en comparación con la mayoría de los eucariotas. La membrana nuclear permanece intacta y los cromosomas no se condensan durante la mitosis. El cuerpo basal, a diferencia del centrosoma de la mayoría de las células eucariotas, no desempeña un papel en la organización del huso y, en cambio, participa en la división del cinetoplasto. Los eventos de la reproducción son: [61]

  1. El cuerpo basal se duplica y ambos permanecen asociados al cinetoplasto. Cada cuerpo basal forma un flagelo separado.
  2. El ADN del cinetoplasto sufre una síntesis y luego el cinetoplasto se divide junto con la separación de los dos cuerpos basales.
  3. El ADN nuclear experimenta una síntesis mientras un nuevo flagelo se extiende desde el cuerpo basal, más joven y posterior.
  4. El núcleo sufre mitosis.
  5. La citocinesis progresa de anterior a posterior.
  6. La división se completa con la abscisión .

Mitosis

En la década de 1980, los análisis de ADN de las etapas de desarrollo de T. brucei comenzaron a indicar que el tripomastigote en la mosca tsé-tsé experimenta meiosis , es decir, una etapa de reproducción sexual. [83] Pero no siempre es necesario para un ciclo de vida completo. [84] La existencia de proteínas específicas de la meiosis se informó en 2011. [85] Los gametos haploides (células hijas producidas después de la meiosis) se descubrieron en 2014. Los gametos haploides similares a los tripomastigotes pueden interactuar entre sí a través de sus flagelos y experimentar fusión celular (el proceso se llama singamia). [86] [87] Por lo tanto, además de la fisión binaria, T. brucei puede multiplicarse por reproducción sexual. Los tripanosomas pertenecen al supergrupo Excavata y son uno de los primeros linajes divergentes entre los eucariotas. [88] El descubrimiento de la reproducción sexual en T. brucei apoya la hipótesis de que la meiosis y la reproducción sexual son características ancestrales y omnipresentes de los eucariotas. [89]

Infección y patogenicidad

Los insectos vectores de T. brucei son diferentes especies de mosca tsé-tsé (género Glossina ). Los principales vectores de T. b. gambiense , causante de la enfermedad del sueño de África occidental, son G. palpalis, G. tachinoides y G. fuscipes . Mientras que los principales vectores de T. b. rhodesiense , causante de la enfermedad del sueño de África oriental, son G. morsitans , G. pallidipes y G. swynnertoni. La tripanosomiasis animal es transmitida por una docena de especies de Glossina . [90]

En etapas posteriores de una infección por T. brucei en un huésped mamífero, el parásito puede migrar desde el torrente sanguíneo para infectar también la linfa y el líquido cefalorraquídeo. Es bajo esta invasión tisular que los parásitos producen la enfermedad del sueño. [72]

Además de la principal forma de transmisión a través de la mosca tsé-tsé, T. brucei puede transferirse entre mamíferos a través del intercambio de fluidos corporales, como por transfusión de sangre o contacto sexual, aunque se cree que esto es poco común. [91] [92] Los bebés recién nacidos pueden infectarse (transmisión vertical o congénita) de madres infectadas. [93]

Quimioterapia

Hay cuatro fármacos generalmente recomendados para el tratamiento de primera línea de la tripanosomiasis africana: suramina desarrollada en 1921, pentamidina desarrollada en 1941, melarsoprol desarrollado en 1949 y eflornitina desarrollada en 1990. [94] [95] Estos fármacos no son completamente efectivos y son tóxicos para los humanos. [96] Además, se ha desarrollado resistencia a los fármacos en los parásitos contra todos los fármacos. [97] Los fármacos son de aplicación limitada ya que son efectivos contra cepas específicas de T. brucei y las etapas del ciclo de vida de los parásitos. La suramina se usa solo para la infección de primera etapa de T. b. rhodesiense , la pentamidina para la infección de primera etapa de T. b. gambiense y la eflornitina para la infección de segunda etapa de T. b. gambiense . El melarsopol es el único fármaco eficaz contra los dos tipos de parásitos en ambas etapas de la infección, [98] pero es altamente tóxico, de modo que el 5% de los individuos tratados mueren de daño cerebral ( encefalopatía reactiva ). [99] Otro fármaco, el nifurtimox, recomendado para la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), es en sí mismo un fármaco débil pero en combinación con el melarsopol, se utiliza como medicación de primera línea contra la infección de segunda etapa de T. b. gambiense. [100] [101]

Históricamente, los compuestos de arsénico y mercurio se introdujeron a principios del siglo XX, con éxito particularmente en infecciones animales. [102] [103] El médico alemán Paul Ehrlich y su socio japonés Kiyoshi Shiga desarrollaron el primer fármaco tripanocida específico en 1904 a partir de un tinte, el rojo tripán, al que llamaron Trypanroth. [104] Estas preparaciones químicas eran efectivas solo en dosis altas y tóxicas, y no eran adecuadas para uso clínico. [105]

La tripanosomiasis animal se trata con seis fármacos: aceturato de diminazeno , homidium (bromuro de homidium y cloruro de homidium), cloruro de isometamidium , melarsomina , quinapiramina y suramina. Todos ellos son muy tóxicos para los animales, [106] y la resistencia a los fármacos es frecuente. [107] El homidium es el primer fármaco antitripanosómico de prescripción médica. Se desarrolló como un compuesto modificado de fenantridina, que se descubrió en 1938 que tenía actividad tripanocida contra el parásito bovino, T. congolense . [108] Entre sus productos, el bromuro de dimidium y sus derivados se utilizaron por primera vez en 1948 en casos animales en África, [109] [110] [111] y se conocieron como homidium (o como bromuro de etidio en biología molecular [112] ). [113] [114]

Desarrollo de fármacos

El principal desafío contra la enfermedad humana ha sido encontrar medicamentos que pasen fácilmente la barrera hematoencefálica. El último medicamento que ha entrado en uso clínico es el fexinidazol, pero también se han obtenido resultados prometedores con el medicamento benzoxaborol acoziborol (SCYX-7158). Este medicamento está siendo evaluado actualmente como un tratamiento oral de dosis única, lo que es una gran ventaja en comparación con los medicamentos utilizados actualmente. Otro campo de investigación que se ha estudiado ampliamente en Trypanosoma brucei es el de apuntar a su metabolismo de nucleótidos. [115] Los estudios del metabolismo de nucleótidos han llevado al desarrollo de análogos de adenosina que parecen prometedores en estudios con animales, y al hallazgo de que la regulación negativa del transportador de adenosina P2 es una forma común de adquirir resistencia parcial a los medicamentos contra las familias de medicamentos melaminofenil arsenical y diamidina (que contienen melarsoprol y pentamidina, respectivamente). [115] Esto es particularmente un problema con el medicamento veterinario aceturato de diminazeno. La absorción y degradación del medicamento son dos cuestiones importantes a considerar para evitar el desarrollo de resistencia a los medicamentos. En el caso de los análogos de nucleósidos, deben ser captados por el transportador de nucleósidos P1 (en lugar de P2) y también deben ser resistentes a la escisión en el parásito. [116] [117]

Fitoquímicos. Algunos fitoquímicos han demostrado ser prometedores en la investigación contra la cepa T. b. brucei . [118] Aderbauer et al. , 2008 y Umar et al. , 2010 encuentran que Khaya senegalensis es eficaz in vitro e Ibrahim et al. , 2013 y 2008 in vivo (en ratas ). [118] Ibrahim et al. , 2013 encuentran que una dosis más baja reduce la parasitemia de esta subespecie y una dosis más alta es curativa y previene lesiones. [118]

Distribución

T. brucei se encuentra donde sus vectores de mosca tsé-tsé prevalecen en África continental. Es decir, selva tropical ( Af [ ancla rota ] ), monzón tropical ( Am [ ancla rota ] ) y sabana tropical ( Aw [ ancla rota ] ) áreas de África continental. [61] Por lo tanto, la región ecuatorial de África se llama el cinturón de la "enfermedad del sueño". Sin embargo, el tipo específico del tripanosoma difiere según la geografía. T. b. rhodesiense se encuentra principalmente en África Oriental (Botsuana, República Democrática del Congo, Etiopía, Kenia, Malawi, Tanzania, Uganda y Zimbabwe), mientras que T. b. gambiense se encuentra en África Central y Occidental.

Impacto

T. brucei es una de las principales causas de enfermedades del ganado en el África subsahariana . [2] [119] Por lo tanto, es una enorme preocupación veterinaria y una de las mayores limitaciones para la agricultura en África y la vida económica del África subsahariana. [2] [119]

Evolución

Trypanosoma brucei gambiense evolucionó a partir de un único progenitor hace unos 10.000 años. [120] Está evolucionando asexualmente y su genoma muestra el efecto Meselson . [120]

Genética

Existen dos subpoblaciones de T. b. gambiense que poseen dos grupos distintos que difieren en genotipo y fenotipo. El grupo 2 es más afín a T. b. brucei que el grupo 1 T. b. gambiense . [121]

Todos los parásitos de T. b. gambiense son resistentes a la eliminación mediante un componente del suero, el factor lítico del tripanosoma (TLF), del que existen dos tipos: TLF-1 y TLF-2. Los parásitos de T. b. gambiense del grupo 1 evitan la absorción de partículas de TLF, mientras que los del grupo 2 pueden neutralizar o compensar los efectos de TLF. [122]

Por el contrario, la resistencia en T. b. rhodesiense depende de la expresión de un gen asociado a la resistencia sérica (SRA). [123] Este gen no se encuentra en T. b. gambiense . [124]

Genoma

El genoma de T. brucei está formado por: [125]

  • 11 pares de cromosomas grandes de 1 a 6 megapares de bases.
  • 3-5 cromosomas intermedios de 200 a 500 kilopares de bases.
  • Alrededor de 100 minicromosomas de entre 50 y 100 pares de kilobases. Pueden estar presentes en múltiples copias por genoma haploide .

La mayoría de los genes se encuentran en los cromosomas grandes, y los minicromosomas contienen solo genes VSG . El genoma ha sido secuenciado y está disponible en GeneDB . [126]

El genoma mitocondrial se encuentra condensado en el cinetoplasto , una característica inusual y exclusiva de los protozoos cinetoplastos. El cinetoplasto y el cuerpo basal del flagelo están fuertemente asociados a través de una estructura citoesquelética [127].

En 1993, se identificó una nueva base, ß-d-glucopiranosiloximetiluracilo ( base J ), ​​en el ADN nuclear de T. brucei. [128]

Abrigo VSG

La superficie de T. brucei y otras especies de tripanosomas está cubierta por una densa capa externa llamada glucoproteína de superficie variante (VSG). [129] Las VSG son proteínas de 60 kDa que están densamente empaquetadas (~5 x 106 moléculas ) para formar una capa superficial de 12 a 15 nm. Los dímeros de VSG constituyen aproximadamente el 90% de todas las proteínas de la superficie celular en los tripanosomas. También constituyen aproximadamente el 10% de la proteína celular total. Por esta razón, estas proteínas son altamente inmunogénicas y una respuesta inmune generada contra una capa de VSG específica matará rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que la progenie cambie la expresión para cambiar la VSG que se está expresando. [129] [130]

Esta capa de VSG permite que una población infecciosa de T. brucei eluda de forma persistente el sistema inmunológico del huésped , lo que permite una infección crónica. La VSG es altamente inmunogénica y una respuesta inmunitaria generada contra una capa de VSG específica mata rápidamente a los tripanosomas que expresan esta variante. La muerte de tripanosomas mediada por anticuerpos también se puede observar in vitro mediante un ensayo de lisis mediada por complemento . Sin embargo, con cada división celular existe la posibilidad de que una o ambas de las progenies cambien la expresión para cambiar la VSG que se está expresando. Se ha medido que la frecuencia de cambio de VSG es de aproximadamente el 0,1 % por división. [131] Como las poblaciones de T. brucei pueden alcanzar un tamaño máximo de 10 11 dentro de un huésped [132], esta rápida tasa de cambio garantiza que la población de parásitos sea típicamente muy diversa. [133] [134] Debido a que la inmunidad del huésped contra un VSG específico no se desarrolla inmediatamente, algunos parásitos habrán cambiado a una variante de VSG antigénicamente distinta y pueden continuar multiplicándose y continuar la infección. El efecto clínico de este ciclo son "olas" sucesivas de parasitemia (tripanosomas en la sangre). [129]

La expresión de los genes VSG se produce a través de una serie de mecanismos que aún no se comprenden por completo. [135] El VSG expresado se puede cambiar activando un sitio de expresión diferente (y, por lo tanto, cambiando para expresar el VSG en ese sitio) o cambiando el gen VSG en el sitio activo a una variante diferente. El genoma contiene muchos cientos, si no miles, de genes VSG , tanto en minicromosomas como en secciones repetidas ("matrices") en el interior de los cromosomas. Estos son transcripcionalmente silenciosos, típicamente con secciones omitidas o codones de parada prematuros, pero son importantes en la evolución de nuevos genes VSG. Se estima que hasta el 10% del genoma de T. brucei puede estar compuesto de genes VSG o pseudogenes . Se cree que cualquiera de estos genes puede moverse al sitio activo por recombinación para la expresión. [130] El silenciamiento de VSG se debe en gran medida a los efectos de las variantes de histonas H3.V y H4.V. Estas histonas provocan cambios en la estructura tridimensional del genoma de T. brucei que resultan en una falta de expresión. Los genes VSG se encuentran típicamente en las regiones subteloméricas de los cromosomas, lo que hace que sea más fácil silenciarlos cuando no se utilizan. [136] [137] Sigue sin demostrarse si la regulación del cambio de VSG es puramente estocástica o si los estímulos ambientales afectan la frecuencia de cambio. El cambio está relacionado con dos factores: variación en la activación de genes VSG individuales; y diferenciación a la etapa "corta y rechoncha" -desencadenada por condiciones de alta densidad de población- que es la etapa de transmisión interhuésped no reproductiva. [77] A partir de 2021 [actualizar]también sigue sin explicarse cómo se cronometra esta transición y cómo se elige el siguiente gen de proteína de superficie. [2] Estas cuestiones de variación antigénica en T. brucei y otros parásitos se encuentran entre las más interesantes en el campo de la infección . [2]

Matanza con suero humano y resistencia a la matanza con suero humano

Trypanosoma brucei brucei (así como las especies relacionadas T. equiperdum y T. evansi ) no es infectante para los humanos porque es susceptible a los factores "tripanolíticos" del sistema inmunológico innato presentes en el suero de algunos primates, incluidos los humanos. Estos factores tripanolíticos se han identificado como dos complejos séricos denominados factores tripanolíticos (TLF-1 y −2), ambos contienen proteína relacionada con la haptoglobina (HPR) y apolipoproteína LI (ApoL1). TLF-1 es un miembro de la familia de partículas de lipoproteínas de alta densidad , mientras que TLF-2 es un complejo de unión a proteínas séricas de alto peso molecular relacionado. [138] [139] Los componentes proteicos de TLF-1 son la proteína relacionada con la haptoglobina (HPR), la apolipoproteína L-1 (apoL-1) y la apolipoproteína A-1 (apoA-1). Estas tres proteínas están colocalizadas dentro de partículas esféricas que contienen fosfolípidos y colesterol. Los componentes proteicos de TLF-2 incluyen IgM y apolipoproteína AI. [140]

Los factores tripanolíticos se encuentran sólo en unas pocas especies, entre ellas los humanos, los gorilas , los mandriles , los babuinos y los mangabeys fuliginosos . Esto parece deberse a que la proteína relacionada con la haptoglobina y la apolipoproteína L-1 son exclusivas de los primates. Esto sugiere que estos genes se originaron en el genoma de los primates hace entre 25 y 35 millones de años . [141]

Las subespecies infecciosas humanas T. b. gambiense y T. b. rhodesiense han desarrollado mecanismos de resistencia a los factores tripanolíticos, que se describen a continuación.

ApoL1

ApoL1 es un miembro de una familia de seis genes, ApoL1-6, que han surgido por duplicación en tándem. Estas proteínas normalmente están involucradas en la apoptosis del huésped o muerte autofágica y poseen un dominio de homología Bcl-2 3. [142] ApoL1 ha sido identificado como el componente tóxico involucrado en la tripanolisis. [143] Los ApoL han sido objeto de una reciente evolución selectiva posiblemente relacionada con la resistencia a los patógenos. [144]

El gen que codifica ApoL1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.3). Las variantes de este gen, denominadas G1 y G2, proporcionan protección contra T. b. rhodesiense . [145] Estos beneficios no están exentos de desventajas, ya que se ha identificado una glomerulopatía específica por ApoL1 . [145] [146] Esta glomerulopatía puede ayudar a explicar la mayor prevalencia de hipertensión en las poblaciones africanas. [147]

El gen codifica una proteína de 383 residuos, incluido un péptido señal típico de 12 aminoácidos. [148] La proteína plasmática es un polipéptido de cadena única con una masa molecular aparente de 42 kilodaltons. ApoL1 tiene un dominio formador de poros de membrana funcionalmente similar al de las colicinas bacterianas . [149] Este dominio está flanqueado por el dominio de direccionamiento de membrana y ambos dominios son necesarios para matar parásitos.

Dentro del riñón, ApoL1 se encuentra en los podocitos de los glomérulos , el epitelio tubular proximal y el endotelio arteriolar. [150] Tiene una alta afinidad por el ácido fosfatídico y la cardiolipina y puede ser inducida por interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa. [151]

Hpr

La Hpr es idéntica en un 91% a la haptoglobina (Hp), una proteína sérica de fase aguda abundante, que posee una alta afinidad por la hemoglobina (Hb). Cuando la Hb se libera de los eritrocitos que sufren hemólisis intravascular, la Hp forma un complejo con la Hb y estos son eliminados de la circulación por el receptor depurador CD163 . A diferencia de la Hp–Hb, el complejo Hpr–Hb no se une al CD163 y la concentración sérica de Hpr parece no verse afectada por la hemólisis. [152]

Mecanismo de matanza

La asociación de HPR con la hemoglobina permite la unión y captación de TLF-1 a través del receptor de haptoglobina-hemoglobina de los tripanosomas (TbHpHbR). [153] TLF-2 entra en los tripanosomas independientemente de TbHpHbR. [153] La captación de TLF-1 aumenta cuando el nivel de haptoglobina es bajo. TLF-1 supera a la haptoglobina y se une a la hemoglobina libre en el suero. Sin embargo, la ausencia completa de haptoglobina se asocia con una disminución de la tasa de eliminación por el suero. [154]

El receptor de haptoglobina-hemoglobina del tripanosoma es un haz alargado de tres hélices a con una pequeña cabeza distal de membrana. [155] Esta proteína se extiende por encima de la capa de glicoproteína superficial variante que rodea al parásito.

El primer paso en el mecanismo de muerte es la unión de TLF a receptores de alta afinidad (los receptores de haptoglobina-hemoglobina) que se encuentran en el bolsillo flagelar del parásito. [153] [156] El TLF unido se endocita a través de vesículas recubiertas y luego se transporta a los lisosomas del parásito . ApoL1 es el principal factor letal en los TLF y mata a los tripanosomas después de la inserción en las membranas endosómicas / lisosomales . [143] Después de la ingestión por el parásito, la partícula TLF-1 se transporta al lisosoma , donde ApoL1 se activa mediante un cambio conformacional mediado por el pH. Después de la fusión con el lisosoma, el pH cae de ~7 a ~5. Esto induce un cambio conformacional en el dominio de direccionamiento de membrana de ApoL1 que, a su vez, hace que se abra una bisagra unida a un puente salino. Esto libera ApoL1 de la partícula HDL para insertarse en la membrana lisosomal. La proteína ApoL1 crea entonces poros aniónicos en la membrana, lo que provoca la despolarización de la membrana, un flujo continuo de cloruro y la posterior hinchazón osmótica del lisosoma . Este flujo, a su vez, provoca la ruptura del lisosoma y la posterior muerte del parásito. [157]

Mecanismos de resistencia:T. b. gambiense

Trypanosoma brucei gambiense causa el 97% de los casos humanos de enfermedad del sueño. La resistencia a ApoL1 está mediada principalmente por la lámina β hidrofóbica de la glicoproteína específica de T. b. gambiense . [158] Otros factores involucrados en la resistencia parecen ser un cambio en la actividad de la proteasa de cisteína y la inactivación de TbHpHbR debido a una sustitución de leucina a serina (L210S) en el codón 210. [158] Esto se debe a una mutación de timidina a citosina en la segunda posición del codón. [159]

Estas mutaciones pueden haber evolucionado debido a la coexistencia de la malaria en el lugar donde se encuentra este parásito. [158] Los niveles de haptoglobina son bajos en la malaria debido a la hemólisis que ocurre con la liberación de los merozoitos a la sangre. La ruptura de los eritrocitos da como resultado la liberación de hemo libre a la sangre donde se une a la haptoglobina. Luego, el hemo se elimina junto con la haptoglobina unida de la sangre por el sistema reticuloendotelial . [160]

Mecanismos de resistencia:T. B. Rhodesiense

Trypanosoma brucei rhodesiense depende de un mecanismo de resistencia diferente: la proteína asociada a la resistencia sérica (SRA). El gen SRA es una versión truncada del principal y variable antígeno de superficie del parásito, la glucoproteína de superficie variante. [161] Sin embargo, tiene poca similitud (baja homología de secuencia) con el gen VSG (<25%). SRA es un gen asociado al sitio de expresión en T. b. rhodesiense y se encuentra aguas arriba de los VSG en el sitio de expresión telomérico activo. [162] La proteína se localiza en gran medida en pequeñas vesículas citoplasmáticas entre el bolsillo flagelar y el núcleo. En T. b. rhodesiense, el TLF se dirige a los endosomas que contienen SRA, mientras que persiste cierta controversia en cuanto a su presencia en el lisosoma . [143] [163] SRA se une a ApoL1 mediante una interacción en espiral en el dominio de interacción SRA de ApoL1 mientras está dentro del lisosoma del tripanosoma. [143] Esta interacción evita la liberación de la proteína ApoL1 y la posterior lisis del lisosoma y muerte del parásito.

Se sabe que los babuinos son resistentes a T. b. rhodesiense . La versión de babuino del gen ApoL1 difiere del gen humano en varios aspectos, incluidas dos lisinas críticas cerca del extremo C que son necesarias y suficientes para evitar la unión de ApoL1 de babuino a SRA. [164] Se ha demostrado que las mutaciones experimentales que permiten proteger a ApoL1 de la neutralización por SRA son capaces de conferir actividad tripanolítica a T. b. rhodesiense . [123] Estas mutaciones se parecen a las que se encuentran en los babuinos, pero también se parecen a las mutaciones naturales que confieren protección a los humanos contra T. b. rhodesiense y que están vinculadas a la enfermedad renal. [145]

Véase también

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