Terapia génica

Parte de una serie sobre
Ingeniería genética
Organismos genéticamente modificados
Bacteria Virus Animales Mamíferos Pez Insectos Plantas Maíz/maíz Arroz Haba de soja Papa
Historia y regulación
Historia Regulación Equivalencia sustancial Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnología
Proceso
Técnicas Clonación molecular ADN recombinante Entrega de genes Transformación Transfección Transducción Edición del genoma TALEN Crispr
Aplicaciones
Cultivos modificados genéticamente alimento Terapia génica Bebé de diseño
Controversias
Controversias sobre los alimentos modificados genéticamente Teorías conspirativas sobre los OGM El caso Pusztai El caso Séralini Retirada del maíz de StarLink El caso de He Jiankui
en a mi

La terapia genética es una tecnología médica que tiene como objetivo producir un efecto terapéutico a través de la manipulación de la expresión genética o mediante la alteración de las propiedades biológicas de las células vivas. ^{[1] [2] [3]}

El primer intento de modificar el ADN humano fue realizado en 1980, por Martin Cline , pero la primera transferencia genética nuclear exitosa en humanos, aprobada por los Institutos Nacionales de Salud , se realizó en mayo de 1989. ^[4] El primer uso terapéutico de la transferencia genética, así como la primera inserción directa de ADN humano en el genoma nuclear, fue realizado por French Anderson en un ensayo que comenzó en septiembre de 1990. Entre 1989 y diciembre de 2018, se realizaron más de 2900 ensayos clínicos, con más de la mitad de ellos en fase I. [ ^5] En 2003, Gendicine se convirtió en la primera terapia genética en recibir aprobación regulatoria. Desde entonces, se aprobaron más fármacos de terapia génica, como alipogene tiparvovec (2012), Strimvelis (2016), tisagenlecleucel (2017), voretigene neparvovec (2017), patisiran (2018), onasemnogene abeparvovec (2019), idecabtagene vicleucel (2021), nadofaragene firadenovec , valoctocogene roxaparvovec y etranacogene dezaparvovec (todos en 2022). La mayoría de estos enfoques utilizan virus adenoasociados (AAV) y lentivirus para realizar inserciones genéticas, in vivo y ex vivo , respectivamente. Los AAV se caracterizan por estabilizar la cápside viral , menor inmunogenicidad, capacidad para transducir células en división y no división, el potencial para integrarse en el sitio específicamente y lograr una expresión a largo plazo en el tratamiento in vivo. ^{[6] Los enfoques} ASO / siRNA como los realizados por Alnylam e Ionis Pharmaceuticals requieren sistemas de administración no virales y utilizan mecanismos alternativos para el tráfico a las células hepáticas a través de transportadores GalNAc .

No todos los procedimientos médicos que introducen alteraciones en la composición genética de un paciente pueden considerarse terapia génica. Se ha descubierto que el trasplante de médula ósea y los trasplantes de órganos en general introducen ADN extraño en los pacientes. ^[7]

La terapia génica se concibió por primera vez en la década de 1960, cuando se empezó a investigar la posibilidad de añadir nuevas funciones genéticas a las células de mamíferos . Se probaron varios métodos para hacerlo, incluida la inyección de genes con una micropipeta directamente en una célula viva de mamífero y la exposición de las células a un precipitado de ADN que contenía los genes deseados. Los científicos plantearon la teoría de que un virus también podría utilizarse como vehículo o vector para introducir nuevos genes en las células.

Una de las primeras científicas en informar sobre la incorporación directa exitosa de ADN funcional en una célula de mamífero fue la bioquímica Dra. Lorraine Marquardt Kraus (6 de septiembre de 1922 - 1 de julio de 2016) ^[8] en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee en Memphis, Tennessee . En 1961, logró alterar genéticamente la hemoglobina de células de médula ósea tomadas de un paciente con anemia de células falciformes . Lo hizo incubando las células del paciente en un cultivo de tejidos con ADN extraído de un donante con hemoglobina normal . En 1968, los investigadores Theodore Friedmann , Jay Seegmiller y John Subak-Sharpe en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Bethesda, en los Estados Unidos corrigieron con éxito los defectos genéticos asociados con el síndrome de Lesch-Nyhan , una enfermedad neurológica debilitante , al agregar ADN extraño a células cultivadas recolectadas de pacientes que sufrían la enfermedad. ^[9]

El primer intento, fallido, de terapia genética (así como el primer caso de transferencia médica de genes extraños a humanos sin contar el trasplante de órganos ) fue realizado por el genetista Martin Cline de la Universidad de California en Los Ángeles en California , Estados Unidos el 10 de julio de 1980. ^{[10] [11]} Cline afirmó que uno de los genes de sus pacientes estaba activo seis meses después, aunque nunca publicó estos datos ni los hizo verificar. ^[12]

Después de una extensa investigación en animales durante la década de 1980 y un ensayo de marcado genético bacteriano en humanos en 1989, la primera terapia genética ampliamente aceptada como un éxito se demostró en un ensayo que comenzó el 14 de septiembre de 1990, cuando Ashanthi DeSilva fue tratada por ADA - SCID . ^[13]

El primer tratamiento somático que produjo un cambio genético permanente se inició en 1993. ^[14] El objetivo era curar los tumores cerebrales malignos mediante el uso de ADN recombinante para transferir un gen que hiciera que las células tumorales fueran sensibles a un fármaco que, a su vez, causaría la muerte de las células tumorales. ^[15]

Los polímeros se traducen en proteínas , interfieren con la expresión de genes diana o posiblemente corrigen mutaciones genéticas . La forma más común utiliza ADN que codifica un gen terapéutico funcional para reemplazar un gen mutado . La molécula de polímero se empaqueta dentro de un " vector ", que transporta la molécula dentro de las células. ^{[ cita médica necesaria ]}

Los primeros fracasos clínicos llevaron a que se descartara la terapia génica. Los éxitos clínicos desde 2006 recuperaron la atención de los investigadores, aunque a partir de 2014 ^[actualizar], todavía era en gran medida una técnica experimental. ^[16] Estos incluyen el tratamiento de enfermedades de la retina, amaurosis congénita de Leber ^{[17] [18] [19] [20]} y coroideremia , ^[21] SCID ligada al cromosoma X , ^[22] ADA-SCID, ^{[23] [24]} adrenoleucodistrofia , ^[25] leucemia linfocítica crónica (LLC), ^[26] leucemia linfocítica aguda (LLA), ^[27] mieloma múltiple , ^[28] hemofilia , ^[24] y enfermedad de Parkinson . ^[29] Entre 2013 y abril de 2014, las empresas estadounidenses invirtieron más de $600 millones en el campo. ^[30]

La primera terapia génica comercial, Gendicine , fue aprobada en China en 2003, para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. ^[31] En 2011, Neovasculgen fue registrado en Rusia como el primer fármaco de terapia génica de su clase para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica , incluida la isquemia crítica de las extremidades . ^[32] En 2012, alipogen tiparvovec , un tratamiento para un trastorno hereditario poco común , la deficiencia de lipoproteína lipasa , se convirtió en el primer tratamiento en ser aprobado para uso clínico en la Unión Europea o los Estados Unidos después de su aprobación por la Comisión Europea . ^{[16] [33]}

Tras los primeros avances en ingeniería genética de bacterias, células y pequeños animales, los científicos comenzaron a considerar cómo aplicarla a la medicina. Se consideraron dos enfoques principales: reemplazar o alterar los genes defectuosos. ^[34] Los científicos se centraron en enfermedades causadas por defectos de un solo gen, como la fibrosis quística , la hemofilia, la distrofia muscular , la talasemia y la anemia de células falciformes . Alipogene tiparvovec trata una de esas enfermedades, causada por un defecto en la lipoproteína lipasa . ^[33]

El ADN debe administrarse, llegar a las células dañadas, ingresar a la célula y expresar o alterar una proteína. ^[35] Se han explorado múltiples técnicas de administración. El enfoque inicial incorporaba ADN en un virus diseñado para administrar el ADN en un cromosoma . ^{[36] [37]} También se han explorado enfoques de ADN desnudo , especialmente en el contexto del desarrollo de vacunas . ^[38]

En general, los esfuerzos se centraron en administrar un gen que provoca la expresión de una proteína necesaria. Más recientemente, una mayor comprensión de la función de las nucleasas ha llevado a una edición de ADN más directa, utilizando técnicas como las nucleasas de dedo de zinc y CRISPR . El vector incorpora genes en los cromosomas. Las nucleasas expresadas luego eliminan y reemplazan los genes en el cromosoma. A partir de 2014, ^[actualizar]estos enfoques implican la extracción de células de los pacientes, la edición de un cromosoma y la devolución de las células transformadas a los pacientes. ^[39]

La edición genética es un enfoque potencial para alterar el genoma humano con el fin de tratar enfermedades genéticas, ^[40] enfermedades virales, ^[41] y cáncer. ^{[42] [43]} A partir de 2020, ^[actualizar]estos enfoques se están estudiando en ensayos clínicos. ^{[44] [45]}

En 1986, una reunión en el Instituto de Medicina definió la terapia génica como la adición o reemplazo de un gen en un tipo de célula objetivo. Ese mismo año, la FDA anunció que tenía jurisdicción para aprobar la "terapia génica" sin definir el término. La FDA agregó una definición muy amplia en 1993 de cualquier tratamiento que "modifique o manipule la expresión de material genético o altere las propiedades biológicas de las células vivas". En 2018, esto se redujo a "productos que median sus efectos mediante la transcripción o traducción de material genético transferido o alterando específicamente las secuencias genéticas del huésped (humano)". ^[46]

En un artículo publicado en 2018 en el Journal of Law and the Biosciences, Sherkow et al. abogaron por una definición más estricta de terapia génica que la de la FDA a la luz de la nueva tecnología que consistiría en cualquier tratamiento que modifique intencional y permanentemente el genoma de una célula, y la definición de genoma incluiría los episomas fuera del núcleo, pero excluiría los cambios debidos a los episomas que se pierden con el tiempo. Esta definición también excluiría la introducción de células que no derivaran de un paciente, pero incluiría enfoques ex vivo y no dependería del vector utilizado. ^[46]

Durante la pandemia de COVID-19 , algunos académicos insistieron en que las vacunas de ARNm para COVID no eran terapia genética para prevenir la propagación de información incorrecta de que la vacuna podría alterar el ADN, otros académicos sostuvieron que las vacunas eran una terapia genética porque introducían material genético en una célula. ^[47] Los verificadores de hechos , como Full Fact , ^[48] Reuters , ^[49] PolitiFact , ^[50] y FactCheck.org ^[51] dijeron que llamar a las vacunas una terapia genética era incorrecto. El presentador de podcast Joe Rogan fue criticado por llamar a las vacunas de ARNm una terapia genética, al igual que el político británico Andrew Bridgen , y el verificador de hechos Full Fact pidió que se expulsara a Bridgen del partido conservador por esta y otras declaraciones. ^{[52] [53]}

La terapia génica encapsula muchas formas de agregar diferentes ácidos nucleicos a una célula. La amplificación génica agrega un nuevo gen codificador de proteínas a una célula. Una forma de amplificación génica es la terapia de reemplazo génico , un tratamiento para trastornos monogénicos recesivos en los que un solo gen no es funcional y se agrega un gen funcional adicional. Para enfermedades causadas por múltiples genes o un gen dominante, los enfoques de silenciamiento génico o edición génica son más apropiados, pero la adición génica , una forma de amplificación génica en la que se agrega un nuevo gen, puede mejorar la función de una célula sin modificar los genes que causan un trastorno. ^{[54] : 117}

La terapia genética se puede clasificar en dos tipos según el tipo de célula que afecta: terapia génica de células somáticas y terapia génica de línea germinal.

En la terapia génica de células somáticas (SCGT), los genes terapéuticos se transfieren a cualquier célula que no sea un gameto , célula germinal , gametocito o célula madre indiferenciada . Cualquier modificación de este tipo afecta solo al paciente individual y no se hereda a la descendencia . La terapia génica somática representa la investigación básica y clínica convencional, en la que se utiliza ADN terapéutico (ya sea integrado en el genoma o como un episoma externo o plásmido ) para tratar enfermedades. ^[55] Más de 600 ensayos clínicos que utilizan SCGT están en marcha ^{[ ¿cuándo? ]} en los EE. UU. La mayoría se centra en trastornos genéticos graves, incluidas inmunodeficiencias , hemofilia , talasemia y fibrosis quística . Estos trastornos de un solo gen son buenos candidatos para la terapia de células somáticas. La corrección completa de un trastorno genético o el reemplazo de múltiples genes aún no es posible. Solo unos pocos de los ensayos están en etapas avanzadas. ^{[56] [ necesita actualización ]}

En la terapia génica de línea germinal (GGT), las células germinales ( espermatozoides u óvulos ) se modifican mediante la introducción de genes funcionales en sus genomas. La modificación de una célula germinal hace que todas las células del organismo contengan el gen modificado. Por lo tanto, el cambio es hereditario y se transmite a las generaciones posteriores. Australia, Canadá, Alemania, Israel, Suiza y los Países Bajos ^[57] prohíben la GGT para su aplicación en seres humanos, por razones técnicas y éticas, incluido el conocimiento insuficiente sobre los posibles riesgos para las generaciones futuras ^[57] y los riesgos más altos frente a la SCGT. ^[58] Estados Unidos no tiene controles federales que aborden específicamente la modificación genética humana (más allá de las regulaciones de la FDA para terapias en general). ^{[57] [59] [60] [61]}

En la terapia génica in vivo , se introduce un vector (normalmente, un virus) en el paciente, que luego logra el efecto biológico deseado al pasar el material genético (por ejemplo, para una proteína faltante) a las células del paciente. En las terapias génicas ex vivo , como las terapias CAR-T , las propias células del paciente (autólogas) o las células sanas de un donante (alogénicas) se modifican fuera del cuerpo (es decir, ex vivo ) utilizando un vector para expresar una proteína particular, como un receptor de antígeno quimérico. ^[62]

La terapia génica in vivo se considera más sencilla, ya que no requiere la recolección de células mitóticas . Sin embargo, las terapias génicas ex vivo se toleran mejor y están menos asociadas a respuestas inmunitarias graves. ^[63] La muerte de Jesse Gelsinger en un ensayo de un tratamiento con adenovirus para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa debido a una reacción inflamatoria sistémica provocó una suspensión temporal de los ensayos de terapia génica en los Estados Unidos. ^[64] A partir de 2021 ^[actualizar], tanto las terapias in vivo como ex vivo se consideran seguras. ^[65]

El concepto de la terapia génica es solucionar un problema genético desde su origen. Si, por ejemplo, una mutación en un gen determinado provoca la producción de una proteína disfuncional que da lugar (normalmente de forma recesiva) a una enfermedad hereditaria, se podría utilizar la terapia génica para introducir una copia de ese gen que no contenga la mutación perjudicial y, por tanto, produzca una proteína funcional. Esta estrategia se denomina terapia de sustitución génica y podría emplearse para tratar enfermedades hereditarias de la retina. ^{[17] [66]}

Si bien el concepto de terapia de reemplazo genético es adecuado en su mayoría para enfermedades recesivas, se han sugerido nuevas estrategias que también pueden tratar afecciones con un patrón de herencia dominante.

• La introducción de la edición genética CRISPR ha abierto nuevas puertas para su aplicación y utilización en la terapia genética, ya que en lugar de la mera sustitución de un gen, permite la corrección del defecto genético particular. ^[40] Las soluciones a los obstáculos médicos, como la erradicación de los reservorios latentes del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) y la corrección de la mutación que causa la enfermedad de células falciformes, pueden estar disponibles como una opción terapéutica en el futuro. ^{[67] [68] [69]}
• La terapia génica protésica tiene como objetivo permitir que las células del cuerpo asuman funciones que fisiológicamente no llevan a cabo. Un ejemplo es la llamada terapia génica de restauración de la visión, que tiene como objetivo restaurar la visión en pacientes con enfermedades de retina en etapa terminal. ^{[70] [71]} En las enfermedades de retina en etapa terminal, los fotorreceptores, como células sensibles a la luz primarias de la retina, se pierden irreversiblemente. Por medio de la terapia génica protésica, se administran proteínas sensibles a la luz a las células restantes de la retina, para hacerlas sensibles a la luz y permitirles así enviar información visual al cerebro.

In vivo, los sistemas de edición genética que utilizan CRISPR se han utilizado en estudios con ratones para tratar el cáncer y han resultado eficaces para reducir los tumores. ^{[72] : 18} In vitro, el sistema CRISPR se ha utilizado para tratar tumores cancerosos causados ​​por el VPH. Se han utilizado vectores basados ​​en lentivirus y virus adenoasociados para introducir el genoma en el sistema CRISPR. ^{[72] : 6}

La introducción de ADN en las células se puede realizar mediante diversos métodos . Las dos clases principales son los virus recombinantes (a veces llamados nanopartículas biológicas o vectores virales) y el ADN desnudo o los complejos de ADN (métodos no virales). ^[73]

Para replicarse , los virus introducen su material genético en la célula huésped, engañando a la maquinaria celular del huésped para que lo utilice como modelo para las proteínas virales. ^{[54] : 39} Los retrovirus van un paso más allá al tener su material genético copiado en el genoma nuclear de la célula huésped. Los científicos explotan esto sustituyendo parte del material genético de un virus con ADN o ARN terapéutico. ^{[54] : 40  [74]} Al igual que el material genético (ADN o ARN) en los virus, el material genético terapéutico puede diseñarse para que simplemente sirva como un modelo temporal que se degrada naturalmente, como en los vectores no integrativos , o para entrar en el núcleo del huésped y convertirse en una parte permanente del ADN nuclear del huésped en las células infectadas. ^{[54] : 50}

Se han utilizado varios virus para la terapia génica humana, incluidos virus como el lentivirus , el adenovirus , el herpes simple , el virus vaccinia y el virus adenoasociado . ^[5]

Los vectores virales de adenovirus (Ad) modifican temporalmente la expresión genética de una célula con material genético que no está integrado en el ADN de la célula huésped. ^{[75] : 5} A partir de 2017, dichos vectores se utilizaron en el 20% de los ensayos de terapia génica. ^{[74] : 10} Los vectores de adenovirus se utilizan principalmente en tratamientos contra el cáncer y nuevas vacunas genéticas como la vacuna contra el ébola , vacunas utilizadas en ensayos clínicos para el VIH y el SARS-CoV-2 , o vacunas contra el cáncer . ^{[75] : 5}

Los vectores lentivirales basados ​​en lentivirus , un retrovirus , pueden modificar el genoma nuclear de una célula para expresar permanentemente un gen, aunque los vectores pueden modificarse para evitar la integración. ^{[54] : 40,50} Los retrovirus se utilizaron en el 18% de los ensayos antes de 2018. ^{[74] : 10} Libmeldy es un tratamiento con células madre ex vivo para la leucodistrofia metacromática que utiliza un vector lentiviral y fue aprobado por la agencia médica europea en 2020. ^[76]

El virus adenoasociado (AAV) es un virus que no puede transmitirse entre células a menos que la célula esté infectada por otro virus, un virus auxiliar. El adenovirus y los virus del herpes actúan como virus auxiliares para el AAV. El AAV persiste dentro de la célula fuera del genoma nuclear de la célula durante un período prolongado de tiempo a través de la formación de concatémeros organizados principalmente como episomas . ^{[77] : 4} El material genético de los vectores AAV se integra en el genoma nuclear de la célula huésped a una baja frecuencia y probablemente mediado por las enzimas modificadoras del ADN de la célula huésped. ^{[78] : 2647} Los modelos animales sugieren que la integración del material genético del AAV en el genoma nuclear de la célula huésped puede causar carcinoma hepatocelular , una forma de cáncer de hígado . ^[78] Se han explorado varios agentes de investigación de AAV en el tratamiento de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad mediante enfoques tanto intravítreos como subretinales como una posible aplicación de la terapia génica de AAV para la enfermedad humana. ^{[79] [80]}

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Los vectores no virales para terapia génica ^[81] presentan ciertas ventajas sobre los métodos virales, como la producción a gran escala y la baja inmunogenicidad del huésped . Sin embargo, los métodos no virales inicialmente produjeron niveles más bajos de transfección y expresión génica y, por lo tanto, una menor eficacia terapéutica. Las tecnologías más nuevas ofrecen la promesa de resolver estos problemas, con el advenimiento de una mayor focalización específica de las células y el control del tráfico subcelular.

Los métodos de terapia génica no viral incluyen la inyección de ADN desnudo, la electroporación , la pistola génica , la sonoporación , la magnetofección , el uso de oligonucleótidos , lipoplexos, dendrímeros y nanopartículas inorgánicas. Estas terapias se pueden administrar directamente o mediante enriquecimiento de andamiajes . ^{[82] [83]}

Enfoques más recientes, como los realizados por empresas como Ligandal, ofrecen la posibilidad de crear tecnologías de focalización celular específica para una variedad de modalidades de terapia génica, incluyendo ARN, ADN y herramientas de edición genética como CRISPR. Otras empresas, como Arbutus Biopharma y Arcturus Therapeutics , ofrecen enfoques no virales y no dirigidos a células que exhiben principalmente trofismo hepático. En años más recientes, empresas emergentes como Sixfold Bio, GenEdit y Spotlight Therapeutics han comenzado a resolver el problema de la administración de genes no virales. Las técnicas no virales ofrecen la posibilidad de dosificación repetida y una mayor adaptabilidad de las cargas útiles genéticas, que en el futuro tendrán más probabilidades de tomar el control de los sistemas de administración basados ​​en virus.

Empresas como Editas Medicine , Intellia Therapeutics , CRISPR Therapeutics , Casebia, Cellectis , Precision Biosciences , bluebird bio , Excision BioTherapeutics y Sangamo han desarrollado técnicas de edición genética no viral, pero aún utilizan con frecuencia virus para introducir material genético después de la escisión genómica mediante nucleasas guiadas . Estas empresas se centran en la edición genética y aún enfrentan importantes obstáculos para su distribución.

BioNTech , Moderna Therapeutics y CureVac se centran en la administración de cargas útiles de ARNm , que necesariamente presentan problemas de administración no virales.

Alnylam , Dicerna Pharmaceuticals e Ionis Pharmaceuticals se centran en la administración de ARNi (oligonucleótidos antisentido) para la supresión genética, lo que también requiere sistemas de administración no virales.

En contextos académicos, varios laboratorios están trabajando en la administración de partículas pegiladas , que forman coronas de proteínas séricas y exhiben principalmente una captación mediada por el receptor de LDL en células in vivo . ^[84]

Se han realizado intentos de tratar el cáncer mediante terapia génica. En 2017, el 65 % de los ensayos de terapia génica se realizaron para el tratamiento del cáncer. ^{[74] : 7}

Los vectores de adenovirus son útiles para algunas terapias génicas contra el cáncer porque el adenovirus puede insertar material genético transitoriamente en una célula sin alterar permanentemente el genoma nuclear de la célula. Estos vectores se pueden utilizar para hacer que se añadan antígenos a los cánceres provocando una respuesta inmunitaria o para obstaculizar la angiogénesis mediante la expresión de determinadas proteínas. ^{[85] : 5} Un vector de adenovirus se utiliza en los productos comerciales Gendicine y Oncorine . ^{[85] : 10} Otro producto comercial, Rexin G , utiliza un vector basado en retrovirus y se une selectivamente a los receptores que se expresan más en los tumores. ^{[85] : 10}

Un enfoque, la terapia génica suicida , funciona introduciendo genes que codifican enzimas que harán que una célula cancerosa muera. Otro enfoque es el uso de virus oncolíticos , como Oncorine, ^{[86] : 165} que son virus que se reproducen selectivamente en células cancerosas sin afectar a otras células. ^{[87] : 6  [88] : 280}

Se ha sugerido el ARNm como un vector no viral para la terapia génica del cáncer que cambiaría temporalmente la función de una célula cancerosa para crear antígenos o matar las células cancerosas y se han realizado varios ensayos. ^[89]

Afamitresgene autoleucel , comercializado bajo la marca Tecelra, es una inmunoterapia autóloga de células T que se utiliza para el tratamiento del sarcoma sinovial . Es una terapia génica del receptor de células T (TCR). ^[90] Es la primera terapia celular diseñada aprobada por la FDA para un tumor sólido. ^[91] Utiliza un vector lentiviral autoinactivante para expresar un receptor de células T específico para MAGE-A4, un antígeno asociado al melanoma. ^{[ cita médica requerida ]}

Se han propuesto enfoques de terapia génica para reemplazar un gen defectuoso por un gen sano y se están estudiando para tratar algunas enfermedades genéticas. En 2017, el 11,1 % de los ensayos clínicos de terapia génica se dirigieron a enfermedades monogénicas. ^{[74] : 9}

Las enfermedades como la anemia de células falciformes , que son causadas por trastornos autosómicos recesivos en los que el fenotipo o la función celular normal de una persona se pueden restaurar en las células que tienen la enfermedad mediante una copia normal del gen que está mutado, pueden ser un buen candidato para el tratamiento de terapia génica. ^{[92] [93]} No se conocen los riesgos y beneficios relacionados con la terapia génica para la anemia de células falciformes. ^[93]

La terapia génica se ha utilizado en el ojo . El ojo es especialmente adecuado para los vectores virales adenoasociados . Voretigene neparvovec es una terapia génica aprobada para tratar la neuropatía óptica hereditaria de Leber . ^{[94] : 1354} Alipogene tiparvovec , un tratamiento para la pancreatitis causada por una afección genética, y Zolgensma para el tratamiento de la atrofia muscular espinal , ambos utilizan un vector viral adenoasociado. ^{[78] : 2647}

En 2017, el 7% de los ensayos de terapia genética se centraron en enfermedades infecciosas. El 69,2% de los ensayos se centraron en el VIH , el 11% en la hepatitis B o C y el 7,1% en la malaria . ^[74]

Algunas terapias genéticas han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y para su uso en Rusia y China.

Algunos de los problemas sin resolver incluyen:

• Efectos fuera del objetivo: la posibilidad de cambios no deseados, probablemente dañinos, en el genoma presenta una gran barrera para la implementación generalizada de esta tecnología. ^[117] Las mejoras en la especificidad de los gRNA y las enzimas Cas presentan soluciones viables a este problema, así como el refinamiento del método de administración de CRISPR. ^[118] Es probable que diferentes enfermedades se beneficien de diferentes métodos de administración.
• Carácter efímero: para que la terapia génica pueda convertirse en una cura permanente de una enfermedad, el ADN terapéutico introducido en las células diana debe seguir funcionando y las células que contienen el ADN terapéutico deben ser estables. Los problemas con la integración del ADN terapéutico en el genoma nuclear y la naturaleza de división rápida de muchas células impiden que se logren beneficios a largo plazo. Los pacientes requieren múltiples tratamientos.
• Respuesta inmunitaria: cada vez que se introduce un objeto extraño en los tejidos humanos, el sistema inmunitario se estimula para atacar al invasor. Es posible estimular el sistema inmunitario de una manera que reduzca la eficacia de la terapia génica. La respuesta mejorada del sistema inmunitario a los virus que ha visto antes reduce la eficacia de los tratamientos repetidos.
• Problemas con los vectores virales: Los vectores virales conllevan riesgos de toxicidad, respuestas inflamatorias y problemas de control y focalización de genes.
• Trastornos multigénicos: algunos trastornos comunes, como las enfermedades cardíacas , la hipertensión arterial , la enfermedad de Alzheimer , la artritis y la diabetes , se ven afectados por variaciones en múltiples genes, lo que complica la terapia genética.
• Algunas terapias pueden romper la barrera de Weismann (entre el soma y la línea germinal) que protege los testículos, modificando potencialmente la línea germinal, lo que contradice las regulaciones de los países que prohíben esta última práctica. ^[119]
• Mutagénesis insercional – Si el ADN se integra en un punto sensible del genoma, por ejemplo en un gen supresor de tumores , la terapia podría inducir un tumor . Esto ha ocurrido en ensayos clínicos para pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID), en los que se transdujeron células madre hematopoyéticas con un transgén correctivo utilizando un retrovirus , y esto condujo al desarrollo de leucemia de células T en 3 de 20 pacientes. ^{[120] [121]} Una posible solución es agregar un gen supresor de tumores funcional al ADN que se va a integrar. Esto puede ser problemático ya que cuanto más largo es el ADN, más difícil es integrarlo en los genomas celulares. ^{[122] La tecnología} CRISPR permite a los investigadores realizar cambios genómicos mucho más precisos en ubicaciones exactas. ^[123]
• Costo: en 2013 se informó que el alipogen tiparvovec (Glybera), por ejemplo, con un costo de 1,6 millones de dólares por paciente, era el fármaco más caro del mundo. ^{[124] [125]}

Se han notificado tres muertes de pacientes en ensayos de terapia génica, lo que ha puesto este campo bajo un escrutinio minucioso. El primero fue el de Jesse Gelsinger , que murió en 1999, debido a una respuesta de rechazo inmunológico. ^{[126] [127]} Un paciente con X-SCID murió de leucemia en 2003. ^[13] En 2007, un paciente con artritis reumatoide murió a causa de una infección; la investigación posterior concluyó que la muerte no estaba relacionada con la terapia génica. ^[128]

Las normas que regulan la modificación genética forman parte de las directrices generales sobre la investigación biomédica en la que participan seres humanos. ^{[ cita requerida ]} No existen tratados internacionales que sean jurídicamente vinculantes en esta área, pero sí hay recomendaciones de leyes nacionales de varios organismos. ^{[ cita requerida ]}

La Declaración de Helsinki (Principios éticos para la investigación médica en seres humanos) fue enmendada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial en 2008. Este documento proporciona principios que los médicos e investigadores deben considerar cuando se involucran seres humanos como sujetos de investigación. La Declaración sobre la investigación en terapia génica iniciada por la Organización del Genoma Humano (HUGO) en 2001 proporciona una base legal para todos los países. El documento de HUGO enfatiza la libertad humana y la adhesión a los derechos humanos, y ofrece recomendaciones para la terapia génica somática, incluida la importancia de reconocer las preocupaciones públicas sobre este tipo de investigación. ^[129]

Ninguna legislación federal establece protocolos o restricciones sobre la ingeniería genética humana. Este tema está regido por regulaciones superpuestas de agencias locales y federales, incluyendo el Departamento de Salud y Servicios Humanos , la FDA y el Comité Asesor de ADN Recombinante del NIH. Los investigadores que buscan fondos federales para una solicitud de investigación de un nuevo fármaco (que es común en el caso de la ingeniería genética humana somática) deben obedecer las pautas internacionales y federales para la protección de los sujetos humanos. ^[130]

El NIH es el principal regulador de la terapia génica para la investigación financiada por el gobierno federal. Se recomienda que la investigación financiada con fondos privados respete estas normas. El NIH proporciona financiación para la investigación que desarrolla o mejora las técnicas de ingeniería genética y para evaluar la ética y la calidad de la investigación actual. El NIH mantiene un registro obligatorio de protocolos de investigación de ingeniería genética humana que incluye todos los proyectos financiados por el gobierno federal. ^[131]

Un comité asesor del NIH publicó un conjunto de directrices sobre manipulación genética. ^[132] Las directrices tratan de la seguridad en el laboratorio, así como de los sujetos de prueba humanos y de varios tipos de experimentos que implican cambios genéticos. Varias secciones se refieren específicamente a la ingeniería genética humana, incluida la Sección III-C-1. Esta sección describe los procesos de revisión necesarios y otros aspectos a la hora de solicitar la aprobación para iniciar una investigación clínica que implique la transferencia genética a un paciente humano. ^[133] El protocolo para un ensayo clínico de terapia genética debe ser aprobado por el Comité Asesor de ADN Recombinante del NIH antes de que comience cualquier ensayo clínico; esto es diferente de cualquier otro tipo de ensayo clínico. ^[132]

Al igual que con otros tipos de medicamentos, la FDA regula la calidad y seguridad de los productos de terapia génica y supervisa cómo se utilizan estos productos clínicamente. La alteración terapéutica del genoma humano está sujeta a los mismos requisitos regulatorios que cualquier otro tratamiento médico. La investigación que involucra a sujetos humanos, como los ensayos clínicos , debe ser revisada y aprobada por la FDA y una Junta de Revisión Institucional . ^{[134] [135]}

Los atletas pueden adoptar tecnologías de terapia génica para mejorar su rendimiento. ^[136] No se sabe si se produce dopaje genético , pero múltiples terapias génicas pueden tener tales efectos. Kayser et al. sostienen que el dopaje genético podría nivelar el campo de juego si todos los atletas tuvieran el mismo acceso. Los críticos afirman que cualquier intervención terapéutica con fines no terapéuticos o de mejora compromete los fundamentos éticos de la medicina y el deporte. ^[137]

La ingeniería genética podría utilizarse para curar enfermedades, pero también para cambiar la apariencia física, el metabolismo e incluso mejorar las capacidades físicas y las facultades mentales como la memoria y la inteligencia . Las afirmaciones éticas sobre la ingeniería de la línea germinal incluyen creencias de que cada feto tiene derecho a permanecer genéticamente no modificado, que los padres tienen el derecho de modificar genéticamente a su descendencia y que cada niño tiene el derecho a nacer libre de enfermedades prevenibles. ^{[138] [139] [140]} Para los padres, la ingeniería genética podría verse como otra técnica de mejora infantil que se puede añadir a la dieta, el ejercicio, la educación, la formación, los cosméticos y la cirugía plástica. ^{[141] [142]} Otro teórico afirma que las preocupaciones morales limitan pero no prohíben la ingeniería de la línea germinal. ^[143]

Un número de 2020 de la revista Bioethics se dedicó a cuestiones morales en torno a la ingeniería genética de la línea germinal en personas. ^[144]

Entre los posibles esquemas regulatorios se encuentran la prohibición total, la aplicación de la tecnología genética a todos los pacientes o la autorregulación profesional. El Consejo de Asuntos Éticos y Judiciales de la Asociación Médica Estadounidense afirmó que "las intervenciones genéticas para mejorar los rasgos deberían considerarse permisibles sólo en situaciones severamente restringidas: (1) beneficios claros y significativos para el feto o el niño; (2) sin contrapartida con otras características o rasgos; y (3) acceso igualitario a la tecnología genética, independientemente de los ingresos u otras características socioeconómicas". ^[145]

Ya en la historia de la biotecnología , en 1990, hubo científicos que se opusieron a los intentos de modificar la línea germinal humana utilizando estas nuevas herramientas, ^[146] y tales preocupaciones continuaron a medida que avanzaba la tecnología. ^{[147] [148]} Con la llegada de nuevas técnicas como CRISPR , en marzo de 2015 un grupo de científicos instó a una moratoria mundial sobre el uso clínico de tecnologías de edición genética para editar el genoma humano de una manera que pueda heredarse. ^{[149] [150] [151] [152]} En abril de 2015, los investigadores provocaron controversia cuando informaron los resultados de una investigación básica para editar el ADN de embriones humanos no viables utilizando CRISPR. ^{[153] [154]} Un comité de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos y la Academia Nacional de Medicina dieron apoyo calificado a la edición del genoma humano en 2017 ^{[155] [156]} una vez que se encontraron respuestas a los problemas de seguridad y eficiencia "pero solo para condiciones graves bajo una estricta supervisión". ^[157]

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En 1972, Friedmann y Roblin escribieron un artículo en Science titulado "¿Terapia genética para enfermedades genéticas humanas?". ^[158] Se citó a Rogers (1970) por proponer que se utilizara ADN bueno exógeno para reemplazar el ADN defectuoso en aquellos con defectos genéticos. ^[159]

En 1984, se diseñó un sistema de vector de retrovirus que podía insertar eficazmente genes extraños en los cromosomas de los mamíferos. ^[160]

La primera investigación clínica de terapia génica aprobada en los EE. UU. tuvo lugar el 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), bajo la dirección de William French Anderson . ^[161] Ashanti DeSilva, de cuatro años, recibió tratamiento para un defecto genético que la dejó con deficiencia de adenosina deaminasa (ADA-SCID), una deficiencia grave del sistema inmunológico. El gen defectuoso de las células sanguíneas de la paciente fue reemplazado por la variante funcional. El sistema inmunológico de Ashanti fue parcialmente restaurado por la terapia. La producción de la enzima faltante fue estimulada temporalmente, pero no se generaron las nuevas células con genes funcionales. Llevó una vida normal solo con las inyecciones regulares realizadas cada dos meses. Los efectos fueron exitosos, pero temporales. ^[162]

La terapia génica contra el cáncer se introdujo en 1992/93 (Trojan et al. 1993). ^[163] El tratamiento del glioblastoma multiforme, el tumor cerebral maligno cuyo desenlace siempre es fatal, se realizó utilizando un vector que expresaba ARN antisentido IGF-I (ensayo clínico aprobado por el protocolo NIH nº 1602 el 24 de noviembre de 1993, ^[164] y por la FDA en 1994). Esta terapia también representa el comienzo de la terapia inmunogénica contra el cáncer, un tratamiento que demuestra ser eficaz debido al mecanismo antitumoral del antisentido IGF-I, que está relacionado con fuertes fenómenos inmunológicos y apoptóticos.

En 1992, Claudio Bordignon , que trabajaba en la Universidad Vita-Salute San Raffaele , realizó el primer procedimiento de terapia génica utilizando células madre hematopoyéticas como vectores para administrar genes destinados a corregir enfermedades hereditarias . ^[165] En 2002, este trabajo condujo a la publicación del primer tratamiento de terapia génica exitoso para ADA-SCID. El éxito de un ensayo multicéntrico para el tratamiento de niños con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave o enfermedad del "niño burbuja") de 2000 y 2002, fue cuestionado cuando dos de los diez niños tratados en el centro de ensayo de París desarrollaron una condición similar a la leucemia. Los ensayos clínicos se detuvieron temporalmente en 2002, pero se reanudaron después de la revisión regulatoria del protocolo en los EE. UU., el Reino Unido, Francia, Italia y Alemania. ^[166]

En 1993, Andrew Gobea nació con SCID después de un examen genético prenatal . Se extrajo sangre de la placenta y del cordón umbilical de su madre inmediatamente después del nacimiento, para adquirir células madre. El alelo que codifica para la adenosina deaminasa (ADA) se obtuvo y se insertó en un retrovirus. Los retrovirus y las células madre se mezclaron, después de lo cual los virus insertaron el gen en los cromosomas de las células madre. Las células madre que contenían el gen ADA funcional se inyectaron en la sangre de Andrew. También se administraron inyecciones de la enzima ADA semanalmente. Durante cuatro años, las células T (glóbulos blancos), producidas por células madre, fabricaron enzimas ADA utilizando el gen ADA. Después de cuatro años fue necesario más tratamiento. ^[167]

En 1996, Luigi Naldini y Didier Trono desarrollaron una nueva clase de vectores de terapia génica basados ​​en el VIH capaces de infectar células que no se dividen y que desde entonces se han utilizado ampliamente en entornos clínicos y de investigación, siendo pioneros en el uso de vectores lentivirales en terapia génica . ^[168]

La muerte de Jesse Gelsinger en 1999 impidió la investigación sobre terapia genética en los EE. UU. ^{[169] [170]} Como resultado, la FDA suspendió varios ensayos clínicos en espera de la reevaluación de las prácticas éticas y procesales. ^[171]

La estrategia de terapia génica modificada de ARN antisentido IGF-I (NIH n˚ 1602) ^[164] utilizando el enfoque antisentido / triple hélice anti-IGF-I se registró en 2002, por el ensayo clínico de terapia génica Wiley - n˚ 635 y 636. El enfoque ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de seis tumores malignos diferentes: glioblastoma , cánceres de hígado, colon, próstata, útero y ovario (Programa Científico Colaborativo de la OTAN sobre Terapia Génica EE. UU., Francia, Polonia n˚ LST 980517 realizado por J. Trojan) (Trojan et al., 2012). Esta terapia antisentido / triple hélice anti-gen ha demostrado ser eficiente, debido al mecanismo que detiene simultáneamente la expresión de IGF-I en los niveles de traducción y transcripción, fortaleciendo los fenómenos inmunológicos y apoptóticos antitumorales.

La anemia falciforme puede tratarse en ratones. ^[172] Los ratones, que tienen esencialmente el mismo defecto que causa los casos humanos, utilizaron un vector viral para inducir la producción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente deja de producirse poco después del nacimiento. En los seres humanos, el uso de hidroxiurea para estimular la producción de HbF alivia temporalmente los síntomas de la anemia falciforme. Los investigadores demostraron que este tratamiento es un medio más permanente para aumentar la producción terapéutica de HbF. ^[173]

Un nuevo enfoque de terapia génica ha reparado errores en el ARN mensajero derivados de genes defectuosos. Esta técnica tiene el potencial de tratar la talasemia , la fibrosis quística y algunos tipos de cáncer. ^[174]

Los investigadores crearon liposomas de 25 nanómetros de diámetro que pueden transportar ADN terapéutico a través de poros en la membrana nuclear . ^[175]

En 2003, un equipo de investigación insertó genes en el cerebro por primera vez. Utilizaron liposomas recubiertos de un polímero llamado polietilenglicol , que a diferencia de los vectores virales, son lo suficientemente pequeños como para atravesar la barrera hematoencefálica . ^[176]

Las células utilizan fragmentos cortos de ARN bicatenario (ARN interferente corto o ARNi ) para degradar el ARN de una secuencia particular. Si un ARNi está diseñado para que coincida con el ARN copiado de un gen defectuoso, entonces no se producirá el producto proteico anormal de ese gen. ^[177]

Gendicine es una terapia génica contra el cáncer que administra el gen supresor tumoral p53 mediante un adenovirus modificado genéticamente . En 2003, fue aprobada en China para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . ^[31]

En marzo, los investigadores anunciaron el uso exitoso de la terapia génica para tratar a dos pacientes adultos con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X , una enfermedad que afecta a las células mieloides y daña el sistema inmunológico . El estudio es el primero en demostrar que la terapia génica puede tratar el sistema mieloide. ^[178]

En mayo, un equipo informó sobre una forma de evitar que el sistema inmunológico rechace un gen recién introducido. ^[179] De manera similar al trasplante de órganos , la terapia génica se ha visto afectada por este problema. El sistema inmunológico normalmente reconoce el nuevo gen como extraño y rechaza las células que lo llevan. La investigación utilizó una red recién descubierta de genes regulados por moléculas conocidas como microARN . Esta función natural oscureció selectivamente su gen terapéutico en las células del sistema inmunológico y lo protegió del descubrimiento. Los ratones infectados con el gen que contenía una secuencia diana de microARN de células inmunitarias no rechazaron el gen.

En agosto, los científicos trataron con éxito el melanoma metastásico en dos pacientes utilizando células T asesinas reorientadas genéticamente para atacar las células cancerosas. ^[180]

En noviembre, los investigadores informaron sobre el uso de VRX496, una inmunoterapia basada en genes para el tratamiento del VIH que utiliza un vector lentiviral para administrar un gen antisentido contra la envoltura del VIH . En un ensayo clínico de fase I , se trató a cinco sujetos con infección crónica por VIH que no habían respondido a al menos dos regímenes antirretrovirales . Una única infusión intravenosa de células T CD4 autólogas modificadas genéticamente con VRX496 fue bien tolerada. Todos los pacientes tenían una carga viral estable o reducida; cuatro de los cinco pacientes tenían recuentos de células T CD4 estables o aumentados. Los cinco pacientes tenían una respuesta inmunitaria estable o aumentada a los antígenos del VIH y otros patógenos . Esta fue la primera evaluación de un vector lentiviral administrado en un ensayo clínico en humanos en EE. UU. ^{[181] [182]}

En mayo de 2007, los investigadores anunciaron el primer ensayo de terapia génica para enfermedades hereditarias de la retina . La primera operación se llevó a cabo en un hombre británico de 23 años, Robert Johnson, a principios de 2007. ^[183]

La amaurosis congénita de Leber es una enfermedad hereditaria que produce ceguera y está causada por mutaciones en el gen RPE65 . En abril se publicaron los resultados de un pequeño ensayo clínico en niños. ^{[17] La ​​administración de} virus adenoasociados recombinantes (AAV) que contenían RPE65 arrojó resultados positivos. En mayo, dos grupos más informaron resultados positivos en ensayos clínicos independientes que utilizaron terapia génica para tratar la enfermedad. En los tres ensayos clínicos, los pacientes recuperaron la visión funcional sin efectos secundarios aparentes. ^{[17] [18] [19] [20]}

En septiembre, los investigadores lograron dar visión tricromática a los monos ardilla . ^[184] En noviembre de 2009, los investigadores detuvieron un trastorno genético fatal llamado adrenoleucodistrofia en dos niños utilizando un vector lentivirus para entregar una versión funcional de ABCD1 , el gen que está mutado en el trastorno. ^[185]

En un artículo de abril se informó que la terapia génica abordó la acromatopsia (daltonismo) en perros al actuar sobre los fotorreceptores cónicos . La función de los conos y la visión diurna se recuperaron durante al menos 33 meses en dos ejemplares jóvenes. La terapia fue menos eficaz en perros mayores. ^[186]

En septiembre se anunció que un paciente francés de 18 años con beta talasemia mayor había sido tratado con éxito. ^{[187] La ​​beta talasemia mayor es una} enfermedad sanguínea hereditaria en la que falta la beta hemoglobina y los pacientes dependen de transfusiones de sangre regulares durante toda la vida . ^[188] La técnica utilizó un vector lentiviral para transducir el gen de la β-globina humana en células sanguíneas y de médula ósea purificadas obtenidas del paciente en junio de 2007. ^[189] Los niveles de hemoglobina del paciente se mantuvieron estables entre 9 y 10 g/dl. Aproximadamente un tercio de la hemoglobina contenía la forma introducida por el vector viral y no fueron necesarias transfusiones de sangre. ^{[189] [190]} Se planearon más ensayos clínicos. ^[191] Los trasplantes de médula ósea son la única cura para la talasemia, pero el 75% de los pacientes no encuentran un donante compatible. ^[190]

La terapia inmunogénica contra el cáncer que utiliza un antígeno modificado, un enfoque antisentido/triple hélice se introdujo en América del Sur en 2010/11 en la Universidad La Sabana, Bogotá (Comité de Ética 14 de diciembre de 2010, n.º P-004-10). Teniendo en cuenta el aspecto ético del diagnóstico genético y la terapia génica dirigida a IGF-I, se trataron los tumores que expresaban IGF-I, es decir, los cánceres de pulmón y epidermis (Trojan et al. 2016). ^{[192] [193]}

En 2007 y 2008, un hombre ( Timothy Ray Brown ) se curó del VIH mediante un trasplante repetido de células madre hematopoyéticas (véase también trasplante alogénico de células madre , trasplante alogénico de médula ósea , alotrasplante ) con una mutación doble delta-32 que desactiva el receptor CCR5 . Esta cura fue aceptada por la comunidad médica en 2011. ^[194] Requirió la ablación completa de la médula ósea existente , que es muy debilitante. ^[195]

En agosto, se confirmó que dos de los tres sujetos de un estudio piloto se habían curado de la leucemia linfocítica crónica (LLC). La terapia utilizó células T modificadas genéticamente para atacar las células que expresaban la proteína CD19 para combatir la enfermedad. ^[26] En 2013, los investigadores anunciaron que 26 de los 59 pacientes habían logrado una remisión completa y que el paciente original había permanecido libre de tumores. ^[196]

La terapia con ADN plasmídico de HGF humano de los cardiomiocitos se está estudiando como un posible tratamiento para la enfermedad de la arteria coronaria , así como para el tratamiento del daño que se produce en el corazón después de un infarto de miocardio . ^{[197] [198]}

En 2011, Neovasculgen se registró en Rusia como el primer fármaco de terapia génica de su clase para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica , incluida la isquemia crítica de miembros ; libera el gen que codifica el VEGF . ^[32] Neovasculgen es un plásmido que codifica el promotor CMV y la forma de 165 aminoácidos del VEGF . ^{[199] [200]}

En julio, la FDA aprobó ensayos clínicos de fase I en pacientes con talasemia mayor en los EE. UU. para 10 participantes. ^[201] Se esperaba que el estudio continuara hasta 2015. ^[191]

En julio de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la aprobación de un tratamiento de terapia génica por primera vez en Europa o Estados Unidos. El tratamiento utilizó Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar la deficiencia de lipoproteína lipasa , que puede causar pancreatitis grave . ^[202] La recomendación fue respaldada por la Comisión Europea en noviembre de 2012, ^{[16] [33] [203] [204]} y el lanzamiento comercial comenzó a fines de 2014. ^[205] Se esperaba que Alipogene tiparvovec costara alrededor de $ 1.6 millones por tratamiento en 2012, ^[206] revisado a $ 1 millón en 2015, ^[207] convirtiéndolo en el medicamento más caro del mundo en ese momento. ^[208] A partir de 2016 ^[update], solo los pacientes tratados en ensayos clínicos y un paciente que pagó el precio completo del tratamiento recibieron el medicamento. ^[209]

En diciembre de 2012, se informó que 10 de 13 pacientes con mieloma múltiple estaban en remisión "o muy cerca de ella" tres meses después de haber sido inyectados con un tratamiento que involucraba células T modificadas genéticamente para atacar las proteínas NY-ESO-1 y LAGE-1, que existen solo en células de mieloma canceroso. ^[28]

En marzo, los investigadores informaron que tres de cinco sujetos adultos que tenían leucemia linfocítica aguda (LLA) habían estado en remisión durante cinco meses a dos años después de ser tratados con células T modificadas genéticamente que atacaban las células con genes CD19 en su superficie, es decir, todas las células B , cancerosas o no. Los investigadores creían que los sistemas inmunológicos de los pacientes producirían células T y células B normales después de un par de meses. También se les administró médula ósea. Un paciente recayó y murió y otro murió de un coágulo de sangre no relacionado con la enfermedad. ^[27]

Tras los alentadores ensayos de fase I, en abril los investigadores anunciaron que estaban iniciando ensayos clínicos de fase II (llamados CUPID2 y SERCA-LVAD) en 250 pacientes ^[210] en varios hospitales para combatir las enfermedades cardíacas . La terapia fue diseñada para aumentar los niveles de SERCA 2, una proteína en los músculos del corazón, mejorando la función muscular. ^[211] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó a esta terapia una designación de terapia innovadora para acelerar el proceso de ensayo y aprobación. ^[212] En 2016, se informó que no se encontró ninguna mejora en el ensayo CUPID 2. ^[213]

En julio, los investigadores informaron de resultados prometedores en seis niños con dos enfermedades hereditarias graves que habían sido tratados con un lentivirus parcialmente desactivado para reemplazar un gen defectuoso y después de 7 a 32 meses. Tres de los niños tenían leucodistrofia metacromática , que hace que los niños pierdan habilidades cognitivas y motoras. ^[214] Los otros niños tenían síndrome de Wiskott-Aldrich , que los deja expuestos a infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer. ^[215] Los ensayos de seguimiento con terapia génica en otros seis niños con síndrome de Wiskott-Aldrich también se informaron como prometedores. ^{[216] [217]}

En octubre, los investigadores informaron que dos niños nacidos con enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave por adenosina deaminasa (ADA-SCID) habían sido tratados con células madre modificadas genéticamente 18 meses antes y que sus sistemas inmunológicos mostraban signos de recuperación total. Otros tres niños estaban progresando. ^[24] En 2014, otros 18 niños con ADA-SCID se curaron mediante terapia génica. ^[218] Los niños con ADA-SCID no tienen un sistema inmunológico funcional y a veces se los conoce como "niños burbuja". ^[24]

También en octubre, los investigadores informaron que habían tratado a seis personas con hemofilia a principios de 2011 utilizando un virus adenoasociado. Más de dos años después, los seis estaban produciendo factor de coagulación . ^{[24] [219]}

En enero, los investigadores informaron que seis pacientes con coroideremia habían sido tratados con un virus adenoasociado con una copia de REP1 . En un período de seis meses a dos años, todos habían mejorado su vista. ^{[66] [220]} Para 2016, 32 pacientes habían sido tratados con resultados positivos y los investigadores esperaban que el tratamiento fuera duradero. ^[21] La coroideremia es una enfermedad ocular genética hereditaria sin tratamiento aprobado, que conduce a la pérdida de la vista.

En marzo, los investigadores informaron que 12 pacientes con VIH habían sido tratados desde 2009 en un ensayo con un virus genéticamente modificado con una mutación rara ( deficiencia de CCR5 ) que se sabe que protege contra el VIH con resultados prometedores. ^{[221] [222]}

Los ensayos clínicos de terapia génica para la enfermedad de células falciformes comenzaron en 2014. ^{[223] [224]}

En febrero, LentiGlobin BB305 , un tratamiento de terapia génica que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la beta talasemia , obtuvo el estatus de "innovador" de la FDA después de que varios pacientes pudieron prescindir de las frecuentes transfusiones de sangre que suelen requerirse para tratar la enfermedad. ^[225]

En marzo, los investigadores introdujeron un gen recombinante que codifica un anticuerpo ampliamente neutralizante en monos infectados con VIH simio ; las células de los monos produjeron el anticuerpo , que los limpió del VIH. La técnica se denomina inmunoprofilaxis por transferencia genética (IGT). Se estaban realizando pruebas con animales para detectar anticuerpos contra el ébola, la malaria, la gripe y la hepatitis. ^{[226] [227]}

En marzo, los científicos, incluida una inventora de CRISPR , Jennifer Doudna , instaron a una moratoria mundial sobre la terapia génica de línea germinal, escribiendo que "los científicos deberían evitar incluso intentar, en jurisdicciones laxas, la modificación del genoma de la línea germinal para su aplicación clínica en humanos" hasta que las implicaciones completas "se discutan entre organizaciones científicas y gubernamentales". ^{[149] [150] [151] [152]}

En diciembre, los científicos de las principales academias del mundo pidieron una moratoria sobre las ediciones hereditarias del genoma humano , incluidas las relacionadas con las tecnologías CRISPR-Cas9 ^[228], pero que la investigación básica, incluida la edición de genes embrionarios, debería continuar. ^[229]

Los investigadores trataron con éxito a un niño con epidermólisis ampollosa utilizando injertos de piel cultivados a partir de sus propias células cutáneas, alteradas genéticamente para reparar la mutación que causó su enfermedad. ^[230]

En noviembre, los investigadores anunciaron que habían tratado a una niña, Layla Richards, con un tratamiento experimental que utilizaba células T de donantes modificadas genéticamente con TALEN para atacar las células cancerosas. Un año después del tratamiento, todavía no padecía cáncer (una forma muy agresiva de leucemia linfoblástica aguda [LLA]). ^[231] Los niños con LLA muy agresiva normalmente tienen un pronóstico muy malo y la enfermedad de Layla se consideraba terminal antes del tratamiento. ^{[232] [233]}

En abril, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos aprobó un tratamiento de terapia génica llamado Strimvelis ^{[234] [235]} y la Comisión Europea lo aprobó en junio. ^[236] Este tratamiento se utiliza para tratar a niños que nacen con deficiencia de adenosina deaminasa y que no tienen un sistema inmunológico funcional. Este fue el segundo tratamiento de terapia génica que se aprobó en Europa. ^[237]

En octubre, científicos chinos informaron que habían iniciado un ensayo para modificar genéticamente las células T de 10 pacientes adultos con cáncer de pulmón y reinyectarlas en sus cuerpos para atacar las células cancerosas. A las células T se les eliminó la proteína PD-1 (que detiene o ralentiza la respuesta inmunitaria) mediante CRISPR-Cas9. ^{[238] [239]}

Una revisión sistemática Cochrane de 2016 que analizó los datos de cuatro ensayos sobre la terapia génica tópica con reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) no respalda su uso clínico en forma de vapor inhalado en los pulmones para tratar a pacientes con fibrosis quística con infecciones pulmonares. Uno de los cuatro ensayos sí encontró evidencia débil de que la terapia de transferencia génica CFTR basada en liposomas puede producir una pequeña mejoría respiratoria en las personas con fibrosis quística. Esta evidencia débil no es suficiente para hacer una recomendación clínica para la terapia génica CFTR de rutina. ^[240]

En febrero, Kite Pharma anunció los resultados de un ensayo clínico de células CAR-T en alrededor de cien personas con linfoma no Hodgkin avanzado . ^[241]

En marzo, científicos franceses informaron sobre la investigación clínica de la terapia genética para tratar la enfermedad de células falciformes . ^[242]

En agosto, la FDA aprobó el tisagenlecleucel para la leucemia linfoblástica aguda . ^[243] El tisagenlecleucel es una terapia de transferencia celular adoptiva para la leucemia linfoblástica aguda de células B ; se extraen células T de una persona con cáncer, se modifican genéticamente para producir un receptor de células T específico (un receptor de células T quimérico o "CAR-T") que reacciona al cáncer y se administran nuevamente a la persona. Las células T se modifican genéticamente para dirigirse a una proteína llamada CD19 que es común en las células B. Esta es la primera forma de terapia génica que se aprueba en los Estados Unidos. En octubre, se aprobó una terapia similar llamada axicabtagene ciloleucel para el linfoma no Hodgkin. ^[244]

En octubre, el biofísico y biohacker Josiah Zayner afirmó haber realizado la primera edición del genoma humano in vivo en forma de terapia autoadministrada. ^{[245] [246]}

El 13 de noviembre, los científicos médicos que trabajan con Sangamo Therapeutics , con sede en Richmond, California , anunciaron la primera terapia de edición genética humana en el cuerpo . ^{[247] [248]} El tratamiento, diseñado para insertar permanentemente una versión sana del gen defectuoso que causa el síndrome de Hunter , se administró a Brian Madeux, de 44 años, y es parte del primer estudio del mundo para editar permanentemente el ADN dentro del cuerpo humano. ^[249] El éxito de la inserción del gen se confirmó más tarde. ^{[250] [251]} Los ensayos clínicos de Sangamo que involucran la edición genética utilizando nucleasa de dedo de zinc (ZFN) están en curso. ^[252]

En diciembre se publicaron los resultados del uso de un virus adenoasociado con el factor de coagulación sanguínea VIII para tratar a nueve pacientes con hemofilia A. Seis de los siete pacientes que recibieron el régimen de dosis alta aumentaron el nivel del factor de coagulación sanguínea VIII hasta niveles normales. Los regímenes de dosis baja y media no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de coagulación sanguínea de los pacientes. ^{[253] [254]}

En diciembre, la FDA aprobó voretigene neparvovec , la primera terapia génica in vivo , para el tratamiento de la ceguera debida a la amaurosis congénita de Leber . ^[255] El precio de este tratamiento es de 850.000 dólares estadounidenses para ambos ojos. ^{[256] [257]}

En mayo, la FDA aprobó el onasemnogén abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en niños menores de dos años. El precio de lista de Zolgensma se fijó en 2,125 millones de dólares por dosis, lo que lo convierte en el fármaco más caro de la historia. ^[258]

En mayo, la EMA aprobó el betibeglogene autotemcel (Zynteglo) para el tratamiento de la beta talasemia en personas de doce años de edad o más. ^{[259] [260]}

En julio, Allergan y Editas Medicine anunciaron un ensayo clínico de fase I/II de AGN-151587 para el tratamiento de la amaurosis congénita de Leber 10. ^[261] Este es uno de los primeros estudios de una terapia de edición genética humana in vivo basada en CRISPR , donde la edición se lleva a cabo dentro del cuerpo humano. ^[262] La primera inyección del sistema CRISPR-Cas se confirmó en marzo de 2020. ^[263]

Exagamglogene autotemcel , una terapia de edición genética humana basada en CRISPR , se utilizó para la anemia falciforme y la talasemia en ensayos clínicos. ^[264]

En mayo, la Unión Europea aprobó onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en personas que presentan síntomas clínicos de AME tipo 1 o que no tienen más de tres copias del gen SMN2 , independientemente del peso corporal o la edad. ^[265]

En agosto, Audentes Therapeutics informó que tres de los 17 niños con miopatía miotubular ligada al cromosoma X que participaban en el ensayo clínico de un tratamiento de terapia génica basado en AAV8, AT132, habían muerto. Se sugirió que el tratamiento, cuya dosis se basa en el peso corporal, ejerce un efecto tóxico desproporcionado en los pacientes más pesados, ya que los tres pacientes que murieron tenían más peso que los demás. ^{[266] [267]} El ensayo se ha suspendido clínicamente. ^[268]

El 15 de octubre, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Libmeldy (población enriquecida con células CD34+ autólogas que contiene células madre y progenitoras hematopoyéticas transducidas ex vivo utilizando un vector lentiviral que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana), una terapia génica para el tratamiento de niños con las formas "infantil tardía" (LI) o "juvenil temprana" (EJ) de leucodistrofia metacromática (MLD). ^[269] El principio activo de Libmeldy consiste en las propias células madre del niño que han sido modificadas para contener copias funcionales del gen ARSA. ^[269] Cuando las células modificadas se inyectan de nuevo en el paciente como una infusión única, se espera que las células comiencen a producir la enzima ARSA que descompone la acumulación de sulfátidos en las células nerviosas y otras células del cuerpo del paciente. ^[270] Libmeldy fue aprobado para uso médico en la UE en diciembre de 2020. ^[271]

El 15 de octubre, Lysogene, una empresa biotecnológica francesa, informó de la muerte de un paciente que había recibido LYS-SAF302, un tratamiento de terapia génica experimental para la mucopolisacaridosis tipo IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A). ^[272]

En mayo, se informó de un nuevo método que utiliza una versión alterada del VIH como vector lentivirus en el tratamiento de 50 niños con ADA-SCID obteniendo resultados positivos en 48 de ellos, ^{[273] [274] [275]} se espera que este método sea más seguro que los vectores de retrovirus comúnmente utilizados en estudios previos de SCID donde habitualmente se observaba el desarrollo de leucemia ^[276] y que ya se habían utilizado en 2019, pero en un grupo más pequeño con X-SCID. ^{[277] [278] [279] [280]}

En junio, un ensayo clínico en seis pacientes afectados de amiloidosis por transtiretina informó una reducción de la concentración de proteína transtretina mal plegada (TTR) en suero a través de la inactivación basada en CRISPR del gen TTR en células hepáticas, observándose reducciones medias del 52% y 87% entre los grupos de dosis más bajas y más altas. Esto se hizo in vivo sin extraer células del paciente para editarlas y reinfundirlas más tarde. ^{[281] [282] [283]}

En julio se publicaron los resultados de un pequeño estudio de fase I de terapia génica que informaba sobre la observación de la restauración de la dopamina en siete pacientes de entre 4 y 9 años de edad afectados por deficiencia de L-aminoácido aromático descarboxilasa (deficiencia de AADC). ^{[284] [285] [286]}

En febrero se anunció la primera terapia génica para la enfermedad de Tay-Sachs , que utiliza un virus adenoasociado para administrar la instrucción correcta para el gen HEXA en las células cerebrales que causa la enfermedad. Solo dos niños participaron en un ensayo compasivo que presentó mejoras con respecto al curso natural de la enfermedad y ningún efecto adverso relacionado con el vector . ^{[287] [288] [289]}

En mayo, la Comisión Europea recomienda la aprobación del eladocagene exuparvovec . ^{[290] [291]}

En julio se anunciaron los resultados de un candidato a terapia génica para la hemofilia B llamado FLT180, que funciona utilizando un virus adenoasociado (AAV) para restaurar la proteína del factor de coagulación IX (FIX); se observaron niveles normales de la proteína con dosis bajas de la terapia, pero se necesitó inmunosupresión para disminuir el riesgo de respuestas inmunes relacionadas con el vector. ^{[292] [293] [294]}

En diciembre, una niña de 13 años a la que se le había diagnosticado leucemia linfoblástica aguda de células T fue tratada con éxito en el Great Ormond Street Hospital (GOSH) en el primer uso documentado de la edición genética terapéutica para este propósito, después de someterse a seis meses de un tratamiento experimental, donde todos los intentos de otros tratamientos fallaron. El procedimiento incluyó la reprogramación de una célula T sana para destruir las células T cancerosas para primero librarla de la leucemia y luego reconstruir su sistema inmunológico utilizando células inmunes sanas. ^[295] El equipo de GOSH utilizó la edición BASE y anteriormente había tratado un caso de leucemia linfoblástica aguda en 2015 utilizando TALENs . ^[233]

En mayo de 2023, la FDA aprobó beremagene geperpavec para el tratamiento de heridas en personas con epidermólisis ampollosa distrófica (DEB), que se aplica como un gel tópico que libera un vector del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) que codifica el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII ( COL7A1 ) que es disfuncional en los afectados por DEB. Un ensayo encontró que el 65% de las heridas tratadas con Vyjuvek se cerraron por completo, mientras que solo el 26% de las tratadas con placebo a las 24 semanas. ^[97] También se ha informado de su uso como gotas para los ojos para un paciente con DEB que tenía pérdida de visión debido a la formación generalizada de ampollas con buenos resultados. ^[296]

En junio de 2023, la FDA dio una aprobación acelerada a Elevidys para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) solo para niños de 4 a 5 años, ya que es más probable que se beneficien de la terapia que consiste en una infusión intravenosa única de un virus (vector AAV rh74) que administra un gen de "microdistrofina" funcional (138 kDa ) a las células musculares para actuar en lugar de la distrofina normal (427 kDa) que se encuentra mutada en esta enfermedad. ^[102]

En julio de 2023, se informó que se había desarrollado un nuevo método para afectar las expresiones genéticas a través de corriente continua. ^[297]

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