Receptor quinasa B de tropomiosina
Proteína y gen codificante en humanos
NTRK2
Estructuras disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
AliasNTRK2 , GP145-TrkB, TRKB, trk-B, receptor neurotrófico de tirosina quinasa 2, OBHD, EIEE58
Identificaciones externasOMIM : 600456; MGI : 97384; HomoloGene : 4504; Tarjetas genéticas : NTRK2; OMA : NTRK2 - ortólogos
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entre

4915

18212

Conjunto

ENSG00000148053

ENSMUSG00000055254

Protección unificada

Q16620

P15209

RefSeq (ARNm)

NM_001025074
NM_008745
NM_001282961

RefSeq (proteína)

NP_001020245
NP_001269890
NP_032771

Ubicación (UCSC)Crónica 9: 84,67 – 85,03 MbCrónica 13: 58,95 – 59,28 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
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La quinasa del receptor de tropomiosina B ( TrkB ), [5] [6] [7] también conocida como quinasa del receptor de tirosina B , o receptor de factores de crecimiento BDNF/NT-3 o receptor de tirosina quinasa neurotrófica, tipo 2, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NTRK2 . [8] TrkB es un receptor para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [9] [10] La pronunciación estándar para esta proteína es "track bee". [ cita requerida ]

Función

La quinasa B del receptor de tropomiosina es el receptor catalítico de alta afinidad para varias " neurotrofinas ", que son pequeños factores de crecimiento proteico que inducen la supervivencia y diferenciación de distintas poblaciones celulares. Las neurotrofinas que activan TrkB son: BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), neurotrofina-4 (NT-4) y neurotrofina-3 (NT-3). [11] [12] Como tal, TrkB media los múltiples efectos de estos factores neurotróficos, que incluyen la diferenciación y supervivencia neuronal. La investigación ha demostrado que la activación del receptor TrkB puede conducir a la regulación negativa del transportador de cloruro KCC2 en células del SNC. [13] Además del papel de la vía en el desarrollo neuronal, la señalización de BDNF también es necesaria para la morfogénesis y maduración adecuadas de los astrocitos , a través de la isoforma astrocítica TrkB.T1. [14]

El receptor TrkB forma parte de la gran familia de receptores de tirosina quinasa. Una "tirosina quinasa " es una enzima capaz de añadir un grupo fosfato a ciertas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor de tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando al dominio extracelular del receptor. Otros ejemplos de receptores de tirosina quinasa incluyen el receptor de insulina , el receptor de IGF1, el receptor de proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (o VEGF), etc.

Señalización TrkB

Actualmente, existen tres isoformas de TrkB en el sistema nervioso central de los mamíferos. La isoforma completa (TK+) es un receptor de tirosina quinasa típico y transduce la señal de BDNF a través de Ras-ERK, PI3K y PLCγ. Por el contrario, dos isoformas truncadas (TK-: T1 y T2) poseen el mismo dominio extracelular, dominio transmembrana y las primeras 12 secuencias de aminoácidos intracelulares que TK+. Sin embargo, las secuencias C-terminales son específicas de la isoforma (11 y 9 aminoácidos, respectivamente). T1 tiene la cascada de señalización original que está involucrada en la regulación de la morfología celular y la entrada de calcio.

Miembros de la familia

TrkB es parte de una subfamilia de proteínas quinasas que también incluye TrkA y TrkC . Existen otros factores neurotróficos estructuralmente relacionados con el BDNF : NGF (factor de crecimiento nervioso), NT-3 (neurotrofina-3) y NT-4 (neurotrofina-4). Mientras que TrkB media los efectos de BDNF, NT-4 y NT-3, TrkA se une y, por lo tanto, se activa solo por NGF. Además, TrkC se une y se activa por NT-3.

TrkB se une al BDNF y al NT-4 con más fuerza que al NT-3. TrkC se une al NT-3 con más fuerza que TrkB.

Papel en el cáncer

Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [15] solo recientemente ha habido un renovado interés en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de las fusiones de genes NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC) y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y han demostrado ser prometedores en la reducción de tumores humanos. [16]

Papel en la neurodegeneración

La TrkB y su ligando BDNF se han asociado tanto a la función cerebral normal como a la patología y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otros trastornos neurodegenerativos. En primer lugar, la señalización BDNF/TrkB se ha relacionado con la formación de la memoria a largo plazo, la regulación de la potenciación a largo plazo, así como la plasticidad sináptica del hipocampo. [17] [18] En particular, se ha demostrado que la actividad neuronal conduce a un aumento en la transcripción del ARNm de TrkB, así como a cambios en el tráfico de la proteína TrkB, incluida la endocitosis o translocación del receptor. [19] Tanto TrkB como BDNF están regulados a la baja en el cerebro de pacientes con EA temprana con deterioro cognitivo leve, [20] [21] mientras que el trabajo en ratones ha demostrado que la reducción de los niveles de TrkB en el cerebro de modelos de ratón con EA conduce a un aumento significativo en los déficits de memoria. [22] Además, la combinación de la inducción de la neurogénesis hipocampal adulta y el aumento de los niveles de BDNF conducen a una mejor cognición, imitando los beneficios del ejercicio en modelos de ratones con EA. [23] Se ha demostrado que el efecto de la señalización TrkB/BDNF en la patología de la EA está mediado en parte por un aumento de los niveles de δ-secretasa, a través de una regulación positiva de la vía JAK2/STAT3 y C/EBPβ aguas abajo de TrkB. [24] Además, se ha demostrado que TrkB reduce la producción de amiloide-β por la unión y fosforilación de APP, mientras que la escisión de TrkB por δ-secretasa bloquea la actividad normal de TrkB. [25] La desregulación de la vía TrkB/BDNF se ha implicado en otras condiciones neurológicas y neurodegenerativas, incluyendo accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos relacionados con el estrés. [26] [27] [28] (Notaras y van den Buuse, 2020; Pradhan et al., 2019; Tejeda y Díaz-Guerra, 2017).

Como objetivo farmacológico

Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene una actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-Trk (TKI) que se dirige a las fusiones de genes en trkA , trkB (este gen) y trkC (respectivamente, codificados por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) que actualmente se encuentra en pruebas clínicas de fase 2. [29] Además, la señalización TrkB/BDNF ha sido el objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson u otros trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, con el objetivo de la modulación farmacológica de la vía (por ejemplo, miméticos de moléculas pequeñas) u otros medios (por ejemplo, cambios inducidos por el ejercicio en la señalización TrkB). [30] [31] [28] Estudios recientes sugieren que TrkB es el objetivo de algunos antidepresivos , [32] incluidos los psicodélicos . [33]

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Moduladores alostéricos positivos

Otros

Interacciones

Se ha demostrado que TrkB interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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  • Los recuerdos están hechos de esta molécula - New Scientist, 15 de enero de 2007.

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